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1、2型糖尿病伴腓骨肌萎缩症1例【病例报告】摘要糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，腓骨肌萎缩症(CMT)则是最常见的遗传性周围神经病之一，但糖尿病合并CMT的相关报道较少。该文报道了1例误诊为DPN的2型糖尿病合并腓骨肌萎缩症病例，以提高临床医师对该病的认识。先证者为57岁男性，因“发现血糖升高8个月余，四肢麻木疼痛3个月”入院，体格检查有跛行步态，行走时足内翻，高足弓，双下肢肌肉萎缩。基因检测发现先证者存在周围神经粉鞘蛋白22(PMP22)基因杂合重复突变，确诊为2型糖尿病合并CMTIA型。家系验证发现其父亲也存在0例22基因重熨扩增，但无糖尿病，其父CMT1.A临床表
2、现不典型。2型糖尿病和CMT1.A都会造成周围神经病变，部分CMT患者临床表型与DPN相似，临床医师需对DPN进行仔细的鉴别诊断。糖尿病周围神经病变(diabetesperiphera1.neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其定义为在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。DPN的诊断需除外其他原因所致的神经病变，包括具有神经毒性的药物、维生素B12缺乏、颈腰椎疾病、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变及遗传性神经病等。腓骨肌萎缩症(Charcot-MarieToothdisease,CMT)是成年人最常见的遗传性周围神经病之一，在全球范围
3、内的患病率为1/2500,根据临床表现可分为以髓鞘损害为主的CMT1.型、以轴索损害为主的CMT2型和CMT中间型。CMT1.A为最常见的CMT亚型（占40%50%）,病因为周围神经髓鞘蛋白22（periphera1.mye1.inprotein22,PMP22）杂合重熨突变。CMT典型临床特征是感觉减退、对称性远端肌无力和深肌腱反射减弱，但CMT的临床表型具有高度临床异质性，部分CMT患者可能仅表现为远端对称性感觉丧失，与DPN临床表现相似,使得鉴别诊断很困难忤.我们报道了1例误诊为DPN的2型糖尿病合并CMT患者，并回顾相关文献，以提高临床医师对该病认识。患者男，57岁。因“发现血糖升高8
4、个月余，四肢麻木疼痛3个月”就诊于我院。患者8个月前体检时发现血糖升高，在当地医院诊断为2型糖尿病，予以“二甲双胭片0.5g（3次d）、达格列净10mg（1次d）及司美格鲁肽0.25mg（1次/周）降糖治疗.。患者用药5个月后空腹血轴控制在67mmo1.1.,但体重减轻15kgo3个月前患者出现四肢麻木，双下肢乏力，伴行走时脚踩棉花感，到当地医院就诊，诊断为DP,给予甲钻胺营养神经，依帕司他及硫辛酸等对症支持治疗，症状无缓解，遂到我院就诊。住院查体：血压106/66mmHg（1mm1.1.g=.133kPa）,体重65kg,身高170cm,体重指数22.5kg/m2,跛行步态，行走时足内翻，双
5、足高足弓，双上肢鱼际肌、骨间肌萎缩：双下肢纤细，大腿下1/3肌肉萎缩，呈仙鹤腿（图1A,1B）,肌张力正常。双上肢近中端肌力V级,远端肌力IV级,双手握力减退；双下肢近端肌力V级，远端肌力H1.级，双足背屈力H1.级，跖屈11级。四肢远端深浅感觉减退，四肢腱反射减退，闭目难立征阳性。实验室检查：糖化血红蛋白5.8%,空腹血糖4.9mino1./1.、空腹胰岛素8.57Um1.（参考值2.624.9uUmD,空腹C肽2.3ngm1.（参考值1.4.4ngm1.）、餐后2h血糖10.4mmo1.1.餐后2h胰岛素65.83U/m1.、餐后2hC肽8.91ng/m1.；谷氨酸脱拨的抗体、胰岛素自身抗
6、体、胰岛细胞抗体、酪氨酸磷酸酶抗体均阴性：25-羟基维生素D、性激素、血常规、肝肾功能、电解质、尿白蛋白/肌酊比值、血清免疫蛋白电泳均正常。眼底照相显示视网膜正常。双下肢神经肌电图提示：上肢被检运动神经远端潜伏期延长、熨合肌肉动作电位波幅下降、传导速度减慢，下肢被检运动神经复合肌肉动作电位波未引出：被检感觉神经的感觉神经动作电位波均未引出；被检肌未见明显纤颤正尖波，轻收缩部分被检肌的运动单位电位偏宽大，募集减少：以上提示多发性周围神经损害电生理改变，运动感觉神经均受累，髓鞘损害为主伴轴索损害。追问患者家族史，患者奶奶与父亲有相似跛行步态，但无糖尿病，患者奶奶已去世，患者父亲小腿肌肉萎缩，有“鹤
7、腿样”改变，无感觉异常、肢体乏力等其他典型CMT症状，患者母亲及其兄弟姐妹无糖尿病和相似步态。家系图见图2。图1先证者高足弓（八）及双下肢肌肉萎缩呈“鹤腿”样（B）正常男性O正常女性0正常男性（已死亡）患病男性患病女性（已死亡）核2型糖尿病合并CMT患者/先证者a:CMI力曾川俄丽图2本例2型糖尿病伴CMT患者家系图考虑患者糖尿病病程短，神经系统症状明显，查体有高足弓及仙鹤腿等，建议完善基因检测，排除遗传性神经病变。经中南大学湘雅三医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书后，用标准苯酚一氯仿法从患者及患者父亲外周血中提取DNA进行全外显了组测序，检测及分析方法同前卬。全外显子组检测发现患者及父亲
8、在染色体17p1.2区域（包含PyP22）有拷贝数异常，存在PMP22重复扩增，符合CMT1.A致病特征，患者诊断为2型糖尿病合并CMT1.A。治疗上建议患者停用达格列净及司美格鲁肽,改用二甲双服0.5g（2次d）,西格列汀100mg（1次d）降糖治疗。神经内科会诊建议患者进行规范康复治疗，延缓疾病造成的功能障碍以维持更好的生活功能，同时继续使用甲钻胺等营养神经的药物。患者经上述治疗后血糖控制良好，神经症状得到改善。讨论DPN的诊断是排他性诊断，糖尿病所致的神经病变也可能存在于糖尿病患者，所以畲要仔细鉴别。本例患者尽管在诊断糖尿病后出现四肢麻木疼痛，但在当地医院给予针对DPN的相关治疗后，患者
9、神经系统症状无明显改善。考虑患者糖尿病病程短，体格检查有弓形足、小腿肌肉萎缩，步态异常，肌电图示周围神经脱髓鞘改变，提示该患者可能非单纯DpN。因为DPN被认为是轴索变性为主的周围神经病变，脱髓鞘仅发生在晚期。而且患者父亲也有类似弓形足、小腿肌肉萎缩，步态异常等神经系统症状，因此进一步通过基因检测患者最终被确诊为2型糖尿病合并CMT1.A（制肥22基因重复）。CMT和糖尿病都相对常见,但这两种情况共存的报道较少。的89年，Narsson和Bjerre首次报道了一个CMTIA合并糖尿病的家族，随后更多的CMT合并糖尿病病例被报道。有学者分析了33例CMT合并触尿病患者的特征发现：（1）CMT合并
10、糖尿病患者糖尿病常出现在CMT之后，发病年龄多在40岁以上，大多数为2型糖尿病，且糖尿病的出现往往会加重已有的CMT症状；（2）CMT合并糖尿病以CMTb尤其是CMT1.A型为主；（3）神经病理学变化均属于脱髓鞘型，临床表现与典型脱髓鞘型病变相同，即对称性远端肢体无力、肌肉萎缩、感觉障碍。多个研究显示，糖尿病是导致CMT1.A表型差异的因素之一Dt。Sun等报道了一个CMT1.A的家系，7名成员检测到丹伊22基因的重熨,诊断为CVTIA,其中4例患者合并糖尿病且有典型的CMTIA症状，而另外3例患者则既往无糖尿病也无典型CMT1.A症状，这与我们的报道类似。本文的先证者及其父亲均检测到A物吟基
11、因重及，先证者在患糖尿病前仅有轻微的CMT临床症状，不影响口常生活，但诊断糖尿病后CMT症状明显加重，而其未,患糖尿病的父亲则CMT症状不明显，提示糖尿病发生与CMT疾病进展之间有密切关系。糖尿病加重CMT1.A临床症状的机制尚不明确。CMT1.A的发病机制是物2?基因市更导致髓鞘形成障碍或脱髓鞘病变，电生理改变以运动及感觉神经均匀性髓鞘损害为特点，而DPN的发病机制与代谢和微循环障碍多个因素有关。有研究对CMT1.A合并糖尿病的患者进行了腓肠神经活检显示，患者同时存在有髓神经纤维丢失，大量的“洋葱球”样结构形成，毛细血管壁增厚，提示CMT1.A和糖尿病可能会对周围神经造成复合损伤，加重临床表
12、型。另有研究显示，糖尿病可能导致神经肌肉接头的传递异常,进一步加重髓鞘损伤和轴突结构异常,这可能是糖尿病使CMTIA患者病情加重的潜在机制。该患者除了触尿病加重CMTIA临床表现外，在CMT症状加重前曾使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SOdiunI-g1.ucosecotransporter2inhibitor,SG1.T2i）及及高糖素样肽T受体激动剂（g1.UcagonTikepeptide1,G1.P-IRA）,伴有体重明显下降。目前SG1.T2i和G1.PTRA这两种新型降糖药物因其在降糖与心血管获益方面的疗效而在临床中广泛使用，但SG1.T2i和G1.PTRA均具有减重作用，这种体
13、重减轻主要归因于脂肪组织的减少，但也可能伴随去脂体质量，尤其是骨骼肌和含水量的减少日本专家委员会建议65岁以上患有肌少症的老年2型糖尿病患者谨慎使用SG1.T2if1.21o1项荟萃分析共纳入18项随机对照试验（1363例受试者），评估了G1.P-IRA和SG1.T2i、二甲双服治疗后对2型糖尿病患者去脂体质量的影响，结果显示，与安慰剂相比，司美格外肽、达格列净显著降低2型糖尿病患者体重及去脂体质量。司美格鲁肽及达格列净引起的去脂体质量丢失分别占体重下降的40%和20k30%,而二甲双服未观察到体重和去脂体质量的变化。因此我们推测该患者使用SG1.T2i和G1.P-IRA后出现体重迅速下降，伴随肌肉侦量下降，也许是其CMT症状加重的另一原因。综上，我们报道了1例2型糖尿病合并CMTIA的病例，糖尿病和CVT都是引起神经病变的常见原因，可能对周围神经产生累枳的负性影响，临床医师需对DPN的病因进行仔细鉴别。利益冲突所有作者声明无利益冲突
