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1、两性霉素B临床应用要点总结一、两性霉素B剂型二、作用机制三、适应证四、静脉用药五、鞘内给药六、局部用药七、剂量调整八、常见不良反应九、严重不良反应十、不良反应监护十一、注意事项十二、溶液配制十三、两性霉素B药动学特点一、两性霉素B剂型：包括普通两性霉素B（两性霉素B去氧胆酸盐）、两性霉素B胆留醇硫酸盐复合物、两性霉素B脂质复合物、两性霉素B脂质体。剂型之间不可互相替代使用，特别是计量换算。注：以成人普通两性霉素B为代表讲述。二、作用机制：两性霉素B为多烯类抗真菌药，通过破坏真菌细胞膜合成而发挥抗真菌作用，它能与雷醇类（主要是麦角固醇）结合，在细胞膜上形成孔道，进而导致细胞内容物外漏。三、适应证
2、：（1）用于黏膜皮肤利什曼病、侵袭性曲霉菌病、芽生菌病、念珠菌病、球抱子菌病、H1.V感染隐球菌性脑膜炎、隐球菌病、中枢神经系统真菌感染（重度）、肺部真菌感染（重度）、组织胞浆菌病、HIV感染组织胞浆菌病、HIV感染肺部隐球菌病、蛙粪霉菌感染、耳霉菌感染、毛霉菌病、抱子丝菌病、尿路霉菌病(重度)。(2)提示：对两性霉素B耐药的病原体包括：着色芽生菌病的病原体、士曲霉、葡萄牙假丝酵母菌、赛多袍子菌和部分镰刀菌。四、静脉用药：(1)开始静脉滴注时先试以1-5mg或按体重一次0.02-0.1mg/kg给药，之后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg,当增至一次0.6-0.7mg/kg时即可暂停增加剂量
3、，此为一般治疗量。(2)成人最高一日剂量不超过1mgkg(提示:FDA为1.5mgkg),每日或隔1-2日给药1次，累积总量1.5-3.0g,疗程1-3个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。(3)临床用药评价中心公众号注：两性霉素B去氧胆酸盐常用剂量为每日O5-1.mg/kg,两性霉素B脂质复合体常用剂量是每05mgkg,两性霉素B脂质体常用剂量为每日3-5mgkg,复合两性霉素B硫酸胆幽醇常用剂量为每日3-4mgkg,具体取决于适应证。附：注射试验正式给药前，将Iing药物溶于20m1.5为葡萄糖溶液后，在20-3OnIin内缓慢注射。在2-4h内，每隔30min监测并记录患者的体温，
4、脉搏，呼吸频率，血压。五、鞘内给药：(1)首次0.05-0.1mg,以后渐增至每次0.5mg,最大量一次不超过1mg,每周给药2-3次，总量15mg左右。(2)鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给与，并需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边缓慢注入以减少不良反应。六、局部用药：(1)气溶吸入时成人每次5-10mg,用灭菌注射用水溶解成0.2%-0.3%溶液应用；除了雾化剂型，两性霉素B去氧胆酸复合物、两性霉素B脂质复合体、两性霉素B脂质体有应用报道。(2)超声雾化吸入时本品浓度为0.0设-0.02队每日吸入2-3次，每次吸入5-10m1.o(3)持续膀胱冲洗时每日以两性霉素B5mg加
5、入IOoOm1.灭菌注射用水中，按每h注入40m1.速度进行冲洗，共用5T0日。假丝酵母菌尿治疗指南不推荐常规使用两性霉素B膀胱冲洗(除非耐氟康嗖菌种，如光滑假丝酵母菌和克鲁斯假丝酵母菌)。(4)有研究应用局部灌注两性霉素B治疗真菌性腹膜炎(单用或与静脉治疗联用)。但不推荐这种做法，因为会导致腹痛，并可促进粘连的形成，并且腹膜不能作为透析膜。真菌性腹膜炎患者的治疗应拔除导管并给予全身性抗真菌治疗。七、剂量调整：(1)肾功能损伤(CrCI10m1.min)不需要特别的剂量调整。(2)肾功能损伤(CrcIV1.om1./min)常规剂量静脉注射(20-50mg),每24-36h使用一次。(3)血液
6、透析、腹膜透析不需要特别的剂量调整。八、常见不良反应：(1)心血管系统：低血压，血栓性静脉炎；(2)皮肤：注射部位疼痛；(3)胃肠道：腹泻，消化不良，食欲不振，恶心，呕吐；(4)血液系统：正常血色素的贫血，白细胞下降；(5)骨骼肌系统：关节痛，肌痛；(6)神经系统：头痛；(7)呼吸系统：呼吸急促；(8)其他：发热，输液反应，乏力，寒战，静脉用药可引起血栓性静脉炎，鞘内注射；可引起背部及下肢疼痛。九、严重不良反应(1)心血管系统：心搏停止，心脏骤停，心律失常，心室颤动；(2)皮肤：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症；(3)内分泌与代谢系统：低钾血症；(4)血液系统：粒细胞
7、缺乏症；(5)免疫系统：过敏反应，周围神经炎，皮疹；(6)神经系统：脑病，癫痫；(7)肾脏：肾毒性，蛋白尿，管型尿；(8)肝脏:肝损害。十、不良反应监护：(1)输液相关反应，尤其是恶心、呕吐、寒战和强直，通常发生在输注过程中(开始后15min-3h内)或给药后立即发生。治疗两性霉素B相关恶心和呕吐及预防后续反应，可给予吩嘎嗪类药物，如异丙嗪(成人常用剂量为一次12.5-25mg,每4-6h1次，口服、肌内注射、静脉给药或经直肠给药），或昂丹司琼。注：两性霉素B脂质体的输液相关反应发生率低于两性霉素B去氧胆酸复合物。（2）静脉炎主要发生于通过小的外周静脉输注。在输液中加入氢化可的松（成人通常剂量
8、为25mg）或肝素（通常终浓度为500-1000U/1.）,来减少输液相关的血栓性静脉炎（注：有这样的报道，但缺乏证据，不推荐使用）。其他预防方法包括：使用中心静脉置管输液，在不同的位置交替输液，避免两性霉素B的最终输注浓度超过O.Img/m1.,避免输注时间少于4ho（3）预防和减少药物诱发的发热、寒战和头痛，通过预先给予对乙酰氨基酚（国外成人剂量通常为650-1000mg、口服，注：国内建议50Omg）和/或苯海拉明（成人通常剂量为25-50mg,口服或静脉给药），其他如呻味美辛、布洛芬、异丙嗪。注：鞘内给药时可给予琥珀酸氢化可的松25-50mg或地塞米松2-5mg静脉滴注。（4）有肾毒性
9、，使用抗肿瘤药物（如氮芥）或肾毒性药物（如氨基糖苔类、环抱素、瞬甲酸钠、戊烷眯）时应极度小心。肾功能损害时推荐进行监测。当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。注：因为药动学的不同，两性霉素B去氧胆酸复合物的肾毒性显著大于其脂质剂型（5%-80%的患者出现可逆且往往短暂的GFR下降）。静脉给予氯化钠以扩大血容量可减轻GFR下降，如先给予50Om1.0.9%氯化钠溶液再立即输注两性霉素B,或者分次给予相同量的氯化钠溶液（两性霉素B给药之前和之后），注：除外有禁忌证或已存在肾功能障碍。用药期间持续进行肾功能检查，长达两周，情况稳定，之后至少每周检查1次。有专家推荐,如果血浆肌酎浓度超过2
10、.5mgd1.(265umo1.1.),则应停用两性霉素B,或者改用脂质剂型。(5)低钾血症、低镁血症和高氯血症性酸中毒是远端小管膜通透性增加的反映。应定期测定血清电解质(尤其是钾和镁)基线水平，并在整个治疗期间至少每周测定2次。必要时需要补充钾和/或镁。(6)给药期间和给药后，指导患者出现心律失常、低血压、肾毒性、贫血、血小板减少的体征或症状时及时上报。H、注意事项：(1)不推荐使用剂量超过1.5mgkgd;可能会增加致死性心跳骤停或心肺停止的风险。(2)治疗如中断7日以上者，需重新自小剂量(0.25mgkg)开始逐渐增加至所需量。(3)宜缓慢避光滴注，每剂滴注时间至少6ho(4)避免联用皮
11、质醇类激素和促肾上腺皮质激素(AeTH)。(5)当有全身放疗的诱因存在时，使用两性霉素B可能增加脑白质病的风险。(6)可致肝毒性，肝病患者避免应用本品。(7)对于接受地高辛或骨骼肌松弛药的患者，在两性霉素B诱发低钾血症后，可能更容易出现毒性反应或这些药物的作用增强。十二、溶液配制：(1)静脉滴注或鞘内给药时，均先以灭菌注射用水IOm1.配制本品50mg,或5m1.配制25mg,然后用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液的药物浓度不超过10mg/100m1.,避光缓慢静滴，每次滴注时间需6h以上，稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。(2)鞘内注射时可取5mgm1
12、.浓度的药液1m1.,加5%葡萄糖注射液19m1.稀释，使最终浓度成250gm1.o注射时取所需药液量以脑脊液5-30m1.反复稀释，并缓慢注入。鞘内注射液的药物浓度不可高于25mg/100m1.,pH值应在4.2以上。十三、两性霉素B药动学特点：(1)血消除半衰期(t1.2B)约为24ho(2)蛋白结合率为91%-95%o(3)在肾组织中浓度最高，依次为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺等。在胸水、腹水和滑膜腔液中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半，支气管分泌物中药物浓度亦低。注：两性霉素B脂质体分布在肺泡上皮衬液、肝脾巨噬细胞内，以及肾远端小管。(4)虽然已经证实对中枢神经系统真菌感染有临床效果，如隐球菌脑膜炎和其他真菌感染，但有报道指出该药难以穿透发炎和不发炎的脑膜。(5)在体内经肾脏缓慢排泄，在碱性尿液中药物排泄增多。不易为透析清除(血液透析或腹膜透析)。
