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1、加智慧芽小核酸药物研发进展及技术平台调研发布日期：2024年1月封面图出自:DOI:10.1016/S0065-230X（06）96004-7&DOI:org10.1016j.medidd.2023.100166关于智慧芽生物医药智慧芽生物医药产品线主要由SynaPSe新药情报库、Bio生物序列数据库和ChemiCaI化学结构数据库三大产品组成，打造了一套全面的生物医药产品框架，致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务。我们采用创新的机制，结合全球大数据AI的实时挖掘及生物医药专家团队的校验，来集成并处理生物医药产业链的全范畴数据。智慧芽的生物医药产品系列已
2、成功构建了一个全球覆盖的实时数据更新系统，可以从网络资源和科学文献中筛选关键的原始数据，为全产业链的生物医药业务提供全面的数据服务。欢迎全世界朋友免费试用！0新药情报库,寻找新药研发机会评估引进项目价值，篇选投资标的，优化产品管线布局卷生物序列数据库“序列FTO检索分析，成果序列可专利性/特定序列研发调研,未知序列功能挖掘化学结构数据库“化学结构FTo检索分析J研发专利调研IP尽调及竟对监控，马库什结构专利检索新药情报库免费注册及登录入口生物序列数据库免费注册及登录入口化学结构数据库免费注册及登录入口前言11.小核酸药物基本特征22 .小核酸药物开发统计62.1 已上市小核酸药物统计62.2
3、临床前/临床阶段小核酸药物统计73 .小核酸药物“修饰&递送”特点93.1 化学修饰93.1.1 骨架修饰103.1.2 糖苜修饰113.2 递送技术123.2.1 半乳糖类似物偶联递送143.2.2 脂质类似物缀合递送154 .小核酸药物技术平台174.1 国外小核酸药物技术平台174.1.1 Alynlam174.1.2 Ionis194.2 国内小核酸药物技术平台214.2.1 苏州瑞博生物224.2.2 中美瑞康244.2.3 圣诺医药264.2.4 海昶生物275 .阶段总结29参考资料30前言小核酸药物，近年来受关注度极高。凭借独特的结构特点和作用机制，小核酸药物可直接靶向致病基因
4、，为一些无药可用的、急需的临床需求提供治疗的可能，尤其是遗传病、罕见病。自首个小核酸类药物FomiVirsen上市以来，经过2。多年高速的药物开发，目前已有近19款小核酸药物获批上市，一些品种已获得商业成功，如“灵魂砍价”的国谈品种-诺西那生钠，临床用于治疗脊髓性肌萎缩症，2020-2022年的全球年均销售额近18-21亿美元，引领小核酸药物市场。基于60年的技术开发，小核酸药物逐渐成为并行于小分子药物、单抗类大分子药物的一类独特的治疗药物；与此同时，小核酸药物的技术开发越来越成熟，研发方向越来越清晰，尤其是结构修饰、药物递送。伴随着小核酸药物市场的逐渐爆发，全球也诞生了一众技术开发公司及平台
5、，国外如IOnis、AlnyIam、SarePta等，国内如瑞博生物、中美瑞康、圣诺医药等；小核酸药物开发，正在呈现出高速发展的现状。免责声明：由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：pengli1 .小核酸药物基本特征小核酸药物，通常是指能够与特定的mRNA结合，通过干预mRNA翻译效率，特异性地沉默疾病基因的表达，最终达到治疗效果的特定序列的小片段核昔酸。核酸的研究，最早可追溯到上世纪40年代，随后的20年整体处于认识和发现阶段。1978年哈佛大学科学家首次报道了反义寡核甘酸，随后
6、早期的结构修饰方法逐渐诞生，1998年首款反义寡核甘酸药物Fomivirsen获批上市，同年，AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制，并因此于2006年获得诺贝尔生理学与医学奖。期间，2005年首款SiRNA药物BeVaSiranib开启临床，随后GalNaC递送系统和化学修饰等技术逐渐成熟，将小核酸药物推向研发热潮，逐渐迎来了小核酸药物的高速开发。2001DiscoveryofRNAi1944DisverofDNAashereditarymaterial1964Synthesisof2r-Fmodification1966Firstsynthesisof
7、PSbackbone1969Synthesisof2,-0-Memodificationmechanisminmammaliancells2003Completionofthehuman1987Patentfortodayswidelyusedgapmerdesignfiledgenomeproject200SThefirstSiRNAcIinicaItriaIstarted1940s11950s,11.960s)1970s1980s1990s，2000s2010s1953DiscoveryofthehelicalstructureofDNA1978Birthoftheantisensecon
8、cept：usingasyntheticASOtocontrolgene1995Discovervof2,M0Echemistry1997,1998Discoveryofnformationally2014DevelopmentofGaINAcconjugatedsiRNAexpression1979DisveryofRNaseHmechanismtocleaveRNAhybridizedtoDNAconstrainedlockedndeicackis1998DiscoveryofRNAimechanism2013Mipomersenapproved2016Defibroticfe,Ctepl
9、irsenandthefirstITdeliveredASO,1998Fomivirsen,thefirstASOapprovednusinersenxapproved201SInotersenandthefirstsiRNArPatiSiran,approved图小核酸疗法发展的关键里程碑(图片源：CiinTransJSci2019)12.98-112.doo:10.11llcts.12624)理论上，小核酸可以针对任何遗传靶标来进行药物的开发，其独特的作用机制将区别于传统的小分子药物和抗体类大分子药物，也因此获得了科研关注和资源投入，以期从源头形成更具竞争力的产品差异化。结构方面，小核酸药
10、物一般包括1030个碱基，如诺西那生钠是由一种经修饰的18聚体反义寡核酸药物，再如PatiSiran是双链寡核甘酸，正义链和反义链各包含21个核甘酸。这里，可通过智慧芽新药数据库查到诺西那生钠的序列，进而跳转到智慧芽-BiO数据库，进行相似序列的数据分析，部分结果如下图所示。图1-2智慧芽-BiO数据库对诺西那生钠相似序列的分析结果（部分）(图片源：httPs:/bio.zhihuiyo.co/resuts/nonnii/bd827M2e98c480b9e41bt44a82!bl01/bcSdf&422d5143498676bc6de39eb677?tab-anal-sii)具体种类，最为熟知
11、的应为RNA小干扰药物（smallinterferingRNAs,SiRNA）、反义寡核酸药物（antisenseoligonucleotides,ASO）和靶向微小RNA(microRNA,miRNA);另jSJK体(aptamer)jqRNA(saRNA)、核晦(ribozyme)、抗体核酸偶WM(Antibody-Oligonucleotideconjugates,AOC)等；其具体特征详见下表。表11小核酸药物种类及特征汇总类别具体特征SiRNASiRNA是合成的短RNA双链，插入到细胞质中的RNA诱导沉默复合物(RNA-inducedsilencingcomplex,RiSC)后双链
12、分开，带有5,末端比较稳定的链与RiSC结合，通过RiSC催化蛋白寻找和裂开致病RNA,干扰其翻译。ASOAbU是长度一般为2U3U个核甘酸的界核甘酸链，根掂Watson-Cnck做基配对原则与靶向DNA或RNA特异性结合，通过多种机制调节RNA的功能；因其高稳定性、低成本等特点，在小核酸药物研发中占据主导地位.ASO类药物是最先被研究的核酸药物，也是目前获准上市的核酸药物中最多的一类。miRNAmiNIN八是臾氏皮力2jq1、修日,敢啊非州J屿NN八，仕GJ2-UTR)与目标mRNA不完美互补结合，调节其后转录，抑制翻译或RNA稳定性。核酸适配体又称帮配壬活工.星能与雷白质、核酹、多肚、金属
13、嬴子等多aptamer种靶物质高特异性、高选择性结合的短单链寡核甘酸片段。saRNA是由21个核甘酸组成的小分子非编码双链RNA,其与SiRNA作用saRNA机制完全相反，是通过靶向基因上游及启动子区域，引发染色质构象的改变或者改变组蛋白及DNA甲基化修饰水平，从而引发转录激活作用。核酶是具有催化活性的RNA,主要参加RNA的加工与成熟。与一般的翻译ribozymeACcRNA相比，核酷具有较稳定的空间结构，不易受到RNA酣的攻击。更重要的是，核酶在切断mRNA后，又可从杂交链上解脱下来，重新结合和切割其它的mRNA分子。利用抗体将治疗性寡核甘酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优“势；
14、与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决日前小核酸-药物仅能通过脂质纳米颗粒(1.NP)N-乙酰半乳糖胺(GalNAC)递送系统靶向的问题。当前，小核酸药物开发程度最高的为SiRNA和ASO,这里再重点补充说明一下这两种小核酸药物的特点。SiRNA,是一类双链的短RNA分子，能够结合AGo蛋白组装成RNA诱导沉默复合体(RISC),其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的信使核酸(mRNA)、阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。SiRNA抑制蛋白表达的机制称为核酸干扰(RNAinterference),其发现被授予26年诺贝尔生理和医学奖，相关工
15、作被科学杂志评为2001年全球十大科学进展和2002年全球十大科学进展之首。ASO,是一种单链寡核甘酸分子，进入细胞后在核糖核酸酶Hl(RNaseHl)的作用下通过序列互补与靶标mRNA结合，引起mRNA的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。图1-3SiRNA&ASO作用机制,图片源：DOI：10.10l6S0065-2a0X(06)96004-7&DOI：org10.1016).mcdidcl.202X100166)2 .小核酸药物开发统计2.1 已上市小核酸药物统计截止本报告，全球已有近19款小核
16、酸药物获批上市，获批国家及地区主要为美国、欧洲、日本、中国等地；适应症主要涉及杜氏肌营养不良症、遗传性转甲状腺索蛋白淀粉样变性、脊髓型肌萎缩症、原发性高胆固醇血症等。原研公司主要为AlynlamIonisSareptaTherapeuticsNipponShinyakU等，研发总部主要分布于美国；产品类别以ASO、SiRNA为主。表2-1全球上市的小核酸药物（不完全统计）通用名适应症原研公司上市时间频Fomivirsen巨细胞病毒视网膜炎Ionis1998ASOPegaptanib湿性年龄相关性黄斑变性GileadSciences.2004aptamerMipomersen家族性高胆固醵血症I
17、onis2013ASODefibrotide肝静脉闭塞性疾病GentiumSrl2016ASOEteplirsen杜氏肌营养不良症SareptaTherapeutics2016ASONusinersen脊髓型肌萎缩症Ionis2016ASOInotersen遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性Ionis2018ASOPatisiran遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性Alynlam2018SiRNAVolanesorsen家族性乳糜微粒血症综合征AkceaTherapeutics2019ASOGivosiran急性肝吓咻症Alynlam2019SiRNAGolodirsen杜氏肌营养不良症Sarepta
18、Therapeutics2019ASOViltolarsen杜氏肌营养不良症NipponShinyaku2020ASO1.umasiran原发性高草酸尿症1型Alynlam2020SiRNAInclisiran原发性高胆固醇血症Alnylam2020SiRNACasimersen杜氏肌营养不良症SareptaTherapeutics2021ASOVutrisiran转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性Alnylam2022SiRNATofersen1型肌萎缩侧索硬化lords2023ASONedosiran原发性高草酸尿症1型NovoNordisk2023SiRNAAvacincaptadpegol地
19、图样萎缩OcularTherapeutix2023适配体药物偶联物2.2 临床前/临床阶段小核酸药物统计通过使用智慧芽新药情报库460个，其中非在研品种520个，药物发现品种100个,临床前品种530个，临床I期+11期品种共计220个，In期品种近25个,申请上市品种2个，由此可知小核酸药物开发的成功/失败率的总体概况。apc三城1%辎的硼滤消除欠Q演趣例兼型鳏炎甲队种ASO为主。图2-1临床前/临床阶段小核酸药物-排名前1。的靶点Iazv:hltpssnapse.zhihuiya.cJd-9fcl383f5-a8ff-1dl3-856f-9ece9k72b0lrtab-analy!ji5排
20、名前5的国家和地区依次为美国、中国、日本、韩国、德国；品种研发数量排名前10的公司机构依次为IonisPharmaceuticals、AlnylamPharmaceuticalsSiRNAomics苏州瑞博生物技术股份有限公司、NovoNordisk、SilenceTherapeuticsArrowheadPharmaceuticalsRocheHoldingAG、OliXPharmaceuticalsSareptaTherapeuticsosiRNAEiRNAMRNA硬版Wt33快慢移W5WF畛49WFi*1a.12*10M*28348环双RNA图片源:图2-2临床前/临床阶段小核酸药物-排
21、名前10的药物类型https:/s)drugtist?qucrJd三9fd33iS-aSff4d13856f9ece9fc72b04tab-anah三i53.小核酸药物“修饰&递送”特点基于结构和作用机制的特殊性，小核酸药物进入细胞通常面临两大困难：1)RNA暴露在血液中易被核糖核酶降解；2)RNA带负电荷难以跨膜进入胞内。因此，小核酸通常不易成药，而是通过缴提升其成药性。3.1 化学修饰化学修饰，是小核酸药物结构修饰的重耍手段之一，以此来提升成药性。基于大量的实验结果和长期的经验积累，通过对小核酸各区域子结构进行逐饰糖拗碱基修饰或其他修饰的创新组合，可以实现小核酸药物候选分子成药性的极大提升
22、。如ASO药物，可通过骨架修饰增加稳定性及与调节蛋白结合能力、糖基化修饰增加与靶向RNA的亲和力和稳定性及降低促炎作用、碱基修饰降低促炎性及增加亲和力、形成共根物增强细胞吸收和组织靶向性。再如SiRNA药物，通过控制在2122个核甘酸长度以获得最佳序列沉默效果，2个核甘酸排列于双链的3端达到最大RNA干扰作用，核糖修饰增加稳定性，连接硫代磷酸增加体内药效，形成偶联结构来增加RiSC的形成。一O智m芽Fl”1.AgmmxedSCbnnefarthesolidphasesynthesis“RN;DMTY-4.4,dime;Bp-aacu11lormodeled,protected,mleobaPG
23、PcVMeeting图3-1RNA的固态合成过程（图片源：Methods1611.NA甲基物(cET)等，进一步提高小核酸药物的稳定性和亲和力。但后来又发现，1.NA和CET的修饰方式与肝毒性存在一定的相关性。肝毒性，在一定程度上又与序列呈依赖性，故可借助计算工具对此进行调整，从而获得更优的序列。现今，综合于ASC)和SiRNA,使用频率较高的修饰应为2-MOE、2-F、2,-O-Me,如获批上市的ASO药物MiPomerSen、Nusinersen和Inotersen主要使用了2-MOE修饰，且有数十个进入临床阶段的药物使用这种结构修饰C而已上市的SiRNA药物如PatiSiran,主要是使
24、用2F2-O-Me结构修饰。另，PMO修饰主要出现于ASO药物如EteplirsenGolodirsenViltolarsenCasimerseno前述化学修饰是针对单个核甘酸，对于多个核酸组合而成的高分子核酸药物，需要考虑改造数量和组合，以达到整体优化。如14个以上PS修饰才可以保证小核酸与血浆蛋白的结合。SiRNA头部企业Alnylam还总结了STC(standardtemplatechemistry)与ESC(enhancedstabilizationchemistry)修饰规律，以供参考：1)STC,即在反义链的5端第11-13BP位置以3个连续的甲氧基修饰；2)ESC,即将反义链增长
25、为23个核昔酸，用PS修饰替换正义与反义链的5端前两个磷酸键，采用甲氧基修饰核糖代替。PSbackbone/Sugarmodifications图3-3ASO和SiRNA的常见化学修饰PMO(图片源：OinTrans)Sci(1.umasiran)和1.eqvioczss(Inclisiran)、2022年推出AMVUTTRAQ(Vtrisiran);产品布局的疾病领域主要为遗传疾病、心脏Alnylam充分利用优先分布到肝脏的1.NPs,凭借其对肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体的内源性配体载脂蛋白E(apoE)独特的亲和力，从而实现靶向递送。通过静脉给药，成功将首个RNAi治疗药物ONPATT
26、RO。(PatiSiran)推上市，极大的推动了1.NP在小核酸领域的应用。同时，1.NPCOVID-19疫苗领域也获得了极大的成功。另，AInyIam还充分的应用了GaINAC-SiRNA技术，尤其是三价配体，即3个GalNAc分子聚集并偶联到一个SiRNA分子上，以保证配体与受体之间的高亲和力。利用GalNAc偶联技术的RNAi疗法为皮下给药。Alnylam开发的GIV1.AARlJ(Givosiran)、OX1.UMOcjfsz2*(1.umasiran)、Amvuttra(Vutrisiran)和1.eqviO(Inclisiran)均采用该偶联递送方式。Focusedin4Strat
27、egicTherapeuticAreas(STArs):GeneticMedidnesCardio-MetabolicDiseasesInfectiousDiseasesCNS/OcularDiseasesEAR1.Y/MID1.ATESTAGESTAGEREGISTRATION/COMMERCIA1.COMMERCIA1.-RIGHTShATTRAMc*PNGlobalJuvivuttra-m7-ratoktojij.w(WtriSiranrGlobalGIV1.AARIaajiv0iiran)三MUteEKinoGlobalOXlUMOaPrimaryHypefoxaturio(Iumas
28、iran)type1GlobalSranreMi，。.Mile$tone$&upto20%Royalties1VutrisiranATTRAmyhkMs-CMGlobalFitusiranHefnoPMia15-30%RoyaltiesCemdisiranComPfernen卜MeCtoted.(/-Pozclwnab)*Diseoses.GlobalMiIestoneZRoyaItyA1.N-TTRscO4AHRAjnyMoshGlobalBdCeSiranaAtpho-IliverDiseaseEx-U.S,optionpost-Phase3A1.N-HBV02HePatitiSBViru
29、s.(VIR-2218)nInfecticc.50-50optionpost-Phase2Zilebesiran.(A1.N.AGT)HyPertEU.S.5O5O;ExU.S.RoyaltiesAlN-HSDuNASHRoyaltyaln.appAlzMmefsDiseQse;，CerebroJAmyloidAngiopathy50-50A1.N-PNPNASH50-50A1.N-KHKTypt2DiobetaGlobal图4-1Alnylam药物开发管线(图片源：除上述较“经典”的平台技术外，AInyIam还在积极开发其他结构修饰&递送技术，如C16偶联药物CC16偶联物是附着在SiRNA
30、上的短脂质链，具有亲脂性，可与细胞膜或膜蛋白相互作用，应用于中枢神经系统、肺、眼。基于此项技术，已成功开发A1.N-APP,是一种靶向淀粉样蛋白前体蛋白的RNAi治疗药物（与RegeneronPharmaceuticals合作），处于临床I期，鞘内给药用于治疗阿尔茨海默。图4-2C16偶联小核酸技术4.1.2 IonisIonis成立于1989年，是全球RNA靶向药物（主推反义核酸药物）开发的头部公司，专注于临床无药可用的人药研发，如肿瘤药物、孤儿药。基于其专有的反义技术，IoniS建立了丰富的药物研发管线，并进行了全方位的专利布局，为品种和技术提供了强有力的保护。在药品销售方面，IoniS更
31、是建立了子公司Akcea,由其负责产品后期的商业化运作。公司研发的第一个药物Fomivirsen于1998年获得美国FDA批准。该药物从研发到上市仅用了7年时间，主要用于治疗包括艾滋病患者在内的免疫缺陷患者发生的巨细胞病毒性视网膜炎。虽然由于患者数量减少导致Fomivirsen提前撤市，但是作为第一个获得上市许可的反义药物，FOmiVirSen的成功研发标志着反义疗法生物技术的突破。进入21世纪，Ionis由于管线中候选的反义药物缺乏疗效以及存在免疫反应，临床试验一再受到阻碍。而此时，反义技术迎来了行业的总体发展，Ionis开始投入到第二代反义药物的研究当中，并相继产出产品。开发品种的同时，I
32、oniS也在进行着多方面的合作和股权交易。如2008年，Ionis与Genzyme签署了关于治疗纯合子家族性高胆固醇血症药物Kynamro的合作协议，该协议还包含了其他候选药物的合作开发。这次合作使得Ionis获得了约1.75亿美元的授权费用，以及1.5亿美元的股权交易费用。同时，Ionis在2012年通过债务融资成功获得了约2亿美元的收入，这些资金均用于支持公司的后续发展。QA1.SODYtm(tofersen)oo11gi5m1.)SPINRAZA(nusinersen)SS?waylivra(Volanesorsen)&5FormoreinformationaboutOAlSOOYarj
33、Usprescribinginformation,visitwww.QA1.SODYxofn.FormoreinformationaboutSPlNaAZAandU.S.PreSCrenginformation,visitwww.SP1NRAZAx50款，适应症集中于神经系统、内分泌与代谢疾病，产品类型几乎全部为ASO产品，疾病靶点主要为Fil、SMN2、GHR、GYS1UBE3A,具体如下图所示。技术平台公司药物应用最多的技术度义寡核首破mRNAI1小分子化为I1化学为I1010203040506063SiFfW图4-4IoniS公司技术平台及靶点研究统计(图片:http8：/8yTW|e.
34、2hlhu|ya.oom/Hanl2atio/261ccb4d7b508cb02e3d6lfc43aa242)4.2 国内小核酸药物技术平台国内小核酸药物技术开发平台，目前尚无品种获批上市，但已有多个企业的品种进入到临床阶段。总的来说，国内小核酸药物研发当前处于快速增长阶段,技术平台主要有苏州瑞博生物、中美瑞康、圣诺医药、海昶生物等等。4.2.1 苏州瑞博生物据官网介绍：苏州瑞博生物技术股份有限公司(瑞博生物)，对标国际小核酸技术的创新前沿，建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期，成为公司不断推出小核酸药物新品种的利器。(图片/)RSC2.0(RiboStabilizationChemistry)小核酸化学修饰技术是公司基于对SiRNA降解机制、序列活性、与脱靶规律的系统研究，形成的核酸修饰平台技术。在这个平台技术已经成熟并支撑公司品种快速推出的基础上，公司在这个方向的创新工作已经进一步聚焦于更优化的修饰平台的探索。RI
