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1、糖尿病与心力衰竭,重 要 性,糖尿病(DM)是动脉粥样硬化重要危险因素,但人们尚未充分认识到DM是心力衰竭(HF)的重要独立危险因素弗明汉研究发现,DM患者HF发生率比非DM男性高4倍,女性高8倍DM可进一步恶化HF的预后,显著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存,预后极差,Ramachandran A.Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes.Medicographia,2007,29:207-212,内容提要,一、糖尿病心力衰竭发病机制二、糖尿病CHF临床特征三、DM患者HF的预防及治疗四、降糖药物对心血管病影响,一、糖尿病心力衰竭发
2、病机制,除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化 主要与糖尿病性心肌病有关。包括:糖尿病性心肌病变 糖尿病性心肌微血管病变 糖尿病性心脏自主神经病变 此外,DM高动力循环、高循环血容量,也是 易发HF的重要因素,Hayat SA,Patel B,Khattar RS,et al.Diabetic cardiomyopathy:mechanisms,diagnosis and treatment.Clinical Science,2004,107:539-557,是一种独特的心肌疾病进程,与高血压、心肌缺血无关,也不同于原发扩张型心肌病。其发生率男性DM增加2倍,女性增加5倍,HF相对风险是一般
3、人群的5倍病理特点:早期是心肌间质和血管周围纤维化,过碘酸Schiff(PAS)-阳性物质沉积,心肌细胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成;晚期心室重构,心室腔扩张,糖尿病性心肌病(DCM),原 因 机 制糖代谢障碍 过量AGE和ROS生成,导致NO失 活:心肌胶原沉积和纤维化 脂代谢紊乱 FFAs/甘油三酯堆积:脂毒性导致细 胞坏死/凋亡RAS激活 心肌细胞肥大/凋亡;醛固酮致心肌 间质纤维增生/微血管周围胶原积聚,多元醇通道活性增加 糖不能代谢,多元醇通路激活,细胞内糖转变为山梨醇。大量山梨醇蓄积,细胞内高渗,细胞渗透性水肿/破裂及功能障碍糖基化终产物(AGE)增加 AGEs 通过细
4、胞因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚;糖化的纤维蛋白沉积,微血管闭塞,糖尿病微血管病变,己糖胺旁路激活 正常仅35%葡萄糖通过己糖胺旁路(HBP)代谢。高血糖,HBP活化,从而促进 PAI-1和TGF-1 转录,两者都与心肌损害有关蛋白激酶C激活 高血糖使细胞内二酯酰甘油,激活PKC;AGEs与其受体相互作用激活PKC;氧化应激及FFA等激活PKC PKC通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质沉积,促发微血管病变/心肌损害,高血糖,细胞内血糖过剩,超氧化物生成,多元醇旁路 AGEs生成 PKC活化 己糖胺旁路,糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心脏自主神经病变,糖尿病心脏自主神经病
5、变,早期:心脏迷走神经末梢受损害,心交感神经张力相对优势,心率常常偏快晚期:心脏迷走和交感神经末梢均受损,而心率不快,且心率变异性减低 应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死，使DM病人存活率下降44%85%。,糖尿病CHF临床相关因素,危险因素:年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及DM并发症多者,HF发生率高应激状态下:如感染、酮症更易发生HF微量白蛋白尿:是DM合并症的危险因素,也是HF的危险因素HbA1c水平:舒张功能障碍的严重程度正相关ECG左室肥大:是预后不良的指标,二、糖尿病CHF临床特征,早期呈无症状性舒张功能障碍 一旦出现心衰,以急性左心衰竭(舒张 性心衰)为主 晚期心室腔扩张
6、,出现慢性充血性心力 衰竭。顽固心衰和(或)猝死更为常见,图 糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线,左室舒张末期容积(前负荷),肺毛细血管楔嵌压,正常人,糖尿病性心肌病病人,任何增加前负荷的因素均可导致急性左心衰竭,实验室检查,1.左心室肥大 UCG标准:左心室质量 男125g/m2 女110g/m2 ECG标准:男性(RavL+SV3)QRS时间 2440mmms；女性(RavL+SV3+8)QRS时间2.BNP或NT-proBNP增高 与舒张功能障碍呈正相关,且独立于心室肥厚,Levy D,Garrison RJ,Savage DD,et al.N Engl J Med,1990,322:156
7、11566,3.超声:舒张功能障碍 二尖瓣血流频谱异常早期:弛缓减慢,E峰下降,A峰升高,E/A1,称弛缓受损期随病情进展:左室顺应性减退,左房压增高,二尖瓣跨瓣压差增大,流速增加,E峰增高,左室压快速上升,12,称限制型充盈期,肺静脉血流频谱异常 测定收缩期波(S)、舒张期波(D)和舒张末心房血流逆向波(Ar)。正常S/D1,Ar波流速低、持续时间短、峰值流速35cm/s早期左室弛缓减退时,S/D比值增加。随之,左室顺应性减退,S波逐渐降低,D波逐渐升高,S/D1,Ar波流速增加、持续时间延长.可用于二尖瓣血流频谱“伪正常化”的鉴别,三、DM患者HF的预防及治疗,1.多种危险因素综合控制 强
8、化治疗,微血管病/大血管病风险4060%血糖控制 有效抑制AGEs生成 UKPDS显示:HbA1c减少1%DM死亡风险21%,MI减少14%。餐前血糖:5.16.1mmol/L 餐后2h血糖:7.07.8mmol/L HbA1c:6.5%UKPDS:靶标6mmol/L,可显著心衰发生率,血压控制 UKPDs研究:HF发生率56%建议DM病:1g/24h)或CVD时:125/75mmHg为达标常需3种药联合,ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选 Opie等荟萃58010例高血压治疗4年,ACEI和ARBs新发DM20%,钙拮抗剂 16%;而-B/利尿剂新发DM,是对照组4倍。替米沙坦具有PPA
9、R-激动剂作用,除降压还可改善胰岛素抵抗,Opie LH,Schall R.Old antihypertensive and new diabetes.J Hypertens,2004,22:1453-1458,血脂控制 强化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS证明:他汀治疗使DM主要CV事件风险降低37%。和非DM人群相比,DM人群获益更大CHO4.0mmol/L,LDL-C2.0mmol/L,TG1.7mmol/L FIELD研究:非诺贝特降低TG,并未降低T2DM冠心病事件风险,Woodman RJ,Chew GT,Watts GF.Mechanisms,significance and
10、 treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus:focus on lipid-regulating therapy.Drugs,2005,65:31-74,2.亚临床DCM的防治,抗纤维化治疗 ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂 醛糖还原酶(AR)抑制剂 抑制AR活性,纠正多元 醇代谢紊乱 依帕司他已在欧洲/日本上市;雷尼司他的一项 多中心/随机/双盲/安慰剂对照研究,可有效改 善DM周围神经病变,糖基化终产物(AGEs)抑制剂 四氢噻唑衍生物OPB-9195，抑制AGEs形 成,阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球沉
11、积 AGEs中和抗体:也正在研究中 己糖胺途径(HBP)抑制剂 中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制DM大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临 床实验证据,Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,et al.Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J.Diabetes,2004,53(11):292
12、1-2930.,转化生长因子(TGF)抑制剂 日本已将曲尼司特(tranilast)用于临床,治疗后间质纤维化减轻。然而研究处于早期.PKC抑制剂 PKC-亚型主要参与DM微血管病发病,Arxxant是其特异抑制剂。多个随机/双盲/安慰剂对照临床试验:能改善、延缓/逆转DM视网膜病变/肾脏病变/DM神经病变,Bril V,Buchanan RA.Long-term effects of ranirestat(AS-3201)on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy.Dia
13、betesCare,2006,29(1):68-72,3.心力衰竭治疗,急性左心衰竭处理 治疗:吸氧、利尿、血管扩张剂(硝酸盐类/硝普钠)吗啡；一般不用洋地黄 预防:低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类,心力衰竭长期治疗,ACEI/ARBs 除非禁忌/不耐受，DM合并HF均应使用。HOPE研究HF发病率33%,新发T2DM风险44%。ARBs作用与ACEI相似,不能耐受ACEI可用ARBs替代阻滞剂 大量证据1阻滞剂DM患者HF死亡率及猝死。醛固酮受体拮抗剂 EPHESUS试验证实DM和非DM患者同样获益,四、降糖药物对心血管病影响,1.胰岛素促分泌剂 磺脲类:格列苯脲(优降糖)、格列齐特(
14、达美康)格列美脲(亚莫利)与细胞膜磺酰脲受体结合,引起ATP敏感钾通道(KATP通道)关闭和细胞膜去极化。这将依次开放电压-门控钙通道,导致钙离子内流和胰岛素颗粒后续分泌.,优降糖同时与胰腺细胞和心肌细胞位点结合；而达美康、亚莫利仅与胰腺细胞结合。优降糖对缺血心肌影响:治疗后LVEF明显,室壁运动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗DM,其AMI死亡率与非DM相似;而优降糖治疗后AMI死亡率增高非磺脲类促分泌剂:如瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈(糖力)的心血管影响报道尚少,Eurich DT.Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients
15、with diabetes and heart failure:systematic review.BMJ.2007,335:497-503,2.胰岛素增敏剂 双胍类:UKPDS 34研究:二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比,发生DM心血管事件和死亡均低。特别是与任何原因的心衰住院增加无关 metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure.但二甲双胍致乳酸酸中毒,在严重HF相对禁忌,Eurich DT.
16、Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure:systematic review.BMJ.2007,335:497-503,噻唑烷二酮(TZDs)类:PPAR-激动剂 匹格列奈(瑞彤)、罗格列奈(文迪雅)瑞彤:PROactive研究 降低T2DM死亡率,减少非致命性MI和卒中发生率文迪雅:晚近Nissen荟萃24项研究，使心脏事件43%,心脏死亡64%,引起争议,Dormandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,et al.Secondary pre
17、vention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study:a randomized controlled trial.Lancet,2005,366:1279-1289,RECORD研究:20012008年完成,最近作中期分析:文迪雅并未增加心血管事件,但尚不能作最终定论。目前FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分 此外,该类药引起体液潴留,可能恶化心功能,在NYHA 级患者相对禁忌,Nissen SE,Wolski K.Effect of rosiglitazon
18、e on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.N Engl J Med,2007,356:2457-2471 Krall RL.The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction.N Engl J Med,2007,357:28-38,3.胰岛素治疗在缺血应激期使用胰岛素控制血糖,可提高心肌灌注和改善舒张功能DIGAMI研究:心肌梗死后立即强化胰岛素治疗,可减少DM病人的死亡率,von Bibra H,et a
19、l.Augmented metabolic control improves myocardial diastolic function and perfusion in patients with non-insulin dependent diabetes.Heart,2004,90:1483-1484Malmberg K.Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long-term survivalafteracute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus.BMJ,1997,314:1512-1515,
