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1、第15章 免疫耐受（immunological tolerance，IT）,P129,主讲 曾铁兵（教授）,1.免疫系统三大功能？免疫防御-病原体 免疫监视-肿瘤 免疫自稳-自身Ag 2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能逃避免疫清除？,问题,免疫负应答(免疫耐受),免疫(正)应答,1.免疫耐受(immunological tolerance,IT)概念,概 述,T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原)不能产生特异性免疫效应细胞和/或抗体，而对其它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免疫负应答”。,2.IT与免疫抑制/缺陷区别：,免疫抑制/缺陷,免疫耐受
2、,不应答Ag范围,Ag特异性,-,+,各种Ag,特定Ag,原因,特异性T/B被清除或抑制,免疫细胞缺损或分化障碍,合并症,感染或肿瘤,无,3.IT分类先天IT（胚胎/新生）、获得性IT（后天）中枢IT（中枢）、外周IT（外周）自身IT（自身Ag）、诱导性IT（外来Ag）,3.IT特点Ag特异性需Ag预先诱导记忆性,第一节 免疫耐受的形成,先天IT,后天IT,主要耐受细胞,耐受持续时间,稳定性,未成熟T/B,成熟T/B,长期,短期,稳定,不稳定,先天与后天IT特点比较,一、胚胎期及新生期免疫耐受,胚胎/新生期的不成熟T/B细胞,接触自身或外来Ag,对所接触Ag的免疫耐受,异卵双胎小牛红细胞嵌合体
3、,皮肤移植,不排斥,无关小牛,排斥,皮肤移植,结论：胚胎期接触外来的同种异型Ag诱导IT,1、胚胎期天然IT（1945,Owen）,互不排斥,2.新生期人工诱导IT(1953,Medawar),人工,结论：新生期接触外来的同种异型Ag诱导IT,两个实验结论：胚胎/新生期，不成熟的免疫细胞接触外来Ag异物刺激均可导致该Ag特异性免疫细胞克隆被清除，产生IT。,克隆选择学说(1957，Burnet)：基于上述研究提出：胚胎期，不成熟的淋巴细胞接触自身组织Ag刺激被清除，从而产生自身Ag免疫耐受。,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,提供T/B活化双信号、增殖/分化因子,一种Ag引起免疫应答的条件：,缺
4、任一条件，免疫原耐受原,抗原因素,1.抗原剂量,低带与高带耐受,低剂量Ag诱导的IT,缺第1信号,含义：,机制：,高带耐受（high-zone tolerance）,缺第2信号应答细胞凋亡Ts活化抑制活化,含义：高剂量Ag诱导的IT,机制：,低带耐受（low-zone tolerance）,(2)T、B细胞耐受的特点(掌握）,TI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受TD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受 高剂量诱导B细胞耐受T、B细胞耐受特点比较（见后）,（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag,2.抗原物理性状：耐受原:小分子、可溶性、单体,单体不易被APC摄取；可溶性Ag易降解,机
5、制：,意义：免疫动物获得应答产物应选择颗粒性Ag、聚合体或加佐剂,Ab,离心,单体,Ab,抗原类型：单体蛋白易诱导耐受,天然BSA,3.抗原免疫途径 口服静脉腹腔肌内皮下 皮内,“耐受分离”,口服诱导局部粘膜产生SIgA，致全身IT,意义：,治疗移植免疫,含义：,抗原持续存在 原因：缺APC提供第2信号，抗原反复刺激易致T细胞活化后凋亡 意义：间隔免疫,5.耐受原表位,HEL,N 端表位,C端表位,诱导 Treg活化,诱导 Th活化,免疫耐受,免疫应答,HEL:鸡卵溶菌酶,耐受原表位,机体因素,年龄 胚胎期新生期成年期免疫抑制状态：免疫抑制物遗传：MHC,第二节 免疫耐受机制,中枢免疫耐受外周
6、耐受,一、中枢耐受,含义：胚胎期及出生后，骨髓或胸腺中未成熟B/T细胞遇自身/外来Ag而被清除所形成的耐受。,（一）T细胞中枢耐受场所：胸腺阶段：未成熟单阳T细胞机制：阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)nTreg生成,自身Ag,未成熟自身反应性T（SP细胞）,TCR结合髓质DC(组织共有)、mTEC（组织特有)自身pMHC,凋亡(克隆消除),中枢耐受,*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制,nTreg生成,阴性选择（主要）,高亲和力,中亲和力,（二）B细胞中枢耐受场所：骨髓阶段：未成熟B细胞机制：阴性选择（
7、主要）：在骨髓中，未成熟B细胞BCR与自身Ag发生高亲和力结合后凋亡（克隆清除）受体编辑,骨髓未成熟自身反应性B细胞,高亲和力接触自身抗原,凋亡（克隆清除）,阴性选择（主要）,*B细胞在骨髓中的中枢耐受：,轻链基因重排而使BCR不可识别自身Ag,受体编辑,中枢耐受,二、外周耐受,含义：指外周潜在的成熟T/B细胞克隆，遇内源性（自身）或外源性（非己）抗原，不产生正免疫应答。,中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子）,外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：,中枢中自身Ag水平低或亲和力低中枢免疫忽视,AIRE基因突变mTEC不异位表达自身Ag,（一）克隆清除
8、(clonal deletion),机制：（高带耐受）APC未提供T细胞活化的第2信号 Th细胞未提供B细胞活化的第2信号,含义：中枢或外周自身反应性T/B细胞与高浓度组织特异性自身Ag高亲和力结合而被诱导凋亡的过程,含义：免疫系统对低水平或低亲和力抗原不应答现象机制（低带耐受）：缺乏T/B细胞活化第1信号免疫忽视也发生于中枢免疫器官（P159）,（二）免疫忽视(immunological ignorance),(三)克隆失能(clonal anergy),含义：存在于外周组织特异性自身反应性T、B细胞克隆，接触自身抗原但不活化,T细胞失能：iDC低表达共刺激分子（信号2）+不分泌IL-12,
9、主要机制：,B细胞失能：自身反应性Th失能（信号2）；单体可溶性Ag无交联作用（信号1）,B细胞缺乏Th细胞的辅助,B细胞旁路激活,（四）免疫调节细胞的作用（见P91）,1.nTreg:CD4+CD25+Foxp3+,(1)直接接触靶细胞（主要）,(2)分泌TGF-、IL-10等,(1)Tr1：分泌IL-10、TGF-抑制iDC分化(2)Th3:分泌TGF-抑制Th1,2.iTreg,3.其它调节性细胞 调节性B/DC/MDSC,（五）免疫豁免,1.免疫豁免部位：解剖上与免疫细胞隔绝或在局部微环境中存在抑制免疫应答的机制如：脑、脊髓、眼晶状体、葡萄膜、胎盘/子宫、睾丸、心肌等,在外周存在针对免
10、疫豁免部位Ag的自身反应性T/B细胞,2.豁免性IT发生机制,1)生理屏障：血脑、血胎、血睾屏障,2)抑制性CKs：IL-4抑制Th1细胞；TGF-抑制T细胞,3)FasL或PD-1L：诱导T细胞凋亡,可被打破，如交感性眼炎（见P157）,4)HLA-G：抑制NK与CTL（母胎耐受,P69）,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受,对自身免疫病、同种异体器官移植、超敏反应性疾病，需建立免疫耐受，以抑制T、B细胞对自身或外来组织特异性抗原的应答或改变应答类型,适用条件,1、口服或静注免疫原,口服Ag：“耐受分离”，如：,口服MBP局部CD4+T产生TGF-、IL-4 B细胞产生SIgA抑制
11、Th1细胞的功能缓解EAE,静注供者的同种异型Ag,2.可溶性Ag或拮抗肽(阻断第一信号）可溶性Ag：不易被提呈和诱导交联自身Ag拮抗肽：模拟自身肽竞争结合TCR，但不活化T细胞,3.阻断第二信号 抑制T细胞：CTLA-4-Ig；抗LFA-1抑制B细胞：抗CD40L,4.诱导免疫偏离,6.过继输入抑制性细胞,5.供者骨髓或胸腺移植,如用IL-4活化Th2抑制Th1和Th17,建立供-受者微嵌合体移植器官(p190)建立正常免疫网络调节：如SLE治疗,体外扩增Treg，回输；输入耐受性DC/M等,二、打破免疫耐受,抗感染、抗肿瘤免疫打破对病原体及肿瘤的免疫耐受,适用条件,1.阻断免疫抑制分子,如：抗CTLA-4、抗PD-1治疗肿瘤,2.激活第二信号,共刺激分子CD40等活化T细胞,3.抑制Treg功能或数量 抗CD25,免疫佐剂、刺激TLR分子等,5.CK及其抗体应用,4.促进iDC成熟,IFN-:促APC表达MHC-II；诱生Th1及CTLIL-12:诱生Th1抗TGF-,免 疫 耐 受,超敏反应自身免疫病,移植排斥反应,胞内感染,免疫耐受的临床意义,肿 瘤,诱导,打破,思 考 题,1.概念：免疫耐受、免疫忽视、受体编辑,3.影响后天免疫耐受形成因素主要有哪些？,4.免疫耐受与临床医学的关系？（在哪些情况下需打破免疫耐受或建立免疫耐受？）,2.免疫耐受形成的主要机制。,
