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1、1型糖尿病的非胰岛素治疗新技术与策略2024摘要1型糖尿病（TlDM）是一种复杂的以自身免疫反应为主因的疾病，发病的核心机制在于机体产生自身免疫性抗体对胰岛细胞的破坏。目前主要依靠胰岛素治疗，但胰岛素治疗不能从根本上治愈TlDM,多数患者仍面临血糖控制不佳、慢性并发症发生等问题。该文从免疫调节治疗、细胞再生和替代等方面就目前TlDM治疗的研究进展和热点药物进行阐述和介绍。1型糖尿病（type1diabetesmellitus,TlDM）是一种复杂的以自身免疫反应为主因的疾病，发病的核心机制在于机体产生自身免疫性抗体对胰岛B细胞的破坏。TlDM的自然病程可分为遗传易感、环境触发、免疫应答、胰岛损
2、伤、糖代谢异常、胰岛功能衰竭6个阶段1。实际上，在TlDM诊断之前，自身免疫攻击已经启动，患者从出现胰岛自身抗体阳性，但血糖正常或血糖轻度异常到诊断TlDM时，细胞被免疫细胞破坏有一个发展过程。基于自然病程进行临床分期,TlDM可分为3期,即1期自身免疫紊乱期（个体存在2个胰岛自身抗体但血糖正常），2期血糖异常期（个体存在2个胰岛自身抗体且血糖异常，但尚未出现临床症状），3期临床症状期（出现临床症状，并达到糖尿病诊断标准），部分患者存在临床缓解期1。其中，1期和2期被称为TlDM的亚临床期，是TlDM预防的关键窗口期，为干预和重置免疫系统提供了机会。目前，TlDM的治疗主要依靠外源性补充胰岛素
3、。但胰岛素治疗不能从根本上治愈或逆转TlDM的病理生理进程。研究人员始终致力于寻找和开发更具特异性的针对TlDM病理机制的治疗方案，期望能够预防或逆转TlDM潜在的自身免疫过程，恢复细胞功能，提高患者生活质量，减少并发症发生。笔者将从免疫调节治疗、细胞再生和替代等方面就目前TlDM治疗的研究进展和热点药物进行阐述和介绍。一、免疫调节治疗TlDM免疫调节治疗的首要目标是阻止或延缓细胞功能的丧失。胰岛细胞尚未完全破坏前的这段时间是免疫干预治疗的最佳时期。近年关于TlDM免疫调节治疗的研究主要集中在T效应细胞和B细胞免疫调节等方面。（一）抗CD3单克隆抗体1 .作用机制：T细胞介导的B细胞破坏被认为
4、是TlDM发病的核心环节，抗CD3单克隆抗体通过与效应T细胞表面的CD3结合,激发或阻断细胞活化的信号，清除效应T细胞或诱导调节性T细胞（regulatorycell,简称Treg）产生，诱导免疫耐受，抑制T细胞对胰岛细胞的攻击，从而延缓细胞被破坏的进程2。2 .临床研究：主要的药物包括奥昔珠单抗和替利珠单抗。奥昔珠单抗的临床试验结果提示该药物具有一定延缓TlDM患者B细胞功能减退的作用3;但有效剂量的奥昔珠单抗显示出明显的毒副作用，而低剂量的奥昔珠单抗对新确诊的TlDM患者C肽水平的下降速度又没有改善4,5。而替利珠单抗U期临床试验结果则显示出其保护B细胞功能方面的临床获益，该试验评估了替利
5、珠单抗在TlDM高风险患者（抗体阳性，血糖未达糖尿病诊断标准）中的疗效。受试者分别接受为期14d替利珠单抗（44例）或安慰剂（32例）治疗，结果显示替利珠单抗有效延迟了TlDM高危人群疾病的进展，替利珠单抗组TlDM临床确诊中位时间为48.4个月，而安慰剂组为24.4个月，与安慰剂组相比，替利珠单抗使TlDM确诊时间延长了至少2年。其常见的不良反应是淋巴细胞减少和皮疹6。2022年美国食品药品监督管理局（FOodandDrugAdministration,FDA）已经批准ProventionBio公司的替利珠单抗（TZieId）用于延缓成人3期和8岁及以上儿童2期TlDM的疾病进程，成为首款能
6、延缓TlDM进展的药物。近期替利珠单抗的In期临床试验结果显示，儿童和青少年TlDM患者接受两次为期12d的替利珠单抗治疗后，在第78周时，替利珠单抗组（217例）的刺激后C肽水平显著高于安慰剂组（111例），进一步表现出其治疗TlDM的非凡潜力7。但该药治疗效果并非对于所有患者都持续有效，一旦细胞被完全破坏，替利珠单抗就不再有效，因此治疗时间窗口的把握也就显得尤为重要，干预得越早，治疗效果越好。（二）嵌合抗原受体T细胞免疫疗法1.作用机制：Treg在诱导免疫耐受、避免过度免疫激活和维持免疫稳态中起重要作用。Treg与TlDM存在密切关联，有研究表明，TlDM患者存在Treg数量和功能缺陷8,
7、因此增加Treg细胞的数量或活性成为治疗TlDM的候选策略。嵌合抗原受体可以修饰T细胞，并将其特异性转向所需的抗原。嵌合抗原受体T细胞疗法是利用患者自己的免疫细胞构建的，从患者血液中收集免疫细胞，在实验室中对其进行基因改造使之识别特定的靶细胞，并在实验室中增殖，被改造后的Treg被重新输注到患者体内发挥免疫调节作用。2.实验研究:动物实验已证实通过重编程TlDM小鼠机体的免疫细胞有望恢复其B细胞功能。为了提高胰岛中Treg数量，需要产生识别B细胞抗原的Trego在TlDM小鼠模型中使用胰岛素特异性嵌合抗原受体Treg能够保护小鼠胰岛免受免疫攻击9。研究表明，FOXP3+Treg细胞在维持胰岛特
8、异性免疫耐受中起着关键作用，研究人员通过结合FOXP3同源定向修复编辑和慢病毒T细胞受体递送技术，从人原代CD4T细胞中产生了抑制效应T细胞增殖和细胞因子产生的胰岛特异性Treg,这些细胞在免疫系统开始攻击自身组织时对其进行监控和抑制，成功阻止了小鼠糖尿病的发生10。该疗法治疗TlDM等自身免疫性疾病显示出巨大的潜力，探索靶点特异性嵌合抗原受体至关重要。目前，美国AbataTherapeutics公司开发的一种治疗TlDM的新型Treg细胞疗法的候选药物ABA-201正在进行新药临床研究审批，有望于2025年进入临床。(三)人热休克蛋白60(Diapep277)1.作用机制：DiaPeP277
9、是源自人热休克蛋白60序列上的一段肽段，能够调节免疫系统，使胰岛细胞免受破坏并保护胰岛的分泌功能。在非肥胖糖尿病小鼠模型中,DiaPep277能够诱导抗炎T细胞,阻断细胞的破坏,保持胰岛素分泌11,12oDiaPeP277还通过与TOIl样受体2的相互作用激活Treg13,W。诱导T细胞从免疫反应转向保护细胞，而非破坏B细胞，且不影响T细胞的一般功能15,因此不抑制基本免疫功能。2.临床研究：为期2年的DiaPep277治疗新发病的TlDM患者的In期临床试验结果同样证实了该药的安全性。DiaPep277治疗组在不增加胰岛素剂量的情况下达到目标糖化血红蛋白的患者比例明显增加，并降低了低血糖事件
10、风险。虽然试验结束时，DiaPeP277治疗组C肽较基线水平明显下降，但与对照组相比，治疗组胰高糖素刺激的C肽曲线下面积下降幅度显著降低，说明DiaPeP277在一定程度上能够减缓胰岛功能的衰退，但却不能阻止功能衰退这一进程16。2012年美国FDA授予DiaPeP277孤儿药资格，用于治疗有残余细胞功能的TlDM患者，但目前尚未上市。(四)抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyteglobulin,ATG)1 .作用机制：ATG是一种多克隆IgG,目前用于治疗器官移植排斥反应。在TlDM的发展过程中，T细胞攻击胰岛B细胞。ATG会破坏T细胞的活化,诱导免疫耐受从而可能治疗新发TlDMo在
11、非肥胖糖尿病小鼠中,ATG治疗逆转了新发病TlDM小鼠胰岛炎症，改善了对葡萄糖的代谢17o另一项动物实验结果显示，ATG和粒细胞集落刺激因子的联合治疗较单用ATG对逆转非肥胖糖尿病小鼠的新发糖尿病更为有效，这种联合用法通过增加Treg数量，减轻胰腺炎症，从而增加胰岛B细胞面积,阻止了B细胞被攻击18。2 .临床研究：一项临床研究结果提示，在诊断TlDM的3个月内使用1个疗程的小剂量ATG(2.5mgkg),可减缓B细胞的减少，而低剂量ATG和粒细胞集落刺激因子的联合治疗却没有观察到上述效应。目前低剂量ATG所提供的保护时间并不确定19,需要更长时间的临床观察。ATG的主要不良反应有细胞因子释放
12、、血清病，可用非俗体类药物或糖皮质激素进行治疗。(五)谷氨酸脱竣酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)-铝(alum)1 .作用机制：GAD-alum治疗的靶目标是GAD,GAD存在于人胰岛B细胞中，TlDM患者免疫系统产生的针对GAD的自身抗体与GAD结合，最终破坏胰岛细胞。GAD-alum通过皮下注射或以低剂量注射到浅表淋巴结中，对抗原特异性免疫细胞进行重新编程，从而发挥疗效。2 .临床研究：早期的临床研究显示，GAD-alum的治疗使TlDM患者空腹C肽水平维持了15个月，混合餐刺激后C肽水平维持了30个月20o在诊断TlDM后6个月内接受治疗的患者，GAD-a
13、lum治疗组在4年后空腹C肽的下降幅度明显小于安慰剂组21。但后续进行的11期和In期临床试验结果却没有像预想的一样显著改善TlDM患者胰岛功能,每日胰岛素用量和糖化血红蛋白水平也无差异22。但在进行亚组分析时发现，携带人白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)DR3-DQ2基因的人群使用GAD-alum治疗能够减缓C肽的下降水平。另一项关于GAD-alum在新诊断的携带HLADR3-DQ2基因的TlDM患者中疗效的荟萃分析结果也显示，GAD-alum皮下注射对携带HLADR3-DQ2基因的TlDM患者B细胞功能有明显的剂量依赖性保护作用，可明显减缓C肽的下降23。DI
14、AGNODE-2研究结果显示，淋巴结内注射3针GAD-alum联合维生素D治疗15个月后，携带HLADR3-DQ2基因型的TlDM患者较安慰剂组相比保留50%以上的C肽分泌24。这些研究结果均提示，GAD-alum的治疗效果与是否携带HLADR3-DQ2基因密切相关，针对TlDM的免疫治疗要充分考虑到疾病的异质性，要从一刀切的诊疗转向更加精准的个体化诊疗。目前GAD-alum治疗携带HLADR3-DQ2基因的TlDM患者的In期临床试验正在进行中。(六)抗CD20单克隆抗体1.作用机制：B细胞在调节胰腺微环境的抗原呈递细胞或者通过产生细胞因子起致病作用，促进胰岛特异性自身免疫。CD20是位于B
15、细胞表面的标志性分子，能够调节B细胞活化，是针对B细胞治疗的主要靶点。抗CD20单克隆抗体作用于B细胞上表达的CD20抗原，启动介导B细胞溶解的免疫反应,减少自身抗原向T细胞的递呈,从而延缓B细胞的损伤。一项非肥胖糖尿病小鼠的动物实验结果显示，抗CD20单克隆抗体治疗还可能通过调节Thl7Treg细胞和促炎/抗炎平衡来缓解胰岛炎症，改善B细胞功能,降低血糖,增加胰岛素分泌,从而减缓TlDM的进程25。2.临床研究：抗CD2。单克隆抗体的代表药物是利妥昔单抗。其11期临床试验中，新诊断的TlDM患者接受1个疗程的利妥昔单抗治疗（每周1次,共4次），可以将C肽的下降延迟8.2个月，但随访至30个月
16、时两组之间无明显差异26。这说明利妥昔单抗在一定程度上能够延缓病程，但并不能从根本上改变细胞被免疫攻击。近期的一项研究将利妥昔单抗与Treg疗法相结合，联合治疗在延缓TlDM进展方面始终优于单一治疗27。目前，利妥昔单抗在TlDM患者中的In期临床试验正在进行当中。二、B细胞再生和替代（一）胰岛细胞移植B细胞替代最重要的一种方法是同种异体胰腺移植，胰腺移植结合免疫抑制已成功应用于TlDM的治疗，但由于供体器官缺乏、需要终身免疫抑制以及移植后难以长期存活等问题限制了临床应用。与胰腺移植相比，胰岛细胞移植安全性更高。胰岛移植在改善患者血糖、减少严重低血糖事件的同时，能够明显减少外源性胰岛素用量，提
17、高C肽水平28。2023年6月29日，FDA批准了一种同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，成为全球首款同种异体胰岛细胞疗法用于治疗TlDM29o1.作用机制：将同种异体胰岛细胞扩增，通过导管注入到患者的门静脉中，从而补充患者体内缺乏的胰岛素，增强血糖控制和减少低血糖发作。2.临床研究：采用Lantidra完成的两项非随机单臂临床试验结果显示，30例TlDM患者接受13次不等的Lantidra注射,21例受试者脱离胰岛素治疗1年或更长时间，10例受试者脱离胰岛素5年以上时间，5例受试者无法脱离胰岛素。3当前存在的问题：（1）注射反应：肝门静脉输注Lantidra可能产生肝功能异常；（2）免
18、疫抑制药物反应：如果停用免疫抑制剂，可能会因自身抗体的攻击而使Lantidra失效；（3）可及性及价格：当前细胞来源困难，治疗费用高昂，每年的治疗费用大概30万美元。（二）干细胞治疗干细胞治疗TlDM成为近年来研究和探索的热点,主要包括胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成人干细胞等几种类型。利用干细胞具有分化为各种细胞类型的能力，将干细胞在体外严格条件控制下，诱导分化为胰岛B细胞。VX-880是美国Vertex公司研发的一种来源于同种异体人源胚胎干细胞的全分化胰岛细胞替代疗法，目前已经进入临床试验阶段。1 .作用机制：VX-800是一种诱导多能干细胞，在体外诱导多能干细胞成为胰岛B细胞，再通过细胞移
19、植技术，将可以正常分泌胰岛素的胰岛细胞移植到TlDM患者体内,分泌胰岛素。VX-800需要通过肝门静脉输注给药，并结合免疫抑制剂共同使用，以避免免疫排斥。2 .临床研究：一项1/2期临床试验共计划纳入17例TlDM患者，6例接受了VX-800治疗后,不同程度地恢复了胰岛素分泌,C肽水平明显升高，血糖控制得到改善；2例患者接受VX800治疗1年多后，停用胰岛素,血糖正常30。（三）胰高糖素受体信号阻断一直以来，人们对TlDM的研究都聚焦于胰岛B细胞被免疫细胞破环。近年来，胰岛Q细胞分泌的胰高糖素及其受体在TlDM中的作用也越来越受到研究人员的关注。1 .作用机制：在TlDM小鼠模型中，使用胰高糖
20、素受体拮抗性抗体阻断胰高糖素信号通路后，减少了胰岛细胞的再生与增殖，并促进了Q细胞向细胞转化，胰岛B细胞数量明显增加31。胰高糖素受体单抗治疗4周，和B细胞总量增加，小鼠胰岛素水平及胰高糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)水平升高。胰高糖素受体单抗可诱导TlDM小鼠胰导管出现Q细胞新生、增加小鼠出现双激素胰岛细胞、促进小鼠细胞向B细胞转化，从而促进B细胞再生32。随后的研究发现，胰高糖素受体单克隆抗体可上调循环和胰腺组织中胰高糖素和GLPT含量,并通过激活GLP-I受体信号,促进胰岛细胞再生33。2 .临床研究：为期12周的胰高糖素受体单抗VOlagidem
21、ab治疗TlDM患者的11期临床试验纳入79例TlDM患者，分为每周皮下注射Volagidemab35mg治疗组、70mg治疗组和安慰剂组，干预12周。结果提示，35mg治疗组每日胰岛素总量减少7.59U,70mg治疗组减少6.64U,安慰剂组减少1.27U,虽然未达到显著性差异，但却观察到有临床意义的糖化血红蛋白降幅，35mg治疗组、70mg治疗组较安慰剂组分别下降0.53%和0.49%。胰高糖素受体单抗表现出可耐受的安全性，主要不良反应是肝能、胆固醇和血压升高34。虽然胰高糖素受体单抗在动物实验中表现出良好的干预TlDM的效果，但仍需要更多的临床试验进一步验证其安全性和有效性。三、总结随着
22、医学技术的发展，TlDM治疗新技术不断涌现，但这些新技术仍面临不少挑战。免疫疗法的最佳时机、剂量和持续时间仍然需要更多研究进一步探索，如何长期维持免疫治疗效果也是需要攻克的难题。而对B细胞已经破坏严重而无法从免疫治疗获益的患者而言，胰岛移植和干细胞疗法是治疗TlDM的有希望的方法，目前已经有多款产品进入临床阶段，但其长期的有效性和安全性，特别是胰岛细胞移植发生肿瘤的风险、移植后胰岛细胞的损失等问题仍需进一步观察和解决。目前，将异体胰岛移植到生物工程化的大网膜上在动物实验中也取得了预期效果，并有望解决上述问题35。此外，利用近缘细胞的转分化也可以得到胰岛B细胞36,近缘细胞转分化为B细胞能够减少胰岛移植和干细胞治疗所带来的免疫原性问题。干细胞诱导的胰岛类器官技术也在动物实验中取得重大突破37,38。总之，有理由相信，通过一代又一代的研究人员的努力，终将为TlDM患者带来新的希望。
