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1、儿童难治性肺炎支原体肺炎早期预测方法的研究进展2024摘要肺炎支原体是我国儿童社区获得性肺炎主要的病原体之一，虽然大部分肺炎支原体肺炎患儿预后良好，但仍有少数患儿可进展为难治性肺炎支原体肺炎。相较于普通型肺炎支原体肺炎，难治性肺炎支原体肺炎患儿的临床症状及肺部账像学表现更重，发热和治疗时间更长且更容易出现肺外并发症。为了能更好地早期识别和治疗难治性肺炎支原体肺炎，已有学者开展了通过生物标志物、影像学表现及列线图等方法早期预测难治性肺炎支原体肺炎的研究。该文对近年来相关研究进行综述，为早期预测难治性肺炎支原体肺炎提供借鉴。肺炎支原体肺炎(MyCoPIaSmaPneUmOniaePneUmOnia
2、,MPP)是由肺炎支原体(Mycop1.asmapncumoniac,MP)感染引起的各年龄段儿童常见的肺部炎性疾病,虽然大多数MPP患儿的病情较轻可在正规治疗数天内线解。但仍有部分患儿在经过大环内酯类抗生索正规治疗7d后仍持续发热、临床征象及肺部影像学所见加重甚至出现肺外并发症，这类疾病被称为难治性肺炎支原体肺炎(refractoryMycop1.asmapneumoniaepneumonia,RMPP)o已有文献研究表明RMPP较普通型MPP发热及住院时间更长，且更容易发生肺外并发症1。本文对早期预测儿童RMPP的方法进行综述，旨在为RMPP的早期诊断及治疗提供参考C1生物标志物1.1 D
3、二聚体D二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，由纤维蛋白溶解系统有序分解血栓引起。大量研究表明,D二聚体是凝血和纤维蛋白溶解活化的标志物(I因此，D二聚体已被广泛用于静脉血栓栓塞的诊断2。亦有学者发现其对其他多种疾病的预测存在一定价值3,4Huang等5的一项研究中发现普通型MPP患儿与RMPP患儿的D二聚体水平存在显著差异，所有患儿均在入院24h内完善了外周血白细胞、CRP.乳酸脱氢随(1.actatedehydrogenase,1.DH)和D二聚体等相关检杳，并确定了入院前发热持续时间、CRP、1.DH和D二聚体为RMPP的独立危险因素，通过受试者工作特性(receiver-operatin
4、gcharacteristic,ROC)曲线计算得出D二聚体对RMPP的预测能力最强,当D二聚体水平738ng/m1.时对RMPP具有预测价值。此外，该研究还发现RMPP患儿的D二聚体水平会随着治疗的进行显著卜降，虽然在治疗一周后仍有91.4%的RMPP患儿D二聚体水平大于正常值(280ngm1.),其中27.1%的儿童为中重度升高(中度升高为4002800ngm1.,重度升高二2800ngm1.)o方研究表明与D二聚体正常的MPP患儿相比，D二聚体升高的MPP患儿的临床和影像学表现更重、发热时间、住院时间和抗生素治疗时间更长、肺外并发症发生率更高，且D二聚体升高患儿中有更多的RMPP、重症M
5、PP患者6。1.2 高迁移率族率白B1.(highmobi1.itygroupbox1,HMGB1.)HMGB1.是一种非组送白核蛋白，根据其亚细胞定位具有多种功能C在细胞外HMGB1.在主动分泌或被动释放后,通常作为损伤相关分子模式分子,通过不同的受体或直接摄取来调节炎症和免疫反应7。与典型的促炎细胞因子如肿痛坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)和白细胞介素(inter1.eukin,I1.)不同的是，HMGB1.是通过信号传导引发细胞和生物炎症反应8。为研究HMGB1.与RMPP的炎症反应的关系，Ding等9收集了MPP患儿入院时的血液标本并通过实时PCR技术检测患儿
6、的HMGB1、TNF-a、I1.-6等指标，结果显示RMPP病例中HMGB1、TNF-a和I1.-6水平显著高于非RMPP病例。通过ROC分析TNF-a、I1.-6和HMGB1.三者对RMPP诊断能力，发现HMGB1.的敏感性和特异性均优于TNF-Q和I1.-6,是鉴别诊断RMPP和非RMPP的良好生物标志物，可能是预测RMPP的生物标志物。此外，体外实验显示MP脂质相关膜蛋白可能通过To1.1.样受体2途径诱导免疫细胞中HMGB1.的表达C过去有研究表明，表面活性蛋白-A可通过调节HMGB1.细胞因子活性抑制MP诱导的树突状细胞成熟，从而减少肺部炎症10o未来通过更多相关研究，可能研制出阻断
7、HMGB1.相关炎症通路的方法来抑制RMPP的炎症反应。1.3 长处非编码RNA(1.ongnoncodingRNA,IncRNA)InCRNA是一类长度超过200个核甘酸的非编码RNA11。肺腺癌转移相关转录体1(metastasis-associated1.ungadenocarcinomatranscript1,MA1.AT1)是第一批被鉴定的与人类疾病相关的InCRNA之一，其最初被鉴定为早期非小细胞肺癌患者不良临床预后的标志物12o但近年来有研究发现其与系统性红斑狼疮、心肌炎等疾病的炎症反应相关13,14,15。为研究MA1.AT1与MPP的炎症反应是否相关，Gu等16将50例住院期
8、间被诊断为MPP并接受纤维支气管镜(f1.exib1.ebronchoscopy,FOB)检杳的儿童纳入研究，另有30例支气管内异物患儿作为对照组。所有纳入该研究的MPP患儿入院后T周内接受FoB检杳和支气管肺泡潴洗液(bronchoa1.veo1.arIavagef1.uid,BA1.F)采集。检测发现MPP患儿的BA1.F中MA1.AT1表达显著增加。此外，相关性分析显示MA1.T1的表达与I1.-8和TNF-a这两种炎性因子的表达正相关。该项研究还完善了体外实验：在人上皮细胞感染模型中，与未敲除MA1.AT1的MPP感染模型相比，敲除组炎性细胞因子水平降低；在小鼠感染模型中，与敲除组相比
9、，未敲除组表现出明显的组织学改变，包括细胞浸润、肺泡壁增厚、分泌物显著增加，甚至结构塌陷。烟酰胺核甘酸反义转氢酹RNA1.(nicotinamidenuc1.eotidetranshydrogcnase-antisenseRNA1.,NNT-AS1.)是另一种新发现的InCRNA。受GU等16的启发，Chen等17进行了RMPP与IncRNANNT-AS1、CRP及PCT的相关性研究，发现InCRNANNT-ASKCRP和PCT在RMPP儿童中表达最较非RMPP儿童显著升高；通过ROC曲线分析表明3种生物标志物的联合诊断比任何一种单因素诊断都能更好地预测RMPP的发生，这对RMPP的临床诊断和
10、靶向治疗具方重要意义，为进一步研究RMPP的发病机制奠定了理论基础。14社区获得性呼吸窘迫综合征毒素(community-acquiredrespiratorydistresssyndrometoxin,CARDSTX)TNF-CARDSTX是MP产生的唯一外毒素，它具有ADP-核糖基转移酶活性和细胞空泡化活性。CARDSTX能独立感染哺乳动物细胞，引起细胞的纤毛停滞、空泡化、核碎裂和炎症因子的科放，类似于MP引起的病理变化18。SU等19收集了MPP患儿的BA1.F并检测其CARDSTX和TNFy等细胞因子的表达量，结果显示与非RMPPM相比，RMPP组BA1.F中CARDSTX的相对表达员
11、和TNF-a,I1.-6水平均显著升高。ROC曲线分析结果显示与CARDSTX和I1.-6相比，TNFy对RMPP的鉴别诊断能力较好。随后的动物实验证明TNF-a参与了CARDSTX介导的小鼠肺部炎症细胞浸润和黏液分泌的诱导，综上所述，TNFy是RMPP的良好诊断生物标志物，TNF-a的高表达可能是由CARDSTX引起的。因此，TNF-a与CARDSTX的高表达可能是预测RMPP的生物标志物。1.5I1.-17AI1.-17家族是由CD4+T细胞的Th1.7业群产生的细胞因子。有研究表明,I1.-17细胞因子家族在MPP的免疫和炎症反应中发挥重要作用200ZhaO等21研究显示I1.-17A对
12、RMPP有一定的预测价值。在该项研究中共纳入154例MPP患儿，所方患儿均在入院时完善了CRP、铁蛋白、1.DH、I1.-18和I1.-17A等生物标志物的检查。通过ROC曲线分析发现1.DHI1.-18和I1.-17A对RMPP均具有预测价值,但1.DH和I1.-18弱于I1.T7A。1.6 1.DH及其同工醐1.DH是糖醉解和能异生的关键醯系，在临床上常用作检验心肌损伤、肝功能损伤及恶性肿痂的指标，近年来亦有其与RMPP的相关性的报道21,22o在Zhang等23学者所做的一项回顾性研究中收集了634例MPP患儿入院时的1.DH、CRP.I1.-6等指标，Roe曲线分析结果显示1.DH、C
13、RP、I1.-6均对RMPP有预测价值。一篇系统评价也支持1.DH对RMPP有预测价值这一观点24。另有一项研究分析了1.DH的同工醐对RMPP的预测价值，其Roe曲线分析结果显示相较于总1.DH,1.DH4+1.DH5的约登指数更高，可以更好的预测RMPPo但该项研究所纳入的病例数较少，仅有70例MPP患儿，其中非RMPP为54例，RMPP为16例25。1.7 几丁质酶样俄白YK1.-40YK1.-40是一种几丁质陶样蛋白，可由各种类型细胞表达和分泌，包括巨噬细胞、软骨细胞、成纤维细胞样滑膜细胞和血管平滑肌细胞。其生物学功能尚未完全明确，但已有研究表明它是肺部炎症疾病的相关生物标志物26o在
14、黄丽林等27学者所作的一项研究中收集了MPP患儿入院3d内采集的BA1.F,统计分析结果显示RMPP组BA1.FYK1.-40水平明显高于普通型MPP组，以BA1.FYK1.-40水平绘制ROC曲线可见BA1.FYK1.-40水平对RMPP有定的预测价值。1.8 自分泌运动因子（autotaxin,ATX）ATX是一-种广泛存在于生物体液中的分泌型糖蛋白，最早在20世纪90年代初被发现，研究表明其与癌症的转移、类风湿性关节炎等慢性炎症、肺纤维化及肺部炎症疾病相关28。为研究ATX与RMPP的关系，付彬彬等29收集了MPP患儿入院第一天（急性期）及柒中RMPP患儿好转后（恢更期）的血清和BA1.
15、F并检测其ATX.I1.-6、I1.-8及CRP水平,统计分析结果显示RMPP组较普通型MPP组血清和BA1.F的ATX、I1.-6、I1.-8及CRP水平均明显升高，而且RMPP患儿急性期ATX水平明显高于恢复期。RoC曲线分析结果显示无论是在血清还是BA1.FATX对RMPP的顼测价值均优于其余三者。1.9 淋巴细胞亚群绝对计数目前已有大盘研究表明MPP的致病机制与淋巴细胞免疫密切相关，李娜等30研究发现RMPP患儿CD3、CD4、CD19细胞绝对计数明显低于普通型MPP患儿，而CD56细胞绝对计数则高干普通型MPP患儿。其ROC曲线分析结果显示CD3、CD4、CDI9、CD56细胞绝对计
16、数对RMPP均有预测价值“2影像学2.1 FOBFOB是儿童肺炎的常用诊断和治疗方法，为验证FOB影像对RMPP早期诊断的价值，Wang等31收集了62例RMPP和101例普通型MPP患儿的临床资料，所有患儿均在入院24h内完善了胸部CT1.iJcX线片及实验室检套，并在入院27d内完成了FOB检杳。根据FOB结果，所有患儿乂被分为阻塞组（支气管分泌物黏稠，通过真空吸引或使用镶子等工具才能去除）和通畅组（支气管分泌物稀薄，通过灌洗即可去除）。通过统计分析发现RMPP患儿纳入阻塞组的明显多于普通型MPP患儿（41.6%比14.5%）。随后通过ROC曲线分析方法分别分析了单纯使用性别等临床资料和结
17、合FOB影像对RMPP的预测价值，结果表明常用临床资料和FOB影像联合使用具有更高的预测价值。2.2 高分辨率CT肺部CT是儿童肺部炎性疾病的常用检查手段，Wei等32研究发现高分辨率肺部CT和MPRNA载量对RMPP具有诊断价值，高分辨率肺部CT单独诊断RMPP的准确性为91%、敏感性为88%、特异性为82%;MPRNA载盘单独诊断RMPP的准确性为88%、敏感性为84.5%、特异性为74%;而两者联合诊断的准确性为96.5%、敏感性为92.5%、特异件为88%0显然两者联合诊断价值明显优于其单独诊断价值。3列线图上述所提到的预测指标大多为单一预测指标，而且其中部分指标在临床工作中并不常用或
18、不易获取，为了能使用临床常用的指标进行预测RMPP,有不少学者开始着眼于列线图这一预测量表。列线图，又称诺莫图，是通过构建多因素回归模型对多个顼测指标进行赋分，并将分数绘制在一定比例的带有刻度的线段匕再将各个评分相加得到总评分，最后通过总评分与结局事件发生概率之间的函数转换关系计算出该个体结局事件的预测值。在Cheng等33的一项回顾性研究中，通过最小绝对收缩和选择算子回归模型在21个预测因子中确定了1.DH、白蛋白、中性粒细胞比率、高热4项最佳预测因子并绘制出了列线图。随后通过RoC曲线分析证明了其对RMPP具有预测价值，并通过决策曲线分析和临床影响曲线验证了其临床价值。在另一项研究中，分别
19、对两组MPP患儿进行了回顾性研究和前瞻性研究。通过最大似然比正向逐步回归方法筛选出了包括年龄、发热天数、CRP、A1.T.1.DH和胸部影像学检看6项预测因子。ROC曲线分析结果表明列线图在回顾性和前瞻性研究中都具有顼测价值34o以上2项研究纳入的预测因子均为临床常用指标，而1.iU等35学者的列线图则纳入了肺部超声影像结果、CRP和1.DH等3项预测因子。4小结与展望目前对RMPP的预测方法大致可分为生物标志物、影像学和列线图三类。在生物标志物方面不仅有各类指标单独预测价值的研究，也有多种指标联合预测价值的研究；既有常用指标的研究，也有新发现或以往用于其他疾病预测的生物标志物的研究。在影像学方面目前研究较少，与其他指标联合预测价值较高。在预测微表方面，目前帧向于使用列线图预测及表，该玷表对其他疾病的预测价值已经得到了证明，然而，目前对RMPP的预测方法尚未在学界得到广泛认可，且大多为回顾性研究，未来仍需要更多的研究予以验证。参考文献（略）
