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1、早发性卵巢功能不全中西医结合诊疗指南在早发性卵巢功能不全(PrenlatUreOVarianinsufficiency,POI)概念出现之前，卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)是被临床广泛使用的专业术语，指女性40岁之前出现闭经，伴促卵泡生成素(FSH)水平升高(FSH40U/1.)、雌激素水平降低等内分泌异常及绝经症状。随着对POF病因的深入研究和临床病例的积累，人们逐渐意识到卵巢功能衰竭是一组临床表现多样、病因复杂且进行性发展(包括隐匿期、生化异常期和临床异常期“三阶段”)的疾病，卵巢早衰概念逐渐被早发性卵巢功能不全替代。2016年欧洲人类生殖与胚胎学会(E
2、UrOPeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology,ESHRE)发布了女性POI的管理指南。2017年中华医学会组织专家形成POl临床诊疗中国专家共识。为进一步提高Pol诊治水平，指导中西医结合妇科临床医师规范诊疗，中国中西医结合学会妇产科专业委员会组织全国中医、西医、中西医结合妇产科专家、循证医学专家和药学专家制订早发性卵巢功能不全中西医结合诊疗指南(简称“指南”)O1指南制订方法1.1指南制订原则参照中国中西医结合学会中西医结合临床实践指南工作流程，中华中医药学会中医临床诊疗指南编制通则3,中医临床诊疗术语证候部分7和中医临床诊疗术语疾病部分。遵循
3、“循证为主，共识为辅”的原则制订。1. 2临床问题构建根据PICO原则，即患者(Patient,P)、干预措施(intervention,I)、对照措施(COntrOI,C)、结局指标(OUtCOme,0),通过对30余位中西医临床专家进行专家咨询、问卷调查等方式，确定本指南主要内容：1) POI常见中医证型、代表方剂与中成药；2) POI不同生育要求妇女中西医结合治疗方案及保存生育能力的中西医结合方案；3)针对不同病因POI患者形成中西医结合治疗方案并评估其有效性与安全性；4)激素补充治疗(hormonerepIacementtherapy,HRT)结合中医情志疗法或心理治疗的治疗方案。同时
4、将有效性结局指标、生育结局预测指标和不良反应指标按照专家共识会议讨论得出的重要程度排序：1)有效性结局指标：促卵泡生成素(FSH),雌二醇(E2),抗苗勒试管激素(AMH),中医证候积分，Kupperman评分；2)生育结局预测：月经恢复率(正常周期23个月)、窦状卵泡数(较之前增加)、子宫内膜厚度(6mm);3)不良反应：胃肠道反应(恶心、腹泻)，头晕、头痛，肝肾功能异常。1.3文献检索与筛选对相关研究论文与专著进行检索与筛选。参照文献纳入与排除标准，最终纳入文献174篇。1. 4证据等级评价与推荐意见的形成对以上纳入文献进行证据质量评价并形成推荐意见。其中，随机对照试验（RCT）类研究采用
5、国际通用的GRADE评价体系结合其证据等级的影响因素，将证据评价为高质量（A）、中等质量（B）、低质量（C）、极低质量（D）;中医经典处方用药与医家经验类文献采用中医药文献的证据等级评价系统口。,评价为Ill（非随机、同期对照研究和基于古代文献的专家共识）、IV（非随机、历史对照和当代专家共识）、V（病例报道，非对照研究和专家意见）。将以上证据质量、推荐意见分级和各中药方剂与中成药的文献的证据等级及部分无文献证据的中成药制作成调查问卷，推荐给20位妇产科专业领域专家（主任医师18人，副主任医师1人，主治医师1人，所有专家中博士学位占比75%,硕士占比15%,学士占比10%）,于2020年8月2
6、3日通过电子邮件定向发放第一轮调查问卷20份，回收20份，回收率100%。针对POI的中医病名范畴、临床常见证型、各证型临床表现、治法、推荐方剂进行统计，将第一轮问卷调查未达成共识的条目于线上展开第二轮问卷调查。经过两轮德尔菲问卷调查，将专家共识度275%的推荐内容纳入指南条目。进行两次专家会议（2020年11月6日中国中西医结合学会妇产科专业委员会年会、2021年1月10日腾讯线上会议）后形成指南推荐意见。参考文献依据分级及推荐级别方法将专家推荐意见分为：强推荐、弱推荐、不推荐。见表1。表1文献依据分级及推荐级别对患者对临床医生对政策制定者强推荐在这种情况下，多数患者会采纳推荐方案，只有少数
7、不会；此时若未予推荐，则应说明.多数患者应该接受该推荐方案.该推荐方案在大多数情况下会被采纳作为政策.弱推荐在这种情况下，大多数患者会采纳推荐方案，但仍有不少患者不采用.你应该认识到不同患者有各自适合的方案，你得帮助每个患者做出体现他（她）价值观和意愿的决定.制订政策需要实质性讨论，并需要众多利益相关者参与.不推荐利弊相当；未明确目标人群；制定推荐意见的证据不足.2范围本指南规定了POl中西医结合诊断和治疗，适用于POI中医“经水早断前后诸症（强推荐，共识度78.00%）”，包括“经水早断”（强推荐，共识度95.24%）、“月经过少”（强推荐，共识度95.24%）、“闭经”（强推荐，共识度90
8、.48%）、“月经后期”（强推荐，共识度90.48%）范畴的中西医结合诊断、辨证和治疗。本指南适用于各等级医院妇产科的中医、中西医结合执业医师，西医执业医师、护理人员和药师也可参考。3定义及临床流行病学特征早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsuffi-ciency,POI）以月经停闭（24个月），FSH25U1.（间隔4周的2次检测）为主要诊断标准。分为原发性POI和继发性POI,常见病因涉及遗传异常、自身免疫、感染、代谢/酶功能紊乱、医源性因素、社会心理、生活环境与生理因素等POl全球发生率为1%在中国约为2.8%皿，多伴生育能力低下甚至不孕，并可增加骨质疏松和心血管疾
9、病患病风险”，严重影响患者身心健康、家庭幸福与社会稳定。4病因病机POl在中医古籍中属“经水早断”范畴，目前尚无统一的确定病名及规范的辨证治疗指导。其核心病因病机为“虚”和“郁”，心气之不通、脾气之失调、肝气之郁滞均导致冲任失调发病间。肾精亏虚，天癸竭为POI发病的根本原因。天癸藏于肾，源于肾精，为男女生育的主要物质基础。天癸的产生与肾精的充盈密切相关。Pol妇女卵巢功能出现过早的衰退，与其肾精亏虚、天癸不足至逐渐衰竭相关皿。冲任失调,：冲任不足或失养分肾精亏虚导致的原发性POI和后天滋化乏源导致的继发性POI;因宫腔手术、放化疗等操作，或因冲任受损累及他脏造成继发性POI者。5临床特征5.
10、1闭经原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI者表现为经量减少、月经周期延长、月经稀发至闭经。少数妇女可出现无明显诱因月经突然终止。因雌激素水平降低，原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。5. 2围绝经期症状继发性POI可有潮热出汗、阴道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律失常等。6. 3其他伴随症状因病因不同可能出现如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能减退低减、复发性流产等表现6诊断6. 1西医诊断参考早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识、早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识t231O6. 1.1临床症
11、状POI患者在40岁之前出现月经周期延长、周期不规律，经量减少、月经稀发至闭经至少4个月以上。7. 1.2辅助检查1）至少2次血清FSH25U/1.（在月经周期的第24天，或闭经时检测，2次检测间隔4周）；血清AMH7.85pmol/1.（即1.1ng/mI）;2）盆腔彩超：双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2zv10mm的窦状卵泡数之和V5个：3）可结合遗传、免疫相关检测：染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体检查等。6.1.3查体全身检查包括一般情况和生命体征，注意检查第二性征发育情况、乳房发育、身高等。有性生活史的女性需进行妇科检查，排除阴道宫颈病变导致的闭经。6. 2中医诊断根据月经周
12、期延长、稀发至闭经，诊断为中医相关疾病。闭经分为原发性闭经与继发性闭经。原发性闭经是指女性年逾16岁，虽有第二性征发育但无月经来潮，或年逾14岁，尚无第二性征发育及月经。继发性闭经是指月经来潮后停止3个周期或6个月以上2妇22。月经后期指月经周期延长7天以上，甚至35个月一行，连续出现3个周期以上者2打9。月经过少指月经周期正常，经量明显少于平时正常经量的1/2,或少于20ml,或行经时间不足2天，甚或点滴即净者24=2。7. 3中西医结合诊断采用西医诊断与中医辨证相结合的诊断方法。首先根据POI的西医诊断进行疾病诊断，再根据月经周期和经色、质、量的不同进行中医证候诊断。7治疗8. 1中医药治
13、疗根据不同的月经表现进行中医辨证论治。月经初潮较迟、月经后期或先后无定期者多属肾精亏虚证。月经后期或稀发、量少至闭经者，多属肝肾阴虚、肾阳虚或心肾不交证。主要治则：POI患者以补益精血、养血活血为主25-27，早期以补益肝肾精血为主3TO,出现围绝经期症状者以滋肾养阴、调和阴阳为主。7.1.1肾精亏虚证（强推荐，共识度87.50%）o主要证候：月经初潮较迟，月经后期或无定期，量少、色暗，甚至闭经，腰膝酸软，头晕耳鸣，健忘脱发，舌淡红，苔薄白，脉细弦或细弱、或沉弱3273】。治法：补肾益精。推荐方剂：二仙汤合二至丸加何首乌、龙骨、牡蛎3以（川级证据，强推荐，共识度75.00%）o方药组成：仙茅、
14、淫羊蹩、当归、巴戟天、黄柏、知母，墨旱莲，女贞子、何首乌、龙骨、牡蛎。推荐中成药：麒麟丸I”5（B级证据，强推荐，共识度87.50%）O药物组成：制何首乌、墨旱莲、淫羊麓、兔丝子、锁阳、党参、郁金、枸杞子、覆盆子、山药、丹参、黄茂、白芍、青皮、桑甚。烘热汗出、胸闷叹息、胸胁胀痛、烦躁易怒、心情抑郁、舌暗淡、苔薄黄、脉弦细尺部无力等兼夹肾虚肝郁证者“5-48（强推荐,共识度95.24%）O推荐方剂：滋水清肝饮149-52（川级证据，强推荐，共识度95.00%）O药物组成：熟地黄，当归，白芍，酸枣仁，山茱萸，茯苓，山药，柴胡，桅子，牡丹皮，泽泻。推荐中成药：妇科养荣胶囊尔-55（B级证据，强推荐，
15、共识度75.00%）O药物组成：当归、白术、熟地黄、川茸、白芍（酒炒）、香附（醋制）、益母草、黄茂、杜仲、丈叶（炒）、麦冬、阿胶、甘草、陈皮、茯苓、砂仁。经暗有块、面色晦暗、口唇紫暗、舌紫暗边有瘀斑、脉沉涩等兼夹肾虚血瘀证者巧以（强推荐，共识度95.24%）。推荐方剂：1）肾气丸（金匮要略）合失笑散（太平惠民和剂局方）C4（III级证据，强推荐，共识度66.66%）O方药组成：地黄，山药，山茱萸，茯苓，牡丹皮，桂枝，泽泻，附子，五灵脂，蒲黄。2）补肾活血方部门（c级证据，弱推荐，共识度83.33%）o方药组成：熟地黄，当归，川茸，白芍，淫羊麓，菟丝子，赤芍，山茱萸，巴戟天，丹参。推荐中成药：定
16、坤丹62Y4（III级证据，强推荐，共识度100%）o方药组成：红参、鹿茸、西红花、三七、白芍、熟地黄、当归、白术、枸杞子、黄茶、香附、荒蔚子、川茸、鹿角霜、阿胶、延胡索、鸡血藤膏、红花、益母草、五灵脂、茯苓、柴胡、乌药、砂仁、杜仲、干姜、细辛、川牛膝、肉桂、炙甘草，辅料为蜂蜜。7.1.2肝肾阴虚证（强推荐，共识度100%）o主要证候：月经后期或稀发，量少渐至经闭，腰膝酸软，头晕耳鸣，目涩，甚则可见两颗潮红，甚则潮热盗汗，手足心热，心烦少寐，阴道干涩，舌红，苔少，脉细数gw。治法：滋补肝肾，养血调经。推荐方剂：左归丸（景岳全书）*38,68-7。（B级证据，强推荐，共识度100%）o方药组成：
17、熟地黄，山药，山茱萸，菟丝子，鹿角胶，枸杞子，川牛膝。推荐中成药：坤宝丸以75（川级证据，强推荐，共识度95.24%）o方药组成：酒女贞子、覆盆子、菟丝子、枸杞子、制何首乌、龟甲、地骨皮、南沙参、麦冬、炒酸枣仁、地黄、白芍、赤芍、当归、鸡血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母、黄岑。7.1.3肾阳虚证（强推荐，共识度85.71%）O主要证候：月经后期或稀发，或月经量少渐至闭经，经色淡红或淡暗，腰膝酸软，头晕耳鸣，性欲减退，畏寒肢冷，小便清长，夜尿多，倦怠乏力，舌淡暗，苔白，脉沉迟。治法：温肾助阳，养血调经。推荐方剂：右归丸（景岳全书）M38,76-77（B级证据,强推荐，共识度10
18、0%）。方药组成：熟地黄，附子，肉桂，山药，山茱萸（酒制），菟丝子，鹿角胶，枸杞子，当归，杜仲（盐炒）。推荐中成药：右归丸M38,76-77（川级证据，强推荐，共识度100%）o方药组成：同上。寒客胞中见腰痛如折、小腹冷甚、脉沉迟者，加巴戟天、淫羊麓、仙茅等温肾散寒；伴倦怠乏力、纳差、便流者，去熟地黄、白芍，加补骨脂、益智仁、先实以温肾健脾；伴经行腹痛者，加延胡索、乌药、小茴香以温肾行气止痛。7.1.4心肾不交证（强推荐，共识度85.71%）o主要证候：月经周期延后，量少，闭经，心烦不寐，心悸怔忡，失眠健忘，头晕耳鸣，腰酸膝软，口燥咽干，五心烦热，舌尖红，苔薄白，脉细数或尺部无力。治法：滋阴养
19、血、交通心肾。推荐方剂：天王补心丹M科78（摄生秘剖）（I级证据，强推荐，共识度88.88%）O方药组成：人参，玄参，当归，天冬，麦冬，丹参，茯苓，五味子，远志，桔梗，酸枣仁，生地黄，朱砂，柏子仁。推荐中成药：1）天王补心丸M犯78（川级证据，强推荐，共识度8333%）O方药组成：丹参、当归、石菖蒲、党参、茯苓、五味子、麦冬、天冬、地黄、玄参、制远志、炒酸枣仁、柏子仁、桔梗、甘草、朱砂。2）坤泰胶囊犯78-82（B级证据，弱推荐，共识度7777%）O方药组成：熟地黄、黄连、白芍、黄岑、阿胶、茯苓。7. 2西医HRT治疗HRT治疗原则参考早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识绝经期管理与激素补
20、充治疗临床应用指南（2012版）83,其中提供了治疗框架（III级证据，强推荐，共识度100%）o针对POI,整体应遵循下列原则：1) 明确有雌激素缺乏时，在无禁忌证的基础上，即可开始HRT,并建议持续治疗至自然绝经的平均年龄。2) 建议选用天然或接近天然的雌激素及孕激素，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。3) 有子宫的女性雌激素治疗时应添加孕激素以保护子宫内膜。雌激素推荐剂量：17。-雌二醇每日2mg、结合雌激素每日1.25mg或经皮雌二醇每日75-100go具体剂量可进行个体化调整。雌孕激素序贯治疗。推荐复方制剂和天然孕激素。4) 连续序贯。可采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10
21、)片(含14片2mg17B-雌二醇和14片2mg17。-雌二醇+10mg地屈孕酮)，按序每日1片，用完1盒后直接开始下一盒，中间不停药。5) 周期序贯。可采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇环丙孕酮片复合包装(含11片2mg戊酸雌二醇和10片2mg戊酸雌二醇+1mg醋酸环丙孕酮)，按序每日1片，用完1盒后停药7天再开始服用下一盒。6) 连续联合。可采用替勃龙(2.5mg),每日1次。阴道局部雌激素应用，用于改善泌尿生殖道萎缩症状。阴道用药，每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药23次。长期单独应用者应定期监测子宫内膜情况。保留生育能力。对因恶性肿瘤放化疗所致POI,可考虑在放疗、化疗前卵母细胞冷
22、冻、卵巢组织冻存保存其生育能力。8康复与管理8. 1调整生活方式平衡膳食、充分摄入维生素D和钙、负重锻炼、维持适宜体脂量、戒烟、避免接触生殖毒性物质37,84。（川级证据，强推荐，共识度100%）8. 2心理干预鼓励医护一家庭一自我心理疏导模式：医护给予疾病详细告知，家庭给予心理支持，患者自我心理疏导JS处。（川级证据，强推荐，共识度95.24%）8. 3远期健康及并发症管理骨骼健康：建议行骨密度（bonemineraIdensity,BMD）检查。如被诊断为骨质疏松，应积极补充雌激素行HRT治疗，必要时加用其他骨质疏松治疗药物以防骨质丢失K（hi级证据，强推荐，共识度95.00%）心血管系统健康：通过健康的生活方式减少危险因素带来的不良影响。推荐尽早HRT治疗，并持续使用至平均自然绝经年龄c873o（III级证据，强推荐，共识度88.88%）
