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1、遗传性血管性水肿急诊科诊疗路径摘要遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema,HAE)是一种常染色体显性遗传病，以反复发作的皮肤和黏膜水肿为特征。水肿可出现在任何部位，最致命的为喉水肿，引发窒息，危及生命。若水肿累及消化道黏膜，可引起腹痛、呕吐等症状，易误诊为急腹症。颜面、妪干及四肢等皮肤水肿也严重影响患者生活质量。为提高急诊科医生的识别及处理能力，本专业组特编写此诊疗路径。路径除对HAE的发病机制、临床表现等进行介绍外，还汇总既往在中国已经发表的急诊科病例，以便广大医生更好的理解疾病，并绘制诊疗路径图，为临床实践提供参考依据。关键词遗传性血管性水肿；血管性水肿；急诊；诊断；补
2、体C4；C1.酯酶抑制物：新鲜冰冻血浆；艾替班特注射液遗传性血管性水肿(hereditaryangiocdema,HAE)是一种以反复发作皮肤和黏膜水肿为临床表现的常染色体显性遗传病，水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见，其中喉水肿如抢救不及时，致死率可达I1.Q40乐消化道黏膜水肿表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，常被误诊为急腹症，影响患者寿命和生活质量。由于水肿发作不可预测，患者发生喉水肿、腹部水肿(腹痛)时，往往就诊于急诊科。据北京协和医院的研究显示，90.6%的HAE患者曾就诊于急诊科。为提高急诊科医生对HAE疾病的知晓度，降低HAE患者在急诊科漏诊误诊
3、的可能性，急诊科联合变态反应科专家共同撰写此诊疗路径。本诊疗路径通过检索和总结近年国内外高质量文献和循证医学证据，结合我国临床实际，经国内急诊科和变态反应科的几十位知名专家讨论、修改而制定。检索数据库包括PUbMCd、Embase、Cochranc1.ibrary、Med1.ine、中国知网、万方、维普、SinoMed等,英文检索词为hereditaryangioedema/angioedemaemergencydepartment/emergencyroom/emergencymedicine*diagnosis/diagnosisandtreatmentPath”,中文检索词为“遗传性血管
4、性水肿/血管性水肿”“急诊室/急诊科”“诊断/诊疗路径”。1、流行病学、发病机制及遗传学特点1.1 HAE流行病学HAE是一种罕见的常染色体显性遗传病，其全球患病率约为1:50OO0。尚缺乏中国流行病学数据。1.2 HAE发病机制及分型国际上根据HAE发生的突变基因分为C1.酯随抑制物(C1.-inhibitor,C1.-INH)缺乏型(HAE-C1.-INH)和非C1.TNH缺乏型(HAE-nC1.-INH)。HAE-C1.-IW1.型主要是由于11号染色体上SERP1.NG1.基因发生突变，从而影响了患者体内C1.TNH的浓度和(或)功能，而C1.-INH浓度降低和(或)功能降低会影响激肽
5、释放酶-激肽系统,导致激肽释放的激活失控，进而引起缓激肽生成增加，毛细血管扩张,最终导致水肿的发生。HAEY1.-INH又分为两型,即HAET型:C1.-INH浓度降低,且功能低下：HAE-2型：C1.-INH浓度虽然正常甚至升高，但功能低下。HAE-nC1.TNH型是由于VII因子基因（Fvn）、纤溶甑溶基因基1.G）、血管生成素1基因（ANGPT1）、激肽原1基因（KNGI）、肌铁蛋白基因（MYOF）及硫酸乙酰肝素-宓基葡萄糖3-0磺基转移旃6基因（HS3ST6）等突变所致，而非C1.1.NH蛋白浓度或功能异常，其具体发病机制尚不明确，我国尚未见HAE-nCITNH型病例报道。1.3 HA
6、E遗传学特点C1.-INH的缺乏具有常染色体显性遗传特征，患者子代有50%的机会遗传该疾病。同时.，HAE的遗传异质性和自发性突变也很常见,约有25%的HAE患者为新发突变所致，因此阳性家族史布.助于确定诊断，但阴性家族史并不能排除HAEII2、临床表现HAE的临床表现具有很大的异质性,甚至同一家系中的患者也有很大差异（见表D。HAE通常在30岁前起病，青春期加重。水肿虽为H限性，一般35口闩然缓解，但水肿反复发作、难以预测。HAE-I型与HAE-2型在临床表现及治疗方面无差异。表I次巴It中史期代史代约,小HAg用MiI2A11ttHMtMMtMXMt49ntf1.8ARMas三A,也.II
7、6仄.tHMe.tt:劣怎|1.FU1.I6iiS*c“口公JtntJI力*，9,oMMMUM”*Z”K:Hm”N。攵艮tHXsnIJtkBMO1.H,加BSbMKKfiiettffIiGMIS，枇fM做MWMWk.ftKn*Srff1W0MA，t.4taH良宵：长片。以f1.ORM4*具二人&-不，：EJWttk9S*Wti*I1.TMtWXOA*4rVW*11aKi*三W.02?W*星，1心无MiMM员fCVUMMIgr/MQf”M1.#tXC*tet7tWSARfrf1.IIKiJre21【；,玄，.I1.4)CHHT0MTfJtt*3nMRXt尢亶*!,*R三twWffiVa1.M8.
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10、tHtttrrAWff1.6、HAE在急诊科的管理要点HAE患者尽早明确诊断，有助于确诊后通过长期预防治疗，减少发作频率及严重程度，使患者生活正常化。2020年北京协和医院针对103名中国患者的研究显示，HAE中位诊断延迟为11年（IQR,619.5年）。急诊科医生对HAE疾病认识的加强，将有利于患者尽早获得明确诊断。急诊科医生与变态反应科和皮肤科医生的合作，更能帮助患者及其家属对疾病做好全面管理。在保证患者生命安全的基础上，进一步了解患者既往史及家族史,对患者进行补体C4检测，邀请皮肤科和变态反应科医生会诊，以明确或除外HAE06.2已确诊HAE患者的急性水肿发作治疗目的在于快速缓解HAE患
11、者发作症状，缩短发作时间，减轻发作严重程度，以减少发作相关的并发症及病死率。水肿发作时应尽早治疗，特别是累及或可能累及上呼吸道的水肿发作。6.2.1 保证生命安全当出现气道阻塞的警示症状(如喘鸣、呼吸困难、呼吸暂停)时，应密切观察，必要时行气管切开术，挽救生命。对于胃肠道黏膜水肿用起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克时，需给予解痉镇痛药、止吐药,并积极补液。6. 2.2新鲜冰冻血浆(fresh-frozenP1.aSma,FFP)由于FFP中含有除血小板外的全部凝血因子，也包括C1.-INH,故认为其可用于HAE急性发作的治疗。一项北京协和医
12、院发表的回顾性研究，分析了北京协和医院4例次及既往文献中12例次共16例次FFP治疗HAE急性发作的病例，15例次有FFP输注记录，FFP输注量为(586337)m1.,8例次有输注后开始缓解时间的记录，为(4919)min,IO例次有完全缓解时间的记录，为(2.012.0)h0在安全性方面，FFP作为血液制品，可能引起过敏反应、病毒感染等副作用。有1例次患者愉注FFP过程中出现发热、寒颤、皮疹等过敏反应,停止继续输注。6.2. 3艾普班特注射液艾普班特是缓激肽2受体的竞争性拮抗剂，在国际已上市十余年，在中国用于治疗成人、青少年和22岁儿童的HAE急性发作。使用艾普班特注射液后，初始症状缓解的
13、中位时间为08h。2022年发表了为期10年的艾替班特结果调查，来自13个国家549名HAE-I/2型患者的5995次发作接受了治疗，结果显示，接受艾替班特治疗后的中位完全缓解时间约6h,且发作后越早用药，水肿消退越快。在安全性方面，主要为注射部位反应，包括皮肤刺激、肿胀、疼痛、发痒、红斑和烧灼感。这些反应一般是轻度至中度、一过性，无需进一步治疗，并可F1.行缓解。由于艾普班特注射液为常温保存的预充式皮下注射液，且成年患者在经过培训后可自行注射，这为HAE患者及时治疗提供了便利。7、已确诊HAE患者的疾病管理当下国际公认的HAE治疗目标为患者生活正常化，该目标仅可通过长期预防治疗实现。目前国内可及的长期预防治疗药物有激肽释放酶抑制剂拉那利尤单抗、弱雄激素及抗纤溶制剂。国际众多指南推荐拉那利尤单抗为一线长期预防治疗药物，弱雄激素为二线药物，抗纤溶制剂仅在一线治疗不可及和禁用弱雄激素的情况下应用。综上所述，期待本诊疗路径可为急诊科同仁提供临床思路，帮助HAE患者尽早获得诊断，让就诊于急诊科的HAE患者得到适宜救治。
