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1、摘要手术切除是结直肠癌肝转移患者获得长期生存的主要手段，但是术后发发率较高。对于可切除肝转移病灶，术前新辅助化疗可以缩小肿瘤，判断肿瘤生物学行为，降低术后笈发：但是也可能会引起肝损伤，延误手术。目前对于可切除结直肠癌肝转移是否应该行新辅助化疗，以及如何筛选新辅助化疔的获益患者，仍然存在争议。本文符结合近年来的研究进展，以及笔者所在中心的临床实践，从结直肠癌肝转移新辅助化疗的发展、新辅助化疗适应证的指南推荐、新辅助化疗方案的选择、新辅助化疗的常见问题四个方面，对可切除结直肠癌肝转移新辅助化疗的认识和思考进行详细阐述。肝脏是结直肠癌最常见的转移器仃，手术切除罡结直肠解Ij肝转移（COkrccudc
2、anccr1.iVcrmctastascs,CR1.M）患者获得长期生存的重要手段。近年来诊治理念和外科技术的不断进步使CR1.M疗效得到显著改善。而随着局部治疗的广泛应用，治疗目标也从可切除转变为可局部治疗，进一步扩大了CR1.M外科治疗的患者。但是，仍有超过70%的CR1.M患者会在肝转移切除术后或发。对于初始可切除的CR1.M,能否通过全身治疗联合局部治疗降低术后笈发，目前仍存在争议。新辅助化疗的优点包括：及早控制微小转移病灶：判断肿痛时化疗的反应：给患者提供J一个肿瘤生物学等待窗口期,使一些早期进展的患者避免手术。新辅助化疗的缺点包括：化疗诱导肝损伤，包括奥沙利钿引起的肝实损伤和伊立杵
3、康引起的脂肪性肝炎，增加了手术并发症及死亡风险：因肿痛早期进展丧失手术机会：化疗后出现影像学病灶消失而使手术切除范围难以确定。新辅助化疗就像一把双刃剑，临床上如何识别适宜新辅助化疗或直接手术的患者尤为歪要,本文旨在探讨初始可切除CR1.M的评估和治疗决策，选点分析新辅助化疗适应证及具体方案的选择。、CR1.M新辅助化疗的发展初始可通过切除/局部治疗达到无痛状态（NED）的CR1.M,业界公认应该积极局部治疗联合有效的全身治疗（新辅助化疗/辅助化疗）（图I）。但关于应该先行新辅助化疗还是直接进行局部治疗，哪些初始可局部治疗的CR1.M需要行新辅助化疗，目前尚存在争议。在非随机对照研究循证医学时代
4、和真实世界临床实践中，临床医生多数选择肝转移病灶体积较大、肝转移病灶多发、同时性肝转移、原发病灶淋巴结阳性的CR1.M予以新辅助化疗。这些患者通常预后不良。RCddy等回顾分析499例初始可切除CR1.M患衣的治疗情况.202例直接手术患者中位生存时间为76个月，优丁297例新辅助化疗患者的67个月但该研究病例选择上存在明显偏倚，新辅助化疗组原发病灶淋巴结阳性比例、肝转移病灶数目、超过4个转移病灶比例明显更高，需要更杂肝切除和联合射须消融的患者更多。有研究分析了676例初始可切除CR1.M患者的资料后也得出类似结果.根据Fong教授提出的临床危险评分系统,影响术后复发的因素包括:肝转移病灶3个
5、，肝转移病灶最大直径25cm,发现肝转移时间距离原发病灶发现时间12个月，原发肿痛伴淋巴结转移，解胚抗原升高，5个因素各评1分。AyeZ等研究分析了364例可切除CR1.M患者资料，结果显示，临床危险评分高危组（35分）患者行新辅助化疗后手术与直接手术患者相比总生存率显著提高，低危组（02分）患者行新辅助化疗后手术与直接手术患者相比总生存率未改善。目前多学科讨论一般建议对于临床危险评分低危（02分）、技术上容易切除的患者，可考虑先行肝转移病灶手术切除，术后再行辅助化疗。对CR1.M数据库1.iverMetSuney进行的一项同顾研窕也发现，结合肝转移病灶数目和病灶直径两个参数分析，当CR1.M
6、患者肝转移病灶数目3个或直径5cm时，新辅助化疗的生存优外更加明显。欧洲的EORTC40983试验(EPOe)是第个关于可切除CR1.M用手术期化疗的III期随机对照临床试验.结果显示，与仅手术切除肝转移病灶相比，联合术前和术后3个月的奥沙利的联合缴尿啥呢(FO1.FoX4)围手术期化疗3年无进展生存:率提高了92%(PO.O5)。基于EPOC研九对于技术上初始可达到NED的CR1.M患各，学术界建议行奥沙利钠联合籁尿嗜噬(mFO1.FoX6)用手术期化疗(术前新辅助化疗+术后辅助化疗)共12个疗程(6个月).然而EPOC研究仅仅回答了手术联合国手术期化疗模式优于单纯手术，并没有对比国手术期化
7、疗与术后辅助化疗的优劣，针对这部分患者应该先行肝切除随后给予铺助化疗，还是先行新辅助化疗，肝切除术后再予以辅助化疗呢？目前仍存在较大争议.根据现有证据可以明确的是，临床危险评分而危患者，复发率高,予以新辅助化疗临床获益更大：而临床危险评分低危患者可能未必从新辅助化疗中获益。因此目前建议依据患者肿痛牛.物学行为选择治疗。二、CR1.M新辅助化疗适应证的指南推荐自2009版开始，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南提出，含有不良预后因素少的可切除CR1.M患者，直接手术的临床获益可能要优于新辅助化疗缩小肿痛的获益。相反，对于交界性可切除的患者，术前新辅助化疗可能更适合。而对于从未化疗或过去12个月
8、内未曾化疗的患者,新辅助化疗的临床获益可能更大。2(X)9年欧洲专家共识则给出了更具体的建议，认为临床危险评分2分的CR1.M患者，推荐先行新辅助化疗后再手术切除。在2012版欧洲肿瘤内科学会(ESMo)指南中，对于初始可切除的CR1.M,仅单发转移且直径Ccm推荐直接手术，其他情况均推荐先行mFO1.FOX6术前新辅助化疗后再手术。2016版ESMO指南，推荐在CR1.M的初始治疗决策中从外科切除难度和肿施生物学行为两个维度上进行考量：，将患者分组治疗。预后差或切除困难的患者均推荐先行术前新辅助化疗，对于技术上容易切除且预后良好的CR1.M推荐直接手术。总之，对F初始可RO切除或可局部治疗的
9、CRI.M.笔者建议在临床实践中采用ESMO指南的推荐，招患者分组，从而决定行新辅助化疗还是直接手术.关于预后信息如何进行好、中、差的分级，ESMo指南并未给出具体标准，目前业界般认为临床危险评分还是金标准，。2分患者预后好,3分以上则预后差”不良预后因素越多的CR1.M,越推荐行术前新辅助化疗。三、CR1.M新辅助化疗方案的选择在初始可切除CR1.M的新辅助化疗中，唯一经过随机对照研究物证的化疗方案仅仃EPOC研究中使用的奥沙利钮瞅介氟尿喀喻FO1.FOX)方案，FO1.FOX成为/标准的新辅助化疗方案.鉴丁晚期结直肠癌姑息治疗中奥沙利伯联合卡培他滨(CAPOX)方案被证明与FO1.FOX等
10、效，在临床实践中新辅助化疗也常常使用CAPOX方案。此外，由于没有循证医学证据，新辅助化疗中通常不推荐含伊立替康的化疗。但对于原发肿瘤根治性切除术后接受过含奥沙利伯的辅助化疗，且治疗结束后I年内出现肝转移的患者，术前新辅助化疗可采用伊立替康为基础的方案。新辅助化疗中是否应该联合耙向药物则有更大争议。由于该领域一直缺乏大型随机对照研究结果，因此ESMO指南直不推荐术前新辅助化疗中联合靶向药物.而NCCN指南则不同,2004年贝伐珠单抗被批准用于转移性结直肠癌（mCRC）治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FO1.FOX/伊立昔康联合班尿嗜嚏（Fo1.FIRD联合贝伐珠单抗用于初始可切除mCRC
11、的新辅助化疗：2009年NCCN推荐西妥昔单抗用于KRAS野生型患者的治疗。2016年以前的NCCN指南对于初始可切除HiCRC的术前新辅助化疗均维持同样的推荐：两药方案化疗联合或不联合贝伐珠单抗，FO1.FOX/FO1.FIRI联合或不联合西妥昔维抗（KRASRAS野生型）。NCCN指南这样推荐，更多的考虑是把初始可切除转移性疾病当作“晚期疾病”中的种特殊情况来看待，而不仅是基于循证医学的推荐.防机对照研究NEWEPOC结果披露，使得ESMO和NCCN指南都做出了更改。NEWEPOC研究旨在探索术前3个月的FO1.FOX联合西妥普堆抗对比雎纯FO1.FoX新辅助化疗治疗初始可切除CR1.M能
12、否进步提高疗效。结果显示，西妥昔单抗没能带来额外的生存获益,当研究观察到比预期要少一半的终点事件发生时，与单纯化疗组比较，主要研窕终点联合西妥昔单抗组无进展生存时间显著缩短，研究提前终止。而另一种靶向药物贝伐珠单抗在该领域则尚未进行随机对照研究，目前证据均为小型、单臂的I1.期研究。鉴NEWEpOC的阴性结果，2017版NCCN指南在“初始可切除CR1.M术前新辅助化疗推荐中删除了所有靶向药物，包括西妥昔单抗和贝伐珠单抗，仪推荐堆纯化疗。而2016版ESMO指南却绐出相反建议，不排除新辅助化疗中加入靶向药物,趋同于2016版以前的NCCN指南。2016版ESMO指南指出，技术上容易切除但伴有一
13、个或多个不良预后因素的mCRC,最佳术前化疗方案仍不确定，但这些患者治愈的机会要小得多，因此，除了选择EPoC研究中的Fo1.FoX方案以外，也可以考虑更加强力的方案，比如两药方案化疗联合靶向药物，或三药方案化疗战介贝伐珠单抗。对于这条推荐，ESMo专家组给出的证据级别为V级，属下最低等级的未设对照的研窕、病例报告或专家观点”，但专家组对此的共识度却是最高级别的（75%）,说明对于这个问题，尽管没有前葩性的证据，但在临床实践中已经达成广泛共识。那么，应该如何看待和应用NEWEPOC的数据以指导临床实践呢？首先要分析研究的入组患者“NEWEPOC研究纳入的CR1.M患者有77%为I3个肝转移病灶
14、，47%的患者肝转移病灶直径3cm,50%患者为异时性肝转移，睡胚抗原30ngm1.的仅有25%,也就是说NEWEPOC研究入组的绝大多数是外科技术上容易切除且肿痛生物学行为比较好的患者。基于该部分初始可切除CR1.M患者得出的研究结论可能无法推广到学术界公认的整个初始可切除CR1.M人群.因此，初始可切除CR1.M术前新辅助化疗是否应该加入靶向药物，笔者建议采纳ESMO的策略进行个体化分析，对于外科技术上容易切除且肿痛生物学行为比较好的患者，不主张然台靶向药物：而对于外科切除发杂以及肿痛生物学行为差的（如肝转移病灶5个或临床危险评分而危）患者，可尝试更加积极的治疗方案如化疗联合靶向药物（左半
15、结肠且RAS/BRAF野生里,联合西妥昔单抗:RAS突变型或右半结肠且RAS,BRAF野生型，联合贝伐珠雌抗）。但目前尚无高级别循证医学证据，未来有必要开展前腑性随机对照研究。四、CRC1.M新辅助化疗中的其他问题1 .新辅助化疗中肿癖进展的处理策略：新辅助化疗除了减少微小转移病灶，降低术后复发外，还给术前患者提供一个，生物学等待窗口“，识别快速进展忠拧，避免不必要的手术。在EPoC研究中，直接手术组和新辅助化疗组，开腹后发现肿痛广泛进展而无法进行肝切除的比例分别是I0.6%(18070)和4.4%(749).而Adam等报道的研究中，术前新辅助化疗进展的患者手术切除后5年累枳生存率仅为8%,
16、显著差于病灶部分缩小患者的37%和维持秘定患者的30%。此外，约有25%的患者在新辅助化疗停药等待手术的间隔进展.有研究报道，术前停药间期这8周即进展的患者术后中位生存期不超过2年，手术效果较差。是否肿痛进展是手术绝对禁忌观？一项大型回顾性研尢，共纳入2143例接受新辅助化疗的CR1.M患衣，约8.2%的患者在治疗中进展，其接受肝转移切除术后5年盛积生存率达到35%,优于姑息治疗。该研究认为，新辅助化疗后肿痛进展不是CR1.M切除的绝对禁忌证。此外，该研究发现，新辅助化疗以奥沙利钿为基础的方案可能优于总纯5求尿哮啜或伊立衿康为基础的方案，但仍需要进步研究明确。联合使用靶向药物能显著降低新辅助化
17、疗中肿瘤进展的风降。2 .新辅助化疗中肿痛消失的处理策略：新辅助化疔疗效太好，可能会发生肿痛影像学消失而让外科手术、局部治疗失去目标而无法进行。早期研究表明，CR1.M接受新辅助化疗后，尽管CT显示获得了影像学完全缓解，但病理检查发现多数的肝转移病灶部位仍然有存活的肿痛细胞。当今全身化疗时代的强力化疗方案，能让更多的新辅助化疗中影像学消失的CR1.M达到J正的病理完全缓解。因此，初始可切除CR1.M的新辅助化疗，应尽可能避免出现影像学完全缓解导致手术无法找到病灶而无法切除。治疗前应该使用肝脏MR1.,甚至普美显增强MRI检查明确基线肝转移病灶数目及分布.如果担心新辅助化疗后小病灶消失，可以在新
18、辅助化疗开始前对小病灶行射频消融等局部治疗。对于新辅助化疗后已经影像学消失的病灶，建议术中超声、超声造影等检查对比基线影像学位置，仔细定位、查找，避免遗漏。对于术中也无法定位的病灶，不主张对相应肝段盲切，考虑到现代强力的全身化疗方案，尤其是联合靶向药物以后的病理完全缓解率明显提高，主张密切观察随访这些消失的病灶。五、总结初始可RO切除、可局部治疗的CR1.M治疗决策中，基于外科技术标准和肿瘤学预后因素两个维度进行考量十分有必要。总体上说，越是切除困难预后不佳的患者，越主张先行新辅助化疗进行肿瘤生物学筛选以及控制微小转移病灶，从而提高疗效。对于高危更发患者，标准化疗联合靶向药物的方案也许是更合适
19、的新辅助化疗方案。在整个预后评估和诊疗决策过程中，多学科讨论、协作是治疗成功的关钺。初始可切除结直肠癌肝转移新辅助化疗与直接手术的疗效比较手术切除是结直肠癌肝转移患者获得长期牛存的主要手段，但是术后发发率较高。对于初始可切除肝转移病灶，术前新辅助化疗可以缩小肿痛，判断肿痛生物学行为，降低术后第发：但是也可能会引起肝损伤，小病灶消失，延误手术等.H前时于初始可切除结直肠癌肝转移应该行新辅助化疗还是直接手术，仍然存在一定争议。日本学者近期就这一问题做了一项回顾性研究。研究结果研究网顾性地收集2(X)7-2013年期间，日本7所大学附属医院的结直肠癌肝转移手术病例，入选病例均为原发灶及肝转移初始可切
20、除。为了降低偏差，两组病例按1：1进行倾向性评分匹配分组(PSM)e对两组患者的总生存期(OS)和疾病无纪发生存期(RFS)进行比较分析。文中根据肿瘤负荷按照日本H分类进行亚组分析。日本的H分类是根据肿瘤数目和大小分为HO,HI,H2和H3.H1.组是数目4,大小05cm：H3组是数目步大小5cm,H2组介于H1.和H3之间.研究流程如下。NAC136I5itM141MEgM(IM)ncm)CfM1.M)IWtW1.I*mU1.E1.MHttt(4cm)0-140uMHW-)0tAM1.911-4MWMf(a11，gttOK)(n2(342iM(m)XSe1.1.gGt*M14VUCW1.Ig
21、I1.ION0VY(2tgnMI1.dEiC4-tn*,Mnotmuwwt*1tOMOX1.IM1.nmOCM4ASO1.ACOCMMOH1.MOM1.(1.NwwM1.2QMDIE，M1*g!x!3E*Ar生存分析结果显示，不论是RFS还是OS,新辅助化疗组均差于直接F术组。PSM后，两组患者的RFS没有显著差别，但是新辅助化疗组的OS显著差于直接手术组(P=0.029).-NAC(a21.IXeaBtrtt11(1.J9)在HI患者人群中，直接手术组的OS显著高于新辅助化疗组（p=0.004）,但RFS没有显著差别（p=0.604）。而在H2组中，新辅助化疗组的RbS显著优于直接手术组（P
22、=O.003）,但OS没有显著差异（p=O.78O）.讨论初始可切除结直肠癌肝转移采取手术联合围手术期化疗是目前公认的标准治疗方案。但是关于直接手术还是先做新辅助化疗，尚存在一些争议。本研究为多中心回顾性研究，为了减少两组的偏差，采用倾向性匹配方法分组。结果显示,新辅助化疗组总生存期低于直接手术组。作者认为：I、尽管进行了PSM,但是化疗组可能有更多的肿瘤偏晚的患者，使两组肿瘤特征仍存在一定程度偏差：2、化疗组可能会使手术时机的延误，比如一些患者化疗次数过多，甚至肿痛再次蝌大后才手术，从而影响产术效果：3、化疗降低了白蛋白水平、预后营养指数(PIN)和淋巴细胞与单核细胞比例(1.MR),导致手
23、术时患者的身体状况并非最佳。本研窕中，两组的术后更发率和曳发部位基本一致，新辅助化疗在降低术后复发方面没有体现出明显优势。两组患者按照H分类进行亚组分析，H1.的两组RFS无显著差异，但提示直接尸术组的OS优于新辅助化疗组，作者认为新辅助化疗组的部分患者在笈发后可能因既往化疗不良反应，导致再次化疗的配合度降低，使之无法接受再次同部治疗的机公从而影响生存“H2的新辅助化疗组RFS显著优于直接手术组，但其未转化为生存的优势，主要原因可能是肝转移更发后再切除的获益抵消了复发率和狂发时间的影响。从生存曲线可以看到，H2中直接手术组早期生存较差，与RKS的情况致。体现了直接手术组中部分患者存在早期复发风
24、险或复发不可切除.这提示我们对丁肿痛负荷较大的初始可切除肝转移癌，新辅助化疗有助于帮助筛选手术获益小的患者。因此本研究认为，初始可切除肝转移媚，特别是肿瘤负荷较小的H1.分组患者，可以直接手术+术后辅助化疗，不推荐做新辅助化疗。初始可切除结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展外科手术是结直肠癌肝转移(CR1.M)治疗的核心手段，但即使是初始可切除的CR1.M,仍存在较高的术后更发率。究其原因，除了外科因素，肿耕牛.物学行为层面的可切除“更能预测治疗的仃效性，对于初始可切除CR1.M,新辅助治疗有利丁消灭微转移,降低术后发发率、筛选肿瘤生物学行为、改善预后.但是，哪一类CR1.M患者更适合接受新辅助治
25、疗，其方案该如何选择等问题仍存在较多争议。本文将从初始可切除CR1.M的分层管理、新辅助治疗的策略和方案选择，特别是陕介靶向药物的价值等方面，结合最新指南和研究进展进行综述。肝转移是结直肠癌最常见的转移方式，其中将近一半的患者初诊时即合并有肝转移1,2。因此，有效治疗结直肠蛇肝转移(Co1.OrCCIaHiVernIC1.aS1.asis,CR1.M)对于改善结直肠癌预后显得尤为关键。得益于外科技术的发展，肝转移灯的数目和大小已不再是手术的绝对禁忌证，但随着临床医生对肿痛生物学行为的不断认识，的纯外科技术上的考量己无法对肝转移的可切除”作客观评价。2016年欧洲肿病内科学会（EUrOPsnSo
26、dCtyeorMCdiCaIonc。IOgy,ESMO）指南明确提出，可切除”的定义要结合外科技术标准和”肿瘤值后信息1两方面，其中“外科技术标准性要考里所有病灶能否在保证有足够残余肝体积的同时达到RO切除，分成容易切除和t困难切除”两个等级；”肿痛预后信息”则包含3个因素：伴随不可切除的肝外转移、肝转移灶数收25个和肿癖发生进展，满足的因素越多，肿瘤学预后越差3。因此，只有“外科技术标准”上可切除，同时“肿痛预后信息“好，才是真正可切除的CR1.M。时了初始可切除CR1.M，外科手术是我主要的治疗方式，但事实上，并非所有CR1.M患者都能从外科手术中获得最大效益。据统计，裔达75%的CR1.
27、M患者在单纯外科手术后1年内出现红发4。2008年一项研究显示，固手术期化疗在初始可切除CR1.M患者中，可有效提高其3年无进展生存率达9.2%,与手术治疗的效果相当5.由此可见，加强全身系统治疗、进行围手术期化疗，时降低CR1.M术后且发率同样至关IE要。一、新辅助化疗利弊的新认知新辅助化疗有利于消除微转移灶，有效降低术后笈发率：可以在提高Ro切除率的同时保留更多肝实质,从而为未来的治疗保留更多的机公6与此同时，新辅助化疗在术前形成的“生物学等待窗口期可以帮助临床医生们筛选出快速进展者，使患者免受”不必要手术”之苦，同时观察肿痛对化疗的敏感性，为术后化疗方案提供参考7。同时，对丁新辅助化疗的
28、诸多弊湍，如化疗导致的肝损伤、治疗后病灶完全消失、手术切除范围难以界定，而导致另一种愚义上的不可切除”等，目前也有了越来越多的解答。研尢表明，合理安排新辅助治疗的周期（不得超过6个周期）、治疗过程中密切监测治疗效果以及不良反应的发生、及时进行手术，都可以在定程度上减少其带来的损伤.那些治疗后影像学上病灶消失的患者，事实上,大部分手术后病理仍然可以找到确切的肿瘤细胞10,11。因此，在制定初始可切除CR1.M的新辅助化疗策略时，不必过分担忧。二、初始可切除CR1.M治疗模式的进展随着新辅助治疗在初始可切除CR1.M治疗中的应用，既往对下此类患者进行”一刀切的管理模式也不再满足临床工作者的需要。近
29、年来，得益于研究者们的不断努力和探索，初始可切除CR1.M的分层管理这一新的概念也应运而生。2012年项大型回顾性研究就指出功能状态评分（PerfOrmanCeStatus.PS）和BM1.是CR1.M患者重要的预后因亲12后016年ESMO指南根据年龄、体力、脏器功能、是否伴有合并症等评估患者全身状况，招患者分为临床适合强烈治疗（fit）和不适合强烈治疗（Unfh）。2019年中国临床肿瘤学会（ChinesesocietyofciinicaIOncoIogy.CSCO）指南也进步提出,患者需要经过多学科团队（n】u1.iidiscip1.ineieamMDT）评估，对于全身状况差而不耐受强烈
30、治疗者，建议低毒性化疗方案或最佳支持治疗；可耐受强烈治疗者，应根据肿瘤本身特性，制定个体化的治疗目标和方案”3）。对于评估肿痛本身特异性”,临床上最常用的标准是卜ong等14在1999年提出的夏发风险评分（C1.inica1.riskscore,CRS）,这项评分主要评估肿瘤的5项参数：原发灶淋巴结阳性，同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间12个月，肝转移瘤数目1个，CEA水平200g1.和肝转移瘤最大直径5cm0与高危患者（CRS评分35分）相比，低危患者（CRSo2分）的中位生存时间更长，5年OS更高74个月比22个月：47%比24%）。因此,该研究推荐CRS评分高的初始可切除CR1.
31、M患者建议进行新辅助化疗。CRS的出现是CR1.M分层管理模式发展的重要里程碑，然而随着临床实践的不断积累，理念进展的不断更新，研究者们开始寻找可以更加全面、便利、准确指导围手术期治疗的标准.近年来，MargoniS等15推出了新的评估系统：遗传形态学评分(gcnc1.icandmorpho1.ogica1.cva1.ua1.ionscorc,GAME评分)，共参数包括血清CEA水平R0g1.KRAS基因突变、原发肿痛淋巴结转移、肿痛负担评分(Iuinorburdenscore.TBS)38分或者是9分以上(记为2分),以及肝外转移(记为2分)，其余参数各赋值1分.新评分中引入JTBS的概念，
32、将肿瘤的大小和数目两个指标对预后的影响结合起来，更加准确的体现了肿瘤形态学，充分考虑到转移灶单个较大或多个较小的可能性，TBS值越高，患者的预后越差116b同时，该评分系统首次引入KRAS基因状态，这在研究肿瘤生物行为特点愈发重耍的今天，改良/CRS评分将重心放在临床和病理方面的不足，GAME评分也许聘替代CRS评分，成为CR1.M术前的预后评判工具，指导治疗决策。与此同时，基于分子微观层次的分子检测技术的发展也为靶向药物在转移性结直肠癌患者中的精准化应用开辟了条可行之道。二代测序技术(nextgenerationsequencing.NGS)的出现以及液态活检技术的发展，使得检测肿海特异性分
33、子标志物成为可能。各大指南均推荐CR1.M患者进行RAS基因的检测，以预判靶向药物的疗效和预后。与此同时，人们也逐渐认识到BRAF和P1K3CA基因的应用价值。2010年的项回顾性研究结果显示，KRAS、BRFNRAS和PIK3CA外显子20变异患者，其抗EGFR治疗的应答率也明显下降：因此研究推荐在晚期肠癌患者中，应检测上述基因状态，以精准化指导靶向药物的使用。另外，HER-2扩增也被认为与抗EGFR抗体治疗的耐药性相关口用。最近的项研究提示，在RAS/BRAF野生型传移性结直肠隔患拧中，HER-2基因检测有望成为另一种预测抗EGFR抗体疗效的有效指标19除此之外，BhangU等20J研究发
34、现，有18个CtDNA与肿揄体枳皮尔森相关系数绝对值高于CEA与糖类抗原199,其中有4个ctDNA(BO1.1.、DeC、SFRP2和SEpT9)能够非常敏感地反应肿痛体积变化，更能有效区分化疗后手术及非手术患者。另外，接受化疗后CIDNA含量明显下降的手术患者，其病理显示肿瘤退缩更明显，其中SEpT9敏感性与特异性最好。因此,该研究推荐持续监测C1.DNA来预判CR1.M患者肿瘤负荷和CR1.M术前化疗效果，目前，CIDNA分析方法在肿痛诊断和治疗中较为成功的应用领域，主要集中在中晚期肿瘤的靶向药物选择、疗效评估及虹发监测21,22.然而，对F预判新辅助化疗疗效，仍待更多的临床数据来论证。
35、除C1.DNA外,循环肿瘤细胞(CirCU1.atingIUmorce11,CTC),血浆miRNA等肿痛特异性标志物的检测应用价值也在不断发掘中。总的来说，在MDT的指导下，根据患行的个人因素和肿痛本身的特异性将其进行分U管理，遵循各指南的诊疗指导，尊重患者的个体特征，才能保证患者诊疗策略的最优化和生存获益最大化。三、新辅助治疗方案选择的进展2019年CSCO指南推荐，根据患者的个人情况，以奥沙利笛为基础的FO1.FOX/CapeOX方案,或以伊立普康为基础的FOI.11RI方案均可以用于CR1.M患者的新辅助化疗。这一推荐与2016年ESMO指南类似，而Fo1.F1.R1.方案的推荐等级在
36、2017年NCCN指南中，从2A类推荐降为2B类23。尽管指南之间的方案推荐稍有差异，但是综合来看，对于大部分CR1.M患者来说，新辅助化疗方案的首选是Fo1.FoX/CapeOX.然而，指南对于是否要联合靶向药物一直没有统一说法。最近在1.anCeIOnCo1.杂志更新的前雌性三期随机对照研究NEWEPOC中进一步完善了其前期结果。这项研究纳入了2（X）72012年间257例符合要求的初始可切除CR1.M接受化疗联合西妥昔单抗和单独化疗两种术前新辅助治疗模式.结果对比来看，两组的无进展生存时间（Progrcssionfrccsuniva1.PFS）并没有显著差异（22.2个月比15.5个月,
37、HR=I.17,95%CI:0.87-1.56,P=O.3O4）,而单纯化疗组的OS显著高于化疗联合Cet组（81.0个月比55.4月，HR=I.45,95%CI:1.O2-2.O5,P=0.036）;单纯化疗组和化疗联合Ce1.两组的术前化疗的完全/部分缓解率之间差异也没有统计学意义（61%比72%,P=O.383）,该研究证明相对于单纯化疗，在国手术期应用化疗联合Cct对初始可切除CR1.M患者的生存率存在负面的影响，Cct不建议应用于初始可切除CR1.M患者的新辅助治疗|24k除西妥昔单抗应用价值的更新之外，贝伐珠单抗作为肠癌靶向治疗常用靶向药物之一，其在mCRC中的疗效也已经得到了肯定
38、。在2018年的TRIBE研究中提出三药联合VEGF抗体药物BCV可能是右半结肠需要强烈转化治疗忠者的首选方案,然而Bev在初始可切除CR1.M患者中适用价值的相关研究较少25.Nasii等26在2013年的一项二期临床研究，是第一个研究伊立普康为基础的化疗方案联合Bev在初始可切除CR1.M中疗效的试验，其结果显示初始可切除CR1.M使用FO1.FIRI+Bcv新辅助治疗方案是可行的，病理完全缓解率达12.8%（TRG1.级），而达到部分级解（TRG2,3级）的忠者占30.8%o与此同时，Constantinidou等|27|也提出相同的观点，认为加用Bev可以提高肿瘤病灶的完全缓解率和总生
39、存率。但是由于缺乏更高级的研究结果证据，BCV在初始可切除CR1.M患者新辅助治疗中的利弊衡量仍待斟酌。此外，随着抗HER2治疗在乳腺癌和胃珀中的成功应用，研究者们开始探索抗HER-2治疗在结直肠疝新辅助治疗中的前景。2012年开启的HERAC1.ES临床试验的结果提示，HER-2扩增突变是mCRC中与临床治疗和结局显著相关的一种基因突变，并提出抗HER-2治疗可能可以作为一种新的耙向治疗方法28）。根据NEWEpoC的前期研究结果，2017年NCCN指南中删除了原先对靶向药物的推荐23。而与NCCN指南不同，2016年ESMo指南仍然推荐”伴有一个或多个不良孩后因素的初始可切除CR1.M,根
40、据患者个人情况，除了FO1.FOX方案以外，还可以选择强烈治疗方案如两药化疗联合靶向药物、单独三药化疗，甚至可以考虑使用三药化疗联合靶向药物3。由于仍然缺乏大型多中心前脆性研究结果佐证靶向药物的应用价值，各大指南未达成统一也情有可原。但可喜的是，NEWEPOC研究已经是在探索初始可切除CR1.M患者新辅助治疗实验中迈出的成功一步，而在这一领域仍然有很多未知的灰色地带，我们也期待着更多类似研究的开启。而对丁,临床医生来说,存在笑发风险评分高（CRS评分,GAME评分）,C1.DNA水平高，初期化疗不敏感等不良预后因素，联合靶向治疗不失为一种选择。此外，随着免疫检查点（PD-IZPD-1.1.）抑
41、制剂的崭露头角，鉴于其在错配修复基因缺陷/高度微卫星不稳定的初始不可切除CR1.M转化治疗中的有效性和新进展,未来也许可以在高危初始可切除CRI.M的新辅助治疗中尝试29.四、总结随着人们对于“初始可切除1更加全面、准确的定义，新辅助治疗的地位逐渐被认识，结合患者个人因素和肿瘤本身的特异性两大方面，如今已形成了在多学科团队协作组指H下的分展管理模式,这将为初始可切除CR1.M提供更加精准的治疗决策，即以外科手术为主，图手术期全身系统治疗为辅助的综合治疗模式。其中，新辅助治疗应根据不同患者的个体差异，选择不同强度的方案，特别是存在CRS、CMME等笈发风险评分较高、初始化疗不敏感、CtDNA水平高等不良预后因素的患者，可尝试进行两药联合靶向治疗，或者是三药化疗等更强烈的治疗方案，为患者谋得最佳生存获益；而具体方案的调整以及疗效预判，RASZBRAF,PIK3CA等基因检测已经逐渐被各大指南纳入推荐，与此同时，CtDNA水平作为目前最仃前景的标志物，也有待进步的高级别的循证医学研究佐证。
