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1、2024乳腺疥HER2低表达临床病理诊断专家共识要点(全文)随着乳腺癌发病率的逐渐升高以及乳腺癌研究的不断深入，以细胞毒性药物和靶向单克隆抗体偶联的抗体-药物偶联物(AntibOdy-drugconjugate,ADC)开启了乳腺癌治疗的新篇章。以临床治疗为导向的人类表皮生长因子受体2(Humanepiderma1.growthfactorreceptor2,HER2)表达乳腺瘠，如今已从只分阴阳的二分法迈入了三分法(阴性、低表达、阳性)的新时代，乳腺癌HER2表达也进行了重新定义。因此，在参考2018版SCOCAP指南中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024版)CSCO乳腺癌诊疗指南(20
2、23版)NCCN乳腺癌临床实践指南(2023.V4)2023ESMO共识等国内外指南和共识的基础上，结合最新的研究进展及临床、病理一线医生的建以，从以卜.几方面进行讨论，制定了黑龙江省乳腺癌HER2低表达临床病理诊断专家共识(2024版)，旨在更好地规范HER2低表达乳腺癌临床诊疗，不断推进乳腺癌患者个体化治疗的发展。1 HER2低表达的定义和判读随着ADC药物的问世，尽管ASCO/CAP指南并没有针对HER2低表达的概念做出详细的描述，但是目前大多数临床研究以及CSCO/CBCS和NCCN指南等均将HER2免疫组化(IHC)I+或2+且原位杂交(F1.SH)阴性定义为HER2低表达，CSCO
3、乳腺癌诊疗指南中也明确定义了HER2表达的三分类概念,HER2蛋白表达是一个连续性过程,我国乳腺将HER2检测指南（2019版）中对IHC0分定义为无染色或10%的浸涧癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；1+：10%的浸洞癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；2+10%的浸涧癌细胞呈现弱中等强度的完整细胞膜染色或10%的浸泄福细胞呈现强而完整的细胞膜染色,根据这一定义，HER2低表达的上限很明确即IHC2+且FISH阴性；然而下限仍然缺少诊断金标准，HER201.+之间患者是否仍有获益，目前循证医学证据尚不充分。若DEST1.NY-BreaSt06研究获得成功，可能会出现第四分类即IHCo1
4、+命名为“HER2超低表达”。根据2023ESMO共识病理科医生应继续按照ASCO/CAP指南（2018年）命名规则来报告HER2检测结果，应始终包括HER2IHC评分（0、1+、2+或3+）。这将有助于临床医生评估患者是否可用ADC药物或其他针对HER2低表达的靶向治疗。在病理报告中采用“HER2低表达”描述目前并不可取，但是可在临床实践中用其解稼疾病的HER2状态。目前缺乏充足的证据对IHC为01.+进行区分，可采取高倍放大镜下观察或由至少两位病理科医生复查的方法，并根据ASCO/CAP指南分为IHCO或1+。未来可能需要进一步的研究来阐明HER2IHC临界水平的重要性。专家建议:HER2
5、低表达定义为IHC1+或IHC2+H.FISH阴性。2 HER2低表达结果的影响因素2.1 检测平台及抗体选择HER2低表达免疫细化检测流程中的许多因素都会影响最终结果的判读，由于IHCO和1+在染色强度上很微弱,为了保存标本中HER2蛋白抗原，其关键在于样本固定的及时性和充分性，手术标本惠体后应首先由病理医生对病灶所在区域进行多切面书页状切开，及早固定。其次组织固定时要保证在充足的固定液下固定672h.常见HER2抗体包括VCntana4B5、HerCePTest、EP、SP3和CB1.1.等，由于抗体间的差异以及染色操作的标准化，应在常规使用前对新型抗体或新批次抗体进行验证，选取与FISH
6、结果致性最佳的抗体。并且细化HER2染色对照的设立，进一步设立HER2IHC0.1+、2+和3+的梯度对照更有利-F病理医生在结果判读时对染色强度的区分。判读时重点强调倍镜选择的问题，由于。和1+之间着色的微限性，病理医生在判读IHC时毋好在X40物镜下进行判读或不低于X20物镜。另外，应定期统计0、1+、2+和3+所占比例以及原位杂交阳性率，能够及时发现HER2检测中的问题，对染色质地进行调整。2023年ASCo年会公布一项针对500例样本的研究,采用Vcntana4B5和HercepTest抗体评估其一致性，HER2低表达检测率分别为27.4%和9.2%。2022ASCo会议上公布的研究结
7、果显示，病理医生对HER2检测历史判读和重新判读一致率在经过培训后，可以提高至81.6%,如果选用Ventana4B5抗体，则HER2判读的一致率可以进一步提高到85.1%o2023年美国和加拿大病理学会(USCAP)的一项关于不同检测体系对病理医生间判读一致性的影响的研究，结果发现0和1+判读一致性最低，两组间KaPPa系数只有0.58。NieISen等的一项研究在2023年USCAP上发表，观察了四种不同免疫细化检测体系对HER2状态的影响，研究表明在98例乳腺癌石蜡包埋TMA组织中,65例样本存在HER2非扩增，四种方法检测出HER2低表达比例分别是21%、21%、19%和14%o因此港
8、规IHC检测流程是否标准及标本处理中的关键因素、平台和抗体的选择都会影响HER2低表达的精准诊断C2.2 时间和空间异质性近年来，ADC药物的快速发展为HER2低表达乳腺癌患者治疗带来了新的希望，也给HER2精准判读带来了新的挑战。HER2异质性是影响HER2低表达精准判读的重要因素，HER2异质性是指同一肿瘤不同区域或同一患者不同部位及不同时间的肿瘤存在HER2表达不同或扩增状态不同。2009年ASCO/CAP指南将HER2遗传异质性定义为：5%和50%的浸涧性肿病细胞HER2/CEP17信号比值2.2（双探针）,或HER2信号/细胞数6（单探针2013年ASCO/CAP指南进一步解决了HE
9、R2异质性的问题，将HER2异质性定义为存在具存不同HER2拷贝数和（或）HER2/CEP17比例的独立细胞群，至少占整个肿痛细胞群的10%。中国乳腺痫HER2检测指南（2019版）关于HER2基因异质性的描述为：在原位杂交计数之前，应观察整张切片或使用IHC切片确定可能存在的HER2扩增区域。需要强调的是，即使存在异质性，但只要扩增细胞连续、均质且占浸润旃10%以上，就应明确报告为原位杂交阳性。根据不同HER2状态的细胞分布情况，HER2异质性可表现为三种不同类型：（1）聚集型，有两种不同的肿瘤细胞克隆，一种HER2扩增，另一种HER2状态正，常；（2）马赛克型，表现为不同HER2状态的细胞
10、弥漫性混合;分散型,HER2阴性肿物细胞群中有孤汇的HER2扩增细胞。为避免因HER2异质性造成假阴性结果而使患者失去潜在昵向治疗的机会,2018版ASCO/CAP指南建议：对于具有明显胸内异质性的标本，推荐选择不同蜡块标本再次进行HER2检测，并对异质性特别明显的病例在报告中标注染色强度和范围等，以减少对HER2判读的影响“对于存在异质性的穿刺活检标本，如果HER2状态处于不确定或临界值时，推荐临床进行多点取材以减少异质性所带来的干扰。当遇到以下情况时可以考虑对手术标本再次进行HER2检测：（1）活检标本中浸润性病灶太小，无法准确评估；（2）手术标本中肿瘤形态与活检明显不同：如组织学类型和分
11、级等；（3）穿刺活检标本经ISH和IHC检测后，HER2结果仍无法确定；（4）病理科医生对结果表示怀疑。HER2表达状态在肿瘤演变过程中也存在高度不稳定性。HER2的异质性可能是导致IHC与FISH、原发灶与复发/转移灶、新辅助治疗前后、穿剌标本与手术切除标本HER2检测结果不一致的重要原因，且与较差的预后和靶向药物不良反应相关4。而HER2低表达异质性更为显著，多项临床研究表明5-6,乳腺癌转移灶与原发灶存在HER2状态不一致的现象，HER2原发灶阴性而转移灶阳性相比原发灶阳性而转移灶阴性者更为常见。专家建议:对于HER2IHCO的患者，在疾病进展时进行再次活检是完全有必要的，可增加患者接受
12、ADC药物治疗的机会。复发转移或晚期乳腺癌患者建议再次进行活检，尽可能获得当前组织样本进行病理检测，最能反映患者当前的HER2表达状态,对于尝试一切方法后仍无法重新获取新的组织样本的病例，可考虑对原有的蜡块进行重新染色或判读。3 HER2低表达检测新方法3.1 定量测定Moutafi研究团队为了确定乳腺癌中HER2非扩增的最佳动态范用，重新设计了一种测定方法，从而对IF扩增病例中的HER2水平进行分层。该研究使用定量免疫荧光的AQUATM方法来测试一系列抗体浓度，以最大限度地提高HER2表达在较低范围内的灵敏度.然后使用细胞系微阵列通过质谱法检测HER2蛋白，确定了HER2蛋白的单位数成(at
13、tomo1.smm2),然后通过计算该测定的检测限、定员限(1.OQ)和线性度(1.o1.),最终确定未扩增细胞系中HER2低表达范曲在2-20attomo1.smm2之间。作者将该测定法应用于耶传大学364例乳腺癌病例中，结果发现大多数病例(67%)在检测的线性范的内。3.2 免疫亲和富集-多反应监测-质谱联用新的抗HER2治疗在一些既没花HER2景白过度表达又没有HER2基因扩增的患者中显示出获益，研究表明8-9,使用多反应监测质谱(MRM-MS)量化从福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)乳腺癌组织中提取HER2能门的可行性，MRM-MS结果与IHC/ISH之间具有席度一致性。同时也证明基于M
14、RM-MS测地和抗HER2治疗的临床反应的相关性10。这些研究在不富集的情况下检测了HER2的表达,较多的HER2低表达肿痴的HER2表达水平低于1.OQ的下限，需要大量输入才能更精准地定量检测HER2表达水平。为解决这一问题，Kennedy等11测试了一种基于靶向质谱的测定HER2能白在福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)和冷冻乳腺癌活检中可行性，采用免疫亲和富集-多反应监测-质谱联用(ImmUnO-MRM-MS)对96例冰冻和119例FFPE乳腺癌活检标本中的HER2蛋白进行了定量分析。结果表明，Immuno-MRM-MS可用于FFPE和冷冻乳腺癌活检蛆织中HER2的定量分析，即使在HER2表
15、达水平较低的情况下也是如此。3.3 微滴式数字PCR(ddPCR)技术采用ddPCR技术检测乳腺癌患者外冏血循环肿瘤DNA(circu1.atingtumorDNA,CtDNA),能够实时和动态监测乳腺癌患者体内HER2基因状态或药物疗效，有助于避免因肿瘤异质性带来的蛆织样本检测假阴性结果,同时液体活检样本更易获得，对于不能获取组织样本的晚期乳腺癌患者具有独特的优势。Jordan等12分析了19例ER+/HER2-原发乳腺将患者的血液样本，发现其中84%的患者同时检测到了HER2+和HER2-循环肿瘤细胞(CirCUIatingtumorce1.1.,CTCs)。研究还发现这类肿痛细胞群体能够
16、在HER2+与HER2-状态之间转换，这种转换有助于乳腺痛的进展和获得耐药性。3.4 人工智能(AI)的应用为r更加精准实现对HER2的结果判读，A1.研究已经开展，A1.可通过机器学习免疫蛆化图片来识别肿瘤细胞，通过学习肿痛细胞的染色模式，通过测定染色强度、细胞膜完整性和阳性占比来分析肿痛细胞中HER2表达水平以辅助结果判读。河北医科大学附属肿册医院刘月平教授团队在VirchowsArchiv杂志及2022USCAP会议13上报道A1.辅助显微镜提升HER2判读的项多中心研究，研究纳入74例HER20和126例HER21+浸涧性乳腺癌，由15名病理医师第一轮判读,Kappa值为0.58,准确
17、性较低，在第二轮AI辅助后HER2判读准确性显著提高(KaPPa值为0.82);而且A1.结果的准确性与病理学家申杳后结果基本一致(KaPPa值为083),因此AI辅助判读能够提高HER20/1+结果的准确性。2022SABCS会议公布了多项HER2低表达病理检测相关前沿技术与AI判读相关研究。研究报告是基于AI的全自动乳腺癌HER2评分解决方案的成功开发和独立验证，该算法在HER2组织切片中展现出非常高的检测浸涧性癌症的性能，AUC为0.967,且与标签真实值(GT)相比，在HER2评分上总体准确率为803%14,而AI得分和GT之间的二次Kappa值高达0.898。另一项P5-02-33研
18、究15基于深度学习乳腺癌H&E全视野数字切片的HER2低表达的评估，将病例分为HER2阴性和HER2低表达。研究结果证实了基于常规制备的H&E切片的WSI分析的AI工具可以预测乳腺癌中HER2的状态。而P6-04-0316研究报告主要基于计算病理学的HER2表达定量连续评分(QCS)在HER2低表达乳腺癌中的应用，研究结果显示，在分析的队列中(N=566),HER2低表达肿瘤通过中位膜光密度值测量的总体靶点表达明显高于HER2阴性肿瘤(POOOOD.因此数字评分或许能帮助临床医生更加精准地识别HER2低表达乳腺癌患者。3.5 HER2mRNA表达情况考虑到基因扩增、RNA转隶和蛋白表达之间的直
19、接联系，mRNA的测盘可能更适合进行定埴分析。有研究表明”7,在ER阳性乳腺癌中，IHC的HER20和HER21+/2+之间mRNA表达存在中位数差异，但值的范用有很大的交叉。但在ER阴性乳腺癌中HER2mRNA的表达水平儿乎没有差异，所以差异可能与亚型相关。浙江大学医学院附属第医院滕晓东教授团队在2022EBCC会以上报道rHER2低表达乳腺癌中HER2mRNA的表达。该研究采用MammaTyper实时定成聚合随链反应(qRT-PCR)试剂盒检测，由3名病理学家经IHC/FISH证实HER2阴性的乳腺癌手术标本中的mRNA水平。通过组内相关系数(Intra-C1.aSScorre1.atio
20、ncoefficient,ICC)分析一致性并与MammaTyPC珊结果进行比较。在177例病例中，3名病理学家评估HER20和HER2低表达的ICC值为0.934。MammaTyperiqtIHCHER2低表达组的mRNA平均表达水平高于IHC。组(P001)和IHC不一致组(P001)值得注意的是，MammaTyperftIHC不一致组的mRNA表达水平平均值甚至低于IHC0组(P=078);这提示IHC不能准确区分HER2低表达。作者由此认为与IHC/FISH相比，MammaTyperKqRT-PCR检测方法是一种方希望通过准确检测HER2表达来定义HER2低表达乳腺癌的替代方法。此外，
21、其他先前报道的检测临床FFPE材料中HER2蛋白表达的些定员方法也可能成为识别乳腺癌HER2低表达的有用平台，包括：链寄亲和索包裹的荧光素整合的斑点荧光纳米颗粒(P1.Ds)、基于免疫荧光的自动定地分析方法、HERmark乳腺癌检测和IHC定量方法等。然而，任何关于HER2蛋白检测的新的定量方法在被批准用于临床实践之前，都还需要经过广泛的分析和临床验证，以获得能证明临床实用性的一级证据。专家建议:对于既往判定HER2IHCO表达的患者，如患者有潜在的治疗可能，可以采用不同的方法进行HER2的检测和判读。4 HER2低表达临床病理及分子生物学特性HER2低表达乳腺癌约占全部乳腺癌的45%55%1
22、8),一项中国19个中心12467例乳腺癌HER2真实世界研究数据显示54%的乳腺癌患者为HER2低表达19。另外一项3689例针对HER2阴性的样本分析研究显示20,HR阳性乳腺癌HER2低表达比例(65.4%)高于三阴性乳腺癌(36.6%),并且在HER2低表达人群与HER2阴性人群中PAM50分型分布存在显著差异，即HER2低表达人群多为1.UminaIA和B型，HER2阴性人群多为Basa1.-Iikc和1.umina1.B型。在目前的文献中，HER2低表达乳腺癌是否为一种独特的生物学(特别是与HER2-0乳腺癌相比)亚型仍然存在争议。Schettini等17首先报道了HER2低表达乳
23、腺瘠的临床病理和PM50基因表达特征，Iq顾研究工来自13个独立数据集的3689例HER2阴性乳腺癌，其中1486例(4O.3%)HER2评分为0,1489例(404%)HER2评分为1+,714例(19.3%)HER2评分为2+。这项研究的结果表明，HER2低表达乳腺瘤具有显著的生物学异质性，在HR阳性肿胸中，ERBB2和腔面相关基因的表达高于HER2阴性(HER2IHC评分为0)。而根据HER2的表达，在三阴性乳腺癌中没有发现紫异表达的基因。Denkert等21对来自四个前瞻性新辅助临床试验的2310例患者的数据进行了综合分析，其中包括1098例(47.5%)HER2低表达(IHC1+和2
24、+未扩增)和1212例(52.5%)HER2为O的乳腺癌。与HER2阴性乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌的HR表达显著升高(640%vs36.7%),对新辅助化疗的敏感性较低(292%vs39.0%),3年无痛生存率(DFS)较高(83.4%vs.76.1%)其他研究的结果也显示22,HER2低表达乳腺癌代表一组具有显著生物学异质性和主要为1.umina1.分子亚型的肿瘤，多为HR阳性乳腺癌，具有较低的Ki-67增殖指数，对新辅助化疗的反应较差。在分子表达层面,Agostinetto等23发现HER2低表达乳腺癌的ERBB2基因表达水平介于HER2阳性乳腺癌和HER2阴性乳腺癌之间，HER2低
25、表达/HR阳性肿照高于HER2低表达/HR阴性肿瘤。此外，HER2低表达的乳腺癌PIK3CA突变率较高，TP53突变率较低，涉及PI3K-Akt信号通路的突变明显更多。而另外一些研究不支持HER2低表达乳腺癌为一个独立的生物学亚型。Tarantino等24研究指出，虽然HER2低表达与HER2阴性乳腺癌之间存在着临床病理特征和预后的差异，但是这些的差异多数情况下认为是和激素受体表达相关。专家建议：(1)现有证据显示HER2低表达与HER2O表达肿痛的分子差异不显著，不支持HER2低表达视为独特的分子亚型，而应被视为肿痛的异质性亚蛆，该部分肿病的生物学特征与激素受体表达相关；(2)目前无法就HE
26、R2低表达的预后意义得出明确的结论。大多数此方面研究在对激素受体表达校正后，未发现HER2低表达与HER2阴性乳腺癌患者生存状况的显著差异。5 HER2低表达乳腺疥患者的临床诊疗新一代抗HER2类ADC类药物的应用及确切的疗效,为HER2低表达乳腺癌患者提供更优的选择。目前，全球已有15款ADC药物上市，超过100种ADC候选物正处于临床研究阶段。恩美曲妥珠单抗是第一个获得美国FDA批准用于乳腺癌的ADC制剂，也是中国第一个获批的乳腺癌ADC药物，为早期HER2阳性乳腺癌患者带来治愈机会，也为晚期乳腺癌患者带来新选择。2023年2月24日,注射用德曲妥珠单抗(T-DXd)已正式在我国获批上市，
27、用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。DESTINY-Breast04临床试验证实了无论HR表达如何，T-DXd均能显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)25o在HR阳性乳腺癌中，HER2低表达患者高达65%26目前，HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案首选内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，而CDK4/6抑制剂治疗耐药后尚无标准治疗方案，治疗选择包括换用其他CDK4/6抑制剂、换用其他的靶向药物（PI3KAktmT0R通路抑制剂、HDAC抑制剂等）等。DESTINY-BreastO4研究表明，不管患者是否
28、使用过CDK4/6抑制剂，T-DXd的获益均显著优于医生选择化疗组，为CDK4/6抑制剂经治HR阳性/HER2低表达晚期患者提供新的治疗选择27。2023年ESMO转移性乳腺癌指南指出，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展以及靶向联合内分泌两线经治的HER2低表达患者均优选T-DXd1伴内脏危象的HER2低表达患者在一线化疗进展后也优选T-DXdo二阴性乳腺癌的一线及后线治疗仍以化疗为主，总体获益不佳且不应反应较多。在三阴性乳腺癌中，约35%的患者为HER2低表达。DEST1.NY-BreaSt04研究表明，T-DXd能为HER2低表达的二阴性乳腺将患者带来长达8.5个月的中位PFS,
29、可作为一线治疗进展后的推荐方案之一。药物选择方面，现有证据支持在首先给予戈沙妥珠单抗（SG）治疗,而T-DXd可在SG之后考虑。2023年NCCNV4版乳腺旃指南推荐：内脏危象或内分泌难治的HR阳件/HER2低表达转移性乳腺癌患者二线优选T-DXd（1.类证据）；不适合T-DXd的患者可优选SG（1类证据）,系统化疗也可作为选择之一。井口从药物可及性上看，目前T-DXd在国内已经获批fHER2低表达乳腺癌（包括HR阳性/HER2低表达）适应症，但SG在国内只有三阴性乳腺癌的适应症.整体而言，对于内分泌难治性HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌，优选治疗方案为T-DXd。因此，无论激素受体表达水平
30、如何，T-DXd都可以显著提高HER2低表达转移性乳腺癌患者的PFS和OS。专家建议：（Irr-DXd可用于治疗任何HR状态、原发肿相或转移后的HER2低表达状态的乳腺癌患者，均能显著改善HER2低表达乳腺癌患者的预后；（2）激素受体阳性晚期HER2低表达乳腺癌患者，既往接受过CDK4/6抑制剂治疗和化疗进展的患者，如果没有禁忌证，可优先考虑T-DXd治疗，其次考虑选择SG治疗；（3）晚期三阴性乳腺疥HER2低表达患者，现有证据支持无禁忌症情况卜首先考虑应用SG治疗，其次考虑应用T-DXd治疗。6总结与展望尽管对于HER2低表达乳腺癌的生物学研究已经不断地深入，但HER2低表达乳腺癌的复杂性和异质性仍远未被挖掘到目前为止仍没有明确的证据竞持HER2低表达是一个独立的预后因素，并不支持其作为一个独特的生物学或临床分子亚型。新型ADC（尤其是T-DXd）药物的临床试验带动了HER2低表达乳腺箱的研究。目前HER2低表达乳腺痛的临床病理学和分子特征已经得到基本认知，然而HER2低表达乳腺癌的生物学特性还远未明确对于HER2检测的关注点可能会转移到真正阴性与HER2低表达、甚至是超低表达的区分，需要更加准确和可靠的方法来确定用适合患者的个体化治疗。
