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1、中国肺癌高峰论坛共识解读,中位生存期（月）,1970s,1980s,1990s,2010s,肺癌治疗征程,0,2,4,6,8,10,12,疾病进展之后呢。2013年肺癌高峰论坛：,肺癌靶向治疗耐药的分子生物学机制靶向治疗耐药处理的临床策略靶向治疗耐药后EGFR-TKIs的使用策略,EGFR TKI耐药的分子机制,Sequist,et al.Sci Transl Med 2011,未知的机制(30%),T790M(49%),MET 扩增(5%),PIK3CA(5%),SCLC 转化(14%),EGFR 扩增,*,T790McMETBIMSCLC转化EGFR-EML4ALK双突变异质性和混合疗效,
2、BIM与原发性耐药相关?,Ng KP,et al.Nature Medicine 2012;18(8):521.,一种常见的BIM缺失多态性调节原发耐药以及并且在TKI治疗后疗效不佳,BIM与原发性耐药相关?,Rosell R,et al.2012 ESMO Abstract LBA31,EURTAC研究,EGFR TKI耐药处理共识(1),EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发耐药患者。共识级别：3,什么是T790?,EGFR野生型：外显子20中第790个氨基酸位点是苏氨酸（T）EGFR突变型：苏氨酸中第二个碱基由C突变为TT790突变：790位点苏氨酸被甲硫氨酸（G）替
3、代T790突变改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号产生耐药,T790突变与耐药相关?,T790M突变与TKI耐药相关：TKI耐药患者中T790M突变率44%-86%，平均突变率为50%T790M突变“获得性/选择性”?两者皆有可能T790M突变有预测价值?T790突变丰度可预测疗效T790突变有预后价值?携带T790突变预后更好T790突变存在异质性决定了临床处置的复杂性,Cancer Cell 2010;Vol 17:77-88,CMET扩增与耐药相关?,患者治疗前后CMET的变化,SCLC转化,表型转化 伴有EGFR基因突变,现象,细胞异质性分子机制,本质,SCLC和
4、NSCLC-Adeno来源于共同的多能干细胞；至少部分SCLC来源于携带EGFR基因突变和TTF-1(+)的Adeno,肿瘤干细胞P53Rb1,EGFR和ALK双突变-罕见，但存在,至今文献报道11例病例：,EGFR和ALK：双基因突变?还是肿瘤异质性?,EGFR耐药：继发ALK阳性ALK耐药：,继发EGFR通路激活继发EGFR扩增新的致癌驱动基因的出现，如EGFR突变等,EGFR TKI耐药处理共识(2),对EGFR TKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：2A,克服EGFR TKI耐药：正在进行中的研究,靶向治疗耐药处理的临床策略,
5、EGFR-TKI获得性耐药的定义,EGFR TKI单药的治疗存在EGFR敏感突变或客观临床获益疾病进展(RECIST标准),Jackman DM et al;J Clin Oncol.2010;28(2):357-60.,RECIST标准,疾病进展(PD)的定义靶病灶长径总和增加20%且最长径绝对值增加5mm以上,RECIST标准评估的局限性,针对肿瘤大小进行评估与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细胞死亡-Cytostatic早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少肿瘤肿胀、出血、坏死可能
6、表现为肿瘤体积暂时性增大 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展,J Clin Oncol,2006,24(20),3245-3251,RECIST PD治疗失败,停药?,100,133,PD,33%increase from baseline,33%increase,100,100,75,25%decrease,33%increase,0%reduction from baseline,SD,100,15,20,85%reduction,33%increase,80%reduction from baseline,PR,PD,Ou Drug Des Devel Ther 2011;5:4
7、71-485,100,15,85%reduction,85%reduction from baseline,new lesion,PR,PD,15,RECIST PD治疗失败,停药?,Yes!适用于最佳疗效为PD的患者早期PD病人(3月内)No!,适用于EGFR继发性耐药患者综合考量-RECIST+临床表现+体能状态PD-缓慢PD和Oligo PD,MSKCC研究：EGFR Mut+NSCLC,EGFR-TKI停药后可出现“disease flare”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721天清洗期,临床研究,61例患者,中位19个月,Chaft,et al.Clin Cancer Res
8、 2011,PD后继续使用EGFR TKIs:令人鼓舞的数据,1.Goldberg,et al.ASCO 20122.Namba,et al.ESMO 2012;3.Nishie,et al.J Thorac Oncol 2012,获得性耐药和重新使用EGFRTKI的理论基础,敏感细胞,耐药细胞,Adapted from Oxnard,et al.Clin Cancer Res 2011 and Sequist,et al.Sci Transl Med 2011,初始缓解,PD,EGFR TKI,二次缓解,疾病复发,肿瘤负荷,停药,重新使用EGFR TKI,(1)如何针对敏感细胞，预防疾病爆发
9、?,(2)如何针对耐药细胞?,化疗?,不可逆 EGFR TKI?,继续EGFR TKI?,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,疾病控制时间肿瘤负荷演变靶病灶VDI(volume doubling time)非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,120例临床研究的患者,107例临床实践的患者,227例III/IV期NSCLC患者,EGFR-TKI治疗
10、后三种临床失败模式,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,不同失败模式的生存分析,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,不同失败模式的临床治疗模式,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,对于缓慢进展的患者：,101例EGFR突变患者接受一线EGFR-TK
11、I后：56例患者在数据锁定时发生PD49例（88%）患者继续接受TKI治疗31/32例靶病灶增大13/16例：新病灶出现5/6例：同时发生0/2例：非靶病灶进展从PD到停止TKI治疗时间为10.1个月,Lung Cancer.2013 Mar;79(3):283-8,正在进行的研究ASPIRATION：优化治疗持续时间,泛亚洲研究N=204入组129例,对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(3),获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验,184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PD
12、自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月,Yu HA,et al.2012 ASCO Abstract 7527.,局部治疗联合持续TKI治疗寡进展患者,来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定义为进展4个部位所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间,接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFS,表现为孤立进展的EGFR TKIs继发耐药，建议在继续使用EGFR TKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗选择以最小创伤为原则
13、。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(4),吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,Song Z,et al.Chin Med J 2011;124(15):2279-2283.,化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者,Goldberg SB et al.2012 ASCO Abstract 7524.,EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法,RECIST PD后使用EGFR TKIs+化疗,Co-PIs:J-C Soria&T Mok NC
14、T01544179,吉非替尼+培美曲塞/顺铂,培美曲塞/顺铂,晚期突变的NSCLC患者,疾病进展4周内随机,一线吉非替尼,III期研究欧洲/日本/亚洲EGFR突变患者,RECISTPD,对EGFR TKIs 获益，继发耐药后接受细胞毒药物再次耐药的EGFR 突变型患者，可再考虑EGFR TKIs。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(5),吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效,Lung Cancer 68(2010)99104,吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效 EGFR突变的患者,Lung Cancer 68(2010)99104,对一种EGFR TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换为第二种EGFR TKI。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(6),2013版NCCN英文版对EGFR耐药后的解读,EGFR 突变+NSCLC,继发性耐药,EGFR TKI,T790M MET 扩增 SCLC转化PIK3CA Misc,新药临床研究,继续使用EGFR TKIs,化疗化疗后重新TKI化疗TKI,EGFR-TKI耐药后的治疗策略,局部治疗：放疗或手术,原发性耐药,检测BIM和L747S,化疗,重新活检，明确耐药机制,无症状缓慢进展,孤立进展,快速进展,
