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1、乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗探讨进展_姚兴梅09综乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗探讨进展.姚兴梅09综中国中西医结合肾病杂志2009年5月第10卷第5期CJITWN,May2009,Vo1.10,No.5454乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗探讨进展姚兴梅汪年松1971年combers等首次报道了1例感染乙型肝炎病毒HBV后发生肾病的患者，此后国内外的大量探讨认为HBV感染与多种病理类型的肾小球肾炎有关。1989年我国在北京召开了有关该病的专题研讨会,对该病有了一个比较清晰和一样的相识，并将此病统一命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎即指血清HBV标记物阳性,患肾小球肾炎并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病,且在肾组
2、织中找到UBV抗原的这样一类肾小球肾炎。HBV-GN是肝肾2个系统的疾病，其治疗方法主要包括应用抗病毒药物、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、中西医结合、对症支持等。近些年来有关HBV-GN治疗方面的探讨有了明显进展，现将本病的治疗作一综述。1抗病毒药物目前并无HBV-GN的抗病毒治疗的标准。因HBV-GN是HBV感染所致,所以清除HBV,是对因治疗。有探讨认为若乙型肝炎病毒复制得到限制，则血尿和蛋白尿等肾脏受损表现则得到明显限制1.o1.1核昔类药物1.1.1拉米夫定拉米夫定是最早经FDA批准（1998年）用于治疗HBV的核仔类药物。因其毒性小，故能用于不能耐受干扰素治疗的患者。它是核件类抗病毒药
3、，作用于乙肝病毒的DNA多聚酶，从而抑制DNA合成和病毒复制；在体内磷酸化后形成三磷酸的形式3TC-TP,后者与dCTP竞争结合至正在合成的HBV-DNA序列，使HBY-DNA终止合成,能快速地降低患者体内HBV-DNA滴度,从而阻挡HBV对肾脏的直接和间接损害。陈从新等2报道在综合治疗的基础上应用拉米夫定治疗3例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，均在治疗23月后腹水消退，尿蛋白削减或消逝，血浆蛋白回升，并出现HBV-DNA转阴和HBcAg血清转换。Chuang等3用拉米夫定治疗1例22岁男性肾病综合征患者，拉米夫定100mg,2个月时转氨福水平复常、HBV-DNA阴性、HBeAg转阴，治疗6个月后
4、蛋白尿削减，双下肢水肿消逝，13个月后无夏发,无不良反应。Tang等4得到确定，但应当留意拉米夫定可能导致乙肝病毒变异，故不能随意停药，否则可加速耐药发生,甚至病毒再次出现复制，导致肝病加重。1.1.2阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定由于拉米夫定可能导致乙型肝炎病毒变异,新型核甘（酸）类似物如阿德福韦酯、恩普卡韦、替比夫定、恩曲他滨已应用于临床,适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者或病毒变异者。阿德福韦是一种单磷酸腺嚓吟类似物,2002年经FDA批准用于慢性乙肝病毒，耐药和病毒变异率较低,一般成人用量为IOmgZdo恩替卡韦是一种口服的抗病毒药物，为环氯羟碳脱氧鸟仰，2005年由FDA批准用于
5、治疗慢性乙肝,强效抑制HBV-DNA复制，组织学改善和A1.T更常优于拉米夫定,一般举荐首次剂量为0.5mgd,对拉米夫定耐药者为ImgA1.有报道7,2例HBV-患者予拉米夫定抗病毒4个月，HBV-DA为1.410拷贝/m1.,尿常规无改善，改用恩替卡韦治疗，每口0.5mg,3月后尿常规正常，肾功能正常,HBV-DNA1.t;103拷贝/m1.。普比夫定为最新研发的抗HBV药物221.核昔类似物,抑制HBV红制较拉米夫定强,但有交叉耐药。虽然这些药物在抑制肝内病毒复制方面有显著疗效，但尚无这些药物治疗HBV-GN临床探讨报道。1.1.3阿糖腺昔(Ara-A)ra-可抑制DA多聚酶及核甘酸还原
6、的,从而抑制病毒第制。目前的单磷酸阿糖腺甘已常用于乙肝抗病毒治疗，可用于治疗HBV-GN;与免疫调整剂联合应用效果更好。1.in等8报道24例HBV-MN患者予激素治疗后仍持续蛋白尿,血清HBsAg和HBeAg阳性,T细胞IIBV-DNA仍阳性,单磷酸阿糖腺仔组未予激素治疗，12个月后巨噬细胞、T和B细胞HBV-DNA消逝;HBVTN患者阿犍腺苗治疗2周，免疫调整剂胸腺肽治疗6月后蛋白尿明显削减,HBV血清学转阴，提示阿糖腺昔与免疫调整剂对HBV-MN患者有效,激素无效9,10。1.2干扰素干扰素有抗病毒及免疫调整作用，其机制主要为在病毒感染的细胞中诱导蛋臼激酶及2-5寡腺件合成旃(2-5AS
7、)产生,2-5AS激活内源性核酸内切酶降解病毒RNA,蛋白激酶灭活核糖体合成所必需的酶，从而使蛋白合成削减,病毒生长受抑制，同时表达蛋白，如人类细胞抗原(H1.A)I类抗原分子和补体等。近年来探讨发觉，年轻、病程短、起病时A1.T水平高而HBV-DNA和HBeAg滴度较低者对干扰素治疗反应较好。国内外大多数探讨显示干扰素能使HBVYM尤其HBV-GN膜性肾炎患者的肝病得到明显缓解,HBV复制指标转阴，大多患者肾病长期改善。Piske-keyser等11报道24例黑人儿童HBV-GN患者予IFN治疗16周，血HBeAg转阴，蛋白尿削减,肝肾功能损害改善：20例比照组中只有5%出现HBeAg转阴，
8、但蛋白尿无削减。Iwata6用拉米夫治疗10例乙肝相关性肾炎膜性肾病患者,治疗1年时治疗组10例HBVTNA均转阴,伴随蛋白尿的削减,转完前的复常，血白蛋白水平上升,6个月及12个月时，肾病完全缓解者分别为40%及60%,而比照组蛋白尿持续存在，仅8.3舟的患者完全缓解，治疗过程中无明显不良反应。Wen等报道1例39岁男性UBV相关性膜性增生性肾炎(VPGN)和失代偿肝硬化患者，予3个月拉夫米定治疗后肝、肾损害均布.缓解。Mesquita等6报道1例28岁的HBV-(N患者予拉米夫定单一治疗7年，由于HBV前核基因的突变导致完全缓解。口服拉米夫定治疗HBV-GN的疗效和平安性上海交通高校医学院
9、附属第六人民医院肾内科(上海200233)中国中西医结合肾病杂志2009年5月第10卷第5期CJITWN,May2009,Vo1.10,No.5455等12报道1例7岁儿童HBV-MN患者予干扰素，每周3次，维持半年后病情稳定，无蛋白尿、水肿及肾衰竭，同时HBV-DNA和HBSAg转阴。Iwata等12探讨表明干扰素对HBV-GN同时伴局灶节段性肾小球硬化患者有效。韩咏梅等13采用-干扰素(TFN)治疗23例HBV-GX每次500万U,每日1次肌肉注射，15d后改为隔日肌肉注射,6月为1个疗程,结果显示总有效率91.3%oIFN-作用机制是多位点阻断病毒复制，不易耐药,但停药后复发率高;干扰素
10、走一种免疫激活剂,其免疫激活效应有使肾炎加重危急，且肝硬化患者使用亦受限制，故-IFN治疗HBV-GN的适应证及疗程应进一步探讨。2类固醉激素和免疫抑制剂2.1类固醉激素1.ai等14于20世纪80年头末提出类固醇激素短程能抑制炎症反应，削减尿蛋白。但此后多数学者认为短疗程给药有确定疗效，但激素可延缓宿主对HBV的清除实力,HBV夏制增加，加重肝细胞损伤，或肝炎复发，故HBV-DNA阳性时需慎重，并需剂量调整。目前大多数人认为对HBV-GN应慎重运用激素，在HBV指标阴性的状况下短疗程适当剂量赐予激素治疗,疗程少于8周,尿蛋FI削减和症状改善后停用激素,对于HBV阳性患者多先踢予抗病毒治疗，使
11、HBV-DNA转阴或降到志向水平后再联合激素可取得志向疗效。激素用量为口服泼尼松0.81.OmgkgTdT,儿童1.52mgkg-1.d-1.,8周后每12周减原剂量10%20乳激素维持量依病情而定,一般低于每天15mg.目前单一用药较少,一般与免疫抑制剂、抗病毒药物等联合用药。2.2 霉酚酸脂(MMF)MMF是一种新型免疫抑制剂，可选择性抑制T、B淋巴细胞增殖,抑制黏附分子触基化及特异性抗体产生，削减或抑制细胞因子产生。1995年FDA批准用于肾移植，其在体内快速水解为麦考酚酸，非竞争性抑制次黄嚓吟单核甘酸脱氢酣，阻断鸟喋岭核件酸合成,抑制DNA合成。MMF具有免疫抑制作用，且无明显肝、肾毒
12、性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、触尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。研究发觉MMF联合皮质激素治疗HBvYN优于纯应用皮质激素,且耐受性好，未见明显副反应。汤力等15对18例HBV-GN患者进行探讨，随机分两组，每组9例，一组采纳MMF联合激素,MMF初始剂1.01.5gd,泼尼松0.50.8mg-ITT-Ikgd,另组采纳泼尼松0.50.8mgkgd,两组中有HBV-DNA复制者均予干扰素-或拉米夫定，结果显示MMF联合低剂量激素组总有效率及削减蛋白尿、降低血脂等方面均优于单纯激素组,且耐受性好,无明显毒副作用。成彩联等16报道MMF联合甲泼尼龙、拉米夫定治疗HBV-GN有效,24例HBV-G
13、N达肾病综合征标准者,实行三药联合治疗，其中甲泼尼龙用常规半量,MMF1.01.5gd,及拉米夫定0.1.gd,6月后9例完全缓解，11例部分缓解,4例无效。孙琳琳等17探讨表明MMF联合拉米夫定治疗HBV-GN平安有效。不过对于MMF的剂量、疗.程、疗效、停药后是否竟发、长期用药的平安性等有待进一步探讨。2.3 来班米特来赧米特是一种啥呢合成抑制药，主要通过抑制DN合成,促进喀咤合成二氢乳酸脱氢酶活性而抑制喀呢核甘酸合成，同时抑制酪氨酸磷酸化,抑制白细胞介素，展，削减抗体生成。来氟米特还是核因子T(NJB)激活的抑制剂，可抑制炎症和免疫活性,抑制协助性T1.淋巴细胞(Th1.)活化及调整Th
14、1.淋巴细胞向协助性T2淋巴细胞Crh2）分化而产生对T淋巴细胞增生的抑制作用，明显减轻肾小球肾炎的病理变更，削减免疫球蛋白（IgG）免疫更合物在肾小球内沉积，同时可以影响肾小球足细胞WT2Knephrin等分子表达,维持足细胞功能，削减蛋白尿,抑制肾小管上皮细胞增殖和I、IV型胶原合成。动物试验证明来氟米特对巨细胞病毒、单纯疱疹病毒产生抑制作用，是否会影响HBV有待进一步证明。刘云等18探讨发觉来辆米特治疗表现为肾病综合征的HBV-GN患者有效,24例肾病综合征患者中HBV携带23例，血清HBV标记阴性的HBV-GN1.例，予来氟米特,前3天50mgd,后20mgd维持,泼尼松Q4mgkg-
15、1.dT,8周后减量,每2周减2.5mg,维持量1.Omg/d,结果显示来氨米特加小剂量泼尼松治疗表现为肾病综合征的HBV-GN患者6个月后蛋白尿明显削减,血浆白蛋白上升,有效率为83.3%。张志勇等19探讨发觉来策米特对大部分难治性肾病综合征的治疗平安牢靠,36例难治性肾病综合征患者随机分为两组,治疗组予来叙米特联合激素，比照组为一般剂量激素加吗替麦考酚酯或环磷酰胺，共视察12周，结果显示12周后治疗组7例尿蛋白完全缓解.，占38.9%比照组6例，占33.3船治疗组9例部分缓解，占50.0队总有效率为88.9%,比照组5例，占27.8鼠总有效率为61.1%。3中药及中西医结合治疗HBV-GN
16、属中医学水肿、尿浊、胁痛、黄疸、虚损等病范畴。联合应用补肾益气与活血化瘀中药，对调整机体免疫功能，削减药物不良反应有良好效果。因为目前HBV-GN尚无特效治疗，因此强调综合治疗，中西医结合治疗有良好的发展前景。中医药因具备整体、辨证观念,讲究个体化施治，毒副作用小。有探讨表明，拉米夫定联合中药治疗HBV-GN可充分发挥中西医两者之长,提高临床效果,较单纯西药治疗为优。王桦等20发觉肝肾清毒饮联合霉酚酸脂、拉米夫定以及皮质激素治疗HBV-GN有较好疗效,能明显缩短疗程,且平安牢靠。杨炳中等21探讨拉米夫定、雷公藤总首联合蚊蛇抗栓艇（1.TA方案）治疗儿童HBV-GN,发觉联合治疗对儿童HBV-G
17、N平安有效。4预防接种探讨发觉，施行儿童乙肝疫苗安排接种前后，儿童HBV-GN年发病率明显削减,接种乙肝疫苗为预防HBV-GN的有效方法。Xu等22对727例肾脏活检证明的肾脏病患儿探讨发觉,接种乙型肝炎疫苗后，儿童HBVYN的患病明显削减,呈逐年下降趋势；同时儿童MGN的患病将随之渐渐削减。Mi1.1.er等23报道肾病综合征儿童需检测HBSAg,对妊娓妇女及HBV易感新生儿需进行HBsAg筛选，以削减HBV-GN发病。5一般支持治疗合理生活规律，留意休息，合并高血压及水肿的患者应卧床休息。原则上低盐饮食，适当限制蛋臼质入量，以优质蛋白为主，如牛奶、鸡蛋和鱼等。水肿明显者予利尿剂治疗，留意复
18、、，调整用，。建华中国中西医结合肾病杂志2009年5月第10卷第5期CJITWN,May2009,Vo1.10,No.5456等24发觉儿童HBV-GN治疗应依据HBV感染状况和蛋白尿水平、肾脏病变程度综合考虑，由于该病在成人多迁延不愈,但儿童有确定自然缓解倾向，因此治疗上应与成人有所区分，目前一般以对症治疗为主，必要时抗病毒治疗,表现为肾病综合征且抗病毒疗效差者才考虑运用皮质激素等免疫抑制治疗。6其他包括免疫调整、1.D1.单采术等。免疫调整是20世纪90年头提出，认为可提高免疫功能，改善机体免疫状态有助于缓解。胸腺刺激素为免疫调整剂，可提高免疫细胞功能，增加抗病毒药物疗效。1.in等8于2
19、0世纪90年头初提出以阿糖腺背联合胸腺刺激素治疗24例HBV-GN患者,胸腺刺激素2mgkg-1.dT肌肉注射,后者15mgkg-Ic1.-I用2周，结果22例患者尿蛋白转阴,8例HBVAg转阴。有报道1.D1.单采术可减轻HBV-GN的蛋白尿，认为激素治疗HBV相关肾病综合征时，联合应用非免疫抑制疗法可以取得良好效果。Takaki等25探讨1例52岁的肾病综合征患者,病理类型为HBV-FSGS,予激素渐渐缓慢减量，在不用免疫抑制剂的状况下，联合1.D1.单采术治疗，蛋白尿由gtJ0gd减为1.t;1.g/d,后始终限制在提示激素和1.D1.单采术对HBV-GN有效。7展望HBV-GN治疗包括
20、一般支持治疗.、抗病毒药物、激素及免疫抑制剂合理应用，同时早期预防。目前联合或序贯运用两种或两种以上不同作用机制的药物进行治疗成为探讨热点。但国内外对HBV-GN尚未有确定和统一的治疗方案，有待于大样本、多中心,前瞻性的临床试验结果,进一步提高HBV-GN治疗水平。参考文献1.FabriziF,DixitV,MartinP.MetaanaIysisianti-Vira1.thera-pyofhepatitisBvirus-associatedgIomeruIonephritis.A1.imentPharmaco1.Ther,2006,24(5):781-788.2.陈从新,刘波，杨家宏，等.拉
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