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1、高血压治疗的新认识和展望,内 容,高血压降压目标高血压治疗新认识联合治疗降压药物再评价展望,一、高血压降压目标,什么是理想的血压水平？迄今为止，规模最大、为期3年的HOT临床试验结果告诉我们：血压控制能带来最大益处的血压值可以定为138/83mmHg时，心血管事件的发生率最低，即理想血压水平。此外，血压下降到此水平以下也是非常安全的,JNC 7中的治疗目标,血压达到 140/90 mmHg能减少CVD并发症。在50岁以上的患者，治疗重点要放在SBP的达标上。糖尿病或慢性肾病患者降压目标是 130/80mmHg。,二、高血压治疗新认识,高血压综合征综合评估和控制多重心血管危险因素不同大规模临床试
2、验证明绝对获益率差异相当大原因单纯降压不能完全保护靶器官，患者同时存在多重心血管危险因素,2005年美国高血压学会（ASH）提出了高血压新定义：认为高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变。,成人中的血压分类 类型 血压（mmHg）理想 120/80 正常 130/85 正常高值 SBP130139 DBP8589 高血压 1级 SBP140159 DBP9099 2级 SBP160179 DBP100109 3级 SBP180 DBP110The sixth report of the Joint National Committee on
3、 Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure.Arch Intern Med 1997；157：2413-46,NCEP ATP：The Metabolic Syndrome危险因素 上限腰围 男 102cm(40inches)女 88cm(35inches)甘油三脂 1.7mmol/L(150mg/dl)HDLC 男 1.0mmol/L(40mg/dl)女 1.3mmol/L(50mg/dl)血压 130/85mmHg空腹血糖 110mg/dl（6.1mmol/L)有三个以上危险因素，代谢综合征即可
4、诊断,代谢综合征 国际卫生组织（WHO）还包括空腹胰岛素水平、微量蛋白尿根据美国的资料，人群中22有代谢综合征根据上海的资料，人群中3.6有代谢综合征,高血压综合征的其他重要组成部分 心率增快伴IR 高尿酸血症 OSAS（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）,心率增快与胰岛素抵抗（IR）相关 HR 交感神经张力 Beta受体 Alpha受体 效应 增性作用 血管收缩 快缩肌纤维 血流量减少 肌内葡萄糖摄入 IR 脂代谢异常,心率增快是重要的危险因素,心率增快可以提示更高的高血压危险性冠状动脉缺血冠状动脉性心脏病心血管死亡率,理想的心率目标,理想的心率 5565次/分 如能耐受更低则更好,高血压患者中高尿
5、酸血症发生的机制 GFR 重吸收 肾小管分泌 乳酸盐酮症 血容量（利尿剂）双氢克尿塞 吲哒帕胺 尿酸排泄,影响高血压预后的因素,一、心血管病危险因素：年龄：男性55岁，女性65岁 吸烟 血胆固醇5.72mmol/l 糖尿病 早发心血管疾病家族史。腹型肥胖（WC：男85CM,女80CM)肥胖,二、靶器官损害：左心室肥厚劳损（ECG或UCG）蛋白尿和血肌酐轻度升高（106177或1.22.0mg/dl）超声或X线证实有动脉斑块（颈、髂、股或主动脉）视网膜动脉局灶或广泛狭窄。,三、临床并发症：心脏疾病（心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、冠状动脉血运重建术）脑血管疾病（脑出血、缺血性脑卒中、TIA发作）肾脏
6、疾病（糖尿病肾病、肾功能受损、蛋白尿300mg/24h 血管疾病（主动脉夹层、外周血管病）视网膜病变（出血或者滲出、视乳头水肿）,危险分层量化预后,一、危险分层,二、量化评估预后 10年内发生心脑血管病事件的概率为：低危组15 中危组1520 高危组2030 极高危组30,生活方式调整来预防或治疗高血压 调整 评价维持理想体重 BW每减少1Kg可使BP下降1.6/1.1mmHg参加耗氧多的体育活动 可使BP下降13/8mmHg(3040min/d，most days of the week)进食大量水果、蔬菜、低脂乳制品 在8周后可使BP下降11.4/5.5mmHg减少饱和脂肪和总脂肪的摄入量
7、 将盐摄入量限制在100mmol/d 可使BP下降3.74.8/0.92.5mmHg(2.4gNa or 6g Nacl)维持食物钾的充分摄入维持食物钙和镁的充分摄入将酒精摄入量限制在30ml/d(女性和低体重者15ml)戒烟,根据血压水平和心血管危险进行高血压治疗,血压测定、病史体格检查、实验室检查、ECG,130139/8589mmHg（正常高值）,140159/9099mmHg（1期）,160/100mmHg（2期或3期）,无糖尿病,有糖尿病,生活方式调整,生活方式调整药物治疗,无危险因素无心血管疾病或其他靶器官疾病,危险因素1项无心血管疾病或其他靶器官疾病（无糖尿病）,有心血管疾病或其
8、他靶器官疾病或糖尿病,生活方式调整药物治疗,生活方式调整12个月,生活方式调整6个月,生活方式调整药物治疗,140/90mmHg,140/90mmHg,在生活方式调整的基础上增加药物治疗,在生活方式调整的基础上增加药物治疗,三、联合治疗,打破主要的血压维持机制 DASHD Direct（Autoregulation）：CCBA Adrenergic mechanisms:-B，-BS Salt（Sodium chloride）：利尿剂H Humors/hormones（AU、NE、ET）：ACEI、ARB,高血压联合治疗的原理,干预多种机制 个体遗传差异 为什么要联合治疗？添加/补充药理作用
9、改善依从性 降低剂量 减少副作用,联合治疗的必要性,减少单一药物剂量中和代偿机制将副作用减至最小,联合治疗的优点,有效减少不和效应更好保护靶器官提高依从性安全改善费用效应关系,联合治疗的原则,药代动力学和药效学上可以互补避免联合应用降压原理相近的药物（ACEI和B、ARB和B）较单药治疗提高疗效、加强靶器官保护作用减少及抵消不良副作用联合应用长效药物，合理选用长效和短效药物简化治疗方法，尽可能降低费用,为什么ACEI与B、ARB与B不宜联合？血管紧张素 NE 受体 肾、心脏 血管中肾素 交感神经纤维 Ang 突触前AT1受体 ACE 非ACE Ang,有效的药物联合应用 ACEI和ARB是今后
10、有前途的搭档,利尿剂,B,ACEI or ARB,CCB,最有效,亦最佳,合理联合治疗加强了对靶器官的保护,利尿剂,CCB,ACEI/ARB,ACEI/ARB消除利尿剂对RAS的激活利尿剂减少服用ACEI引起的高钾发病率,ACEI阻止RAS激活避免CCB引起的外周水肿,对1999年WHO/ISH建议六类一线降压药的再评价,基于近年一些临床试验结果，此建议是否需要改变？近三年的一些临床试验发表了几项不同抗高血压药物随机化发病率/死亡率预后研究报告，具体内容如下：,大型临床试验对降压药物的评价 降压药物 临床试验评价 利尿剂 STOP2、CAPPP、UKPDS等表明在降 降低发病率/死亡率与其他药
11、物一样有效 阻滞剂 同上 ACEI STOP2、FACET、ABCD服用ACEI的 老人和DM患者发生MI与HF发作少于服 用CCB者 CCB INSIGHT、NORDIL 非二氢吡啶CCB 与利尿剂两者总血管事件相似 ARB LIFE氯沙坦比阿替洛尔卒中发病率低 25，逆转LVH也比后者好；PRIME依贝沙坦比氨氯地平更能缓解 DM肾脏病变恶化和ESRD发展,四、对六类降压药物的再评价,1、利尿剂ALLHAT研究指出噻嗪类利尿剂应被视为高血压病人的首选药物JNCVI指出，单纯的收缩期高血压或无并发症的高血压患者，选用噻嗪类及其相关的利尿剂效果更佳。如果首选了另外一种药物，而血压并未降至理想水
12、平，一般加用利尿剂作为二线药物EWPHE、SHEP、STOP、MRC等试验通过应用小剂量噻嗪类利尿剂，发现比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转LVH，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。,2、-B利尿剂和B是目前唯一明确的能够显著降低心血管疾病（尤其对老年患者）患病率和致死率的药物。如果无使用禁忌证，无使用其他降压药物的强烈指征，应首选这两类药物 大规模临床试验证明它可减少冠心病事件，对心肌梗死(MI)具有二级预防作用，但尚未证明对高血压患者预防MI的发生是否优于利尿剂。与利尿剂、钙拮抗剂合用有良好的降压效果，但吸烟往往会降低其疗效 CIBSI 试验证实比索洛尔治疗心力衰竭病人，
13、若谨慎给药，逐渐加量，患者能够很好耐受并使心功能改善，但不提高总生存率,阻滞剂特别适用范围,阻滞剂,对高血压病人卒中和CHD（包括心性猝死）的一级预防;心肌梗死后的二级预防;降低心律不齐的发生率,伴有偏头痛、青光眼、意向震颤、窦性心动过速者,高动力性高血压,3、BWHO/ISH 2000年据ALLHAT的上述结果，建议将其降为二线药物。但乌拉地尔既是B又是脑干5TH1A受体的外激动剂，有强大的扩血管作用，不引起心动过速，对脂质、糖代谢、男性性功能无影响；以后有希望回到一线药物中,4、CCB过去带有感情色彩的批评，经过STONE、Systchina、SystEur、HOT/NSIGHT、NORD
14、IL、MIDAS、ELSA等证明是有效和安全的，减少卒中的效果优于其他类，且还有抗AS作用，加强CCB在高血压治疗中的地位，对冠心病事件与心衰不如ACEI、利尿剂与BALLHAT研究结果令人信服地显示，长效钙拮抗剂络活喜不仅没有增加心肌梗死，而且可以降低心肌梗死的风险，长期应用钙拮抗剂络活喜未见肿瘤、消化道出血的增加，并且在不同的患者群（冠心病，糖尿病，高龄老年人，不同种族）得到了同样结果。在脑卒中发生的危险甚至比利尿剂还低了7%。ALLHAT研究为钙拮抗剂的安全性作了精彩的总结,中国研究表明，结合HOT试验提示东方人对CCB反应更好，耐受更佳东方人（包括中国）不同于西方及美国，中风仍为人群首
15、要或前三位死因，出血不少于缺血性中风，中风仍高于冠心病数倍，SystChina中风为心肌梗死9倍，所以CCB对中风的突出效益更值得重视另外一些研究如INSIGHT、SystEur等提示CCB对合并糖尿病之高血压较单纯高血压患者更有益，较利尿剂对糖尿病高血压更有益，对糖代谢及其他副作用影响更小由于抗炎症药物可影响利尿剂、ACEI、-阻滞剂，而CCB不受影响，这是其优点之一,ACEI&ARB,ACEI目前还无足够证据表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI对高危病人效果更好ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善患
16、者的预后,大型临床试验结果,Progress,HOPE,CAPPP,ALLHAT,培哚普利预防卒中再发有良好疗效,雷米普利可以预防心血管疾病事件,ACEI 能有效降低心力衰竭患者的病残率和病死率,赖诺普利 10mg40mg/day在治疗CHF、联合CVD、Stroke方面不如利尿剂,ARBARB有许多优点 阻滞Ang不良作用较ACEI彻底，副作用轻，最近临床试验（LIFE、RENAAL、PRIME）证明有显著靶器官的保护作用ACEI和ARB联合应用是合理的（ONTARGET试验）,ACEI和ARB的比较,ARB ACEI 完全阻断生成的Ang 只阻滞ACE途径生成 与受体结合 的Ag 只阻滞A
17、T1 受体 抑制AT1、AT2、AT3、AT4受体效应 不影响AT2、AT3、AT4受体 不影响KK系统 加强KK系统作用 不发生咳嗽 咳嗽相对常见 无Ag、ALd逃逸 Ag、ALd逃逸,ONTARGET试验,入选23400例高危患者，研究雷米普利、替米沙坦以及两药联合对心脑血管事件的影响期待二者联用为心血管治疗带来新的希望,初始药物治疗和药物联合应用,1.初始药物治疗 原则上应该根据病人的情况选择不同的药物，而不强调一线药物的作用，坚持以个体化为治疗准则 WHO-ISH认为任何一类均可作初始药物，使用顺序如下：利尿剂、-阻滞剂、ACEI、CCB,试验结果,JNCVI,病人的初始治疗，如果没有
18、用其他药物指征，应该选择利尿剂或B，因为大量随机对照临床试验证明，这两种药物仍然适合于无并发症高血压的初始初始治疗，并能显著降低病人的发病率和病死率。不耐受或无效时，再使用ACEI、CCB、-阻滞剂,Stop2、CAPPUKPDS、ANBP2,ACEI药物作为初始药物治疗老年期高血压特别是男性患者（男性的心血管危险因素高于女性）的效果优于利尿剂，虽然两者在降低BP的水平方面很接近（二组病人BP均下降26/12mmHg）,Prevention of ESRD due to type 2 diabetes,特别要指出的是ACEI和ARB适合于有糖尿病、肾病或CHF病人的初始治疗,2.长效药物短效的
19、CCB可使血压急速下降，这种情况可加重冠状动脉缺血，所以当选用这类药物时，首选长效CCB。,WHO推荐1天1次长效制剂,患者易于接受,比短效制剂降压更持续、更平稳并有可能保护靶器官,服用长效制剂能避免服用短效药物的患者因漏服或在夜间可能出现突发性BP升高而导致心血管性猝死的危险性增高,3.小剂量联合用药药物治疗从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量 可以通过联合用药最大程度地降低血压，将可能存在的与剂量相关的副作用减少到最小 如果一个药物的疗效反应很差，或是耐受性差，可换另一类型药物，而非加大第一个药物剂量或
20、加用第二个药物,要注意的是在使用较小剂量的两种或多种具有互补机制药物与使用较大剂量的单种药物相比，前者可能使血压降得更低，而不良反应更少 大多数联合疗法都纳入了小剂量的一种利尿剂，利尿剂可增强其他药物ACEI、ARB、-B的疗效联合疗法可能提高治疗依从性和更快达到目标血压,以利尿剂为基础的联合用药 ACEI or ARB-B CCB,利尿剂,利尿剂激活RAS可增强这两类药对RAS的阻断作用；ACEI可防止由于利尿剂或HF所致电解质丢失K+,Mg+等不良反应,利尿剂引起的低血钾造成的增快心率作用可被B抵消；而B促肾潴钠作用又被噻嗪类利尿剂所抵消,可抵消钙拮抗剂引起的水钠潴留，加强降压效果，但不能
21、消除,高血压伴随不同状况的药物选择,高血压伴随不同状况的药物选择,（1）高血压伴左室肥厚：是CVD的独立危险因素，主要由于血液动力学因素（容量和压力负荷）和神经体液因素（肾上腺素、血管紧张素）所致，治疗可选：ACEI+利尿剂，CCB或受体阻滞剂。限盐、减轻体重（2）高血压伴冠心病或MI：高血压合并稳定性心绞痛患者的首选药物是受体阻滞,不稳定性心绞痛或心肌梗死的患者首选受体阻滞剂，ACEI。心肌梗死后患者使用ACEI、受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大.同时提倡积极控制血脂并使用阿司匹林治疗。,（3）高血压伴心力衰竭：表现为心室收缩或舒张功能不全,主要由收缩性高血压和缺血性性心脏病引起。严格控制血
22、压和胆固醇是高危HFA患者的主要预防措施。心功能不全却无症状的患者，推荐使用ACEI和受体阻滞剂，有症状的心功能不全患者或终末期心脏病患者推荐使用ACEI 和受体阻滞剂、ARBs以及醛固酮拮抗剂并合用袢利尿剂。不宜用钙拮抗剂。,（4）高血压合并糖尿病：是心脑血管病和心肾功能衰竭的重要因素.降压更加严格。只要有微量蛋白尿就行降压治疗。首选ACEI与CCB合用，1.有利于改善血管内皮功能，2.减少内皮素-1(ET-1)的合成和分泌，并抑制其缩血管作用，3.ACEI扩张静脉可抵消CCB扩张动脉所致回流受阻减轻踝部水肿，4.在降低蛋白尿、保护肾功能方面也优于单用。不宜应用大剂量利尿剂和-阻滞剂。需要联
23、合应用2种药物以达到 130/80mmHg目标血压。噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、ACEI、ARBs、CCB 有利于降低糖尿病患者CVD和中风发生率。ACEI、ARBs能延缓糖尿病肾病的进展减少蛋白,（5）高血压合并慢性肾脏疾病：治疗目标是延缓肾功能损害，预防CVD。严格控制血压，通常需用3种药物达到血130/80mmHg的目标。（24h尿蛋白1克，血压125/75mmHg）ACEI、ARBs有利于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展。使用ACEI或ARBs可使血肌苷水平较基线值升高35%，但除非有高钾血症出现否则不是停药的指征。严重肾病（GFR30ml/min/1.73m2,相应的血肌酐水平为2.5
24、-3.0mg.dL221-256mol/L时，须增加袢利尿剂的剂量并联合应用其他类药物,（6）高血压伴脑血管病：急性中风时,迅速降压的风险和益处不明。过低的血压可使脑血流明显减少加快脑缺血及痴呆的发生。美，欧的脑血管病治疗指南仍强调血压不宜降得太低太快，WHO建议，在急性脑血管病时，血压低于210/120mmHg者暂不降压，平均动脉压不应低于130mmHg。JNC7指出，可以在卒中后48h缓慢将血压控160/100mmHg不宜降压太低.ACEI和噻嗪类利尿剂联合应用可降低中风复发率。钙拮抗剂可减少颈动脉内膜厚度及钙化降低中风对慢性脑卒中的血压控制，建议在病人能够耐受的情况下，尽可能使血压达标（
25、140/90mmHg），可选用尼莫地平（7）高血压合并高脂血症：首选减体重，限热量，加强体育锻炼方法，可用1-阻滞剂降低TC，增加HDL，或选用ACEI、钙拮抗剂等。不宜 应用大量利尿剂和-阻滞剂。,展 望,中枢咪唑啉受体激动剂 以交感神经为目标：中枢咪唑受体激动剂作用于脑干咪唑啉（I1）受体 莫索尼定、利美尼定为研制副作用少的中枢神经系统降压药开创了新的思路,作用于RAS新目标 肾素抑制剂：与ACEI相反，PRA 不引起心动过速为其优点，但生物利用率低为其不足之处。血管肽酶抑制剂,总 结,综合评价和控制多重心血管危险因素的重要性多类降压药均可作为一线降压药物，根据个体化原则酌情选用主张小剂量联合用药以交感神经与RAS为干预目标的新药也许为降压治疗开创了新的思路，尤其是中枢咪唑啉受体激动剂和肾素抑制剂，血管肽酶抑制剂的研究很有希望,Thanks,
