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1、胰岛内分泌肿瘤诊疗规范2023版第一节胰高血糖素瘤胰高血糖素瘤(g1.ucagonoma)为分泌胰高血糖素的胰岛a细胞肿瘤。肿瘤释放经过不同翻译后加工的胰高血糖素原衍生肽，导致临床上出现与之相应的症状和体征，以表皮松解坏死型游走性红斑、营养不良、糖尿为特征，称为胰高血糖素瘤综合征。本病少见，发病率约为1/20000000,男女无明显差异。约80%的胰高血糖素瘤为散发，其余可为遗传综合征的组分，如MEN-RVonHiPPe1.-1.indaU综合征。胰高血糖素瘤常位于胰腺的尾部或体部，偶尔在胰头。约75%的胰高血糖素瘤为恶性，可伴肝、局部淋巴结、骨转移，少数为良性。胰高血糖素瘤通常起病缓慢，病程
2、较长，由于其罕见性和认识不足，一般确诊延误1年以上，诊断后生存时间在37年。早期诊断有助于改善预后。临床表现包括表皮松解坏死型游走性红斑(necro1.yticmigratoryerythema,NME)O皮损由红斑开始，随后发展为水疱破裂、糜烂、渗出结痂。皮损可成批反复出现，每批历时714天。皮肤病变可发生在任何部位，多见于臀部、下腹、会阴、肢体远端、腹股沟、阴囊等。这种皮损可能由血浆胰高血糖素水平增高直接造成，或继发于血浆氨基酸水平和组织锌水平降低。由于胰高血糖素的糖原分解和糖异生作用，患者常有血糖升高。其他临床症状包括恶心、舌炎、口角炎、静脉血栓形成、体重减轻、贫血、精神错乱(如抑郁症)
3、等。胰高血糖素减少小肠黏膜水和电解质的吸收，增加其分泌，使有些患者腹泻明显。依据临床表现、空腹血浆胰高血糖素水平明显升高及B超、MR1.或CT等影像学证据可诊断胰高血糖素瘤。正常血浆胰高血糖素为50200pgm1.,大多数患者可达500-1OOOpg/m1.以上。选择性内脏动脉造影对定位诊断帮助最大，是显示胰腺肿瘤及肝转移的最好方法。其他诊断肿瘤的方法有正电子发射断层成像(PET)、奥曲肽显像和生长抑素受体显像。本症需鉴别可伴有表皮松解坏死型游走性红斑的其他疾病，如银屑病、天疱疮、肠病性肢端皮炎，也需鉴别伴有胰高血糖素升高的其他疾病，如糖尿病、肾功能不全、急性胰腺炎、肝病、严重应激、空腹过久、
4、肾上腺皮质功能亢进、家族性高胰岛素血症等。手术切除肿瘤本身及其转移灶是治疗本病的首选方法。肿瘤一旦切除，血浆胰高血糖素、血糖、氨基酸水平可完全恢复正常，皮损可在术后数日内改善。长效生长抑素可控制大部分患者的症状及皮损。同时补充锌、氨基酸和/或脂肪酸有助于皮损的好转。在难治病患也可考虑化疗、肝脏栓塞、肝动脉栓塞化疗。最近，肽受体放射性核素疗法也在本症的治疗上进行了尝试。高血糖的治疗措施主要为饮食调节和口服降糖药，少数需胰岛素治疗，无发生酮症酸中毒倾向。推荐阅读JOHNAM,SCHWARTZRA.G1.ucagonomasyndrome：areviewandupdateontreatmentfJ.
5、JEurAcadDermato1.Venereo1.,201630(12)：2016-2022.第二节生长激素释放抑制激素瘤生长激素释放抑制激素瘤(Somatostatinoma)较为罕见，首例报道于1979年。当肿瘤释放的生长激素释放抑制激素进入血液循环时，出现以糖尿病、胆石症及脂肪泻三联征为特征的临床表现。生长激素释放抑制激素瘤主要发生于胃肠道和胰腺，偶然也可见于肺、肾等脏器。十二指肠和胰腺为好发部位。位于胰腺的肿瘤通常为散发或是MEN-I的一部分，主要位于胰头。位于十二指肠的肿瘤常与1型神经纤维瘤病相关，少数情况下与vonHippe1.-1.indau综合征或嗜辂细胞瘤有关。肿瘤可为局限
6、性或浸润性，组织学证实为中度分化的胰岛8细胞癌，免疫组化表明全部或大部分肿瘤细胞质内有生长激素释放抑制激素(SomatOStatin,SS)oSS可抑制胆囊运动，对腺垂体、胰品等均有抑制作用。当SS同时抑制胰岛素和胰高血糖素时，可导致轻度糖尿病。SS对消化道功能有抑制作用，可出现胆石症、脂肪泻、消化不良、低胃酸。典型三联征仅在少数病例见到。其他的临床表现还有偶尔发生的低血糖、阵发性头痛、心动过速、皮肤潮红、贫血等。位于十二指肠的肿瘤更突出的症状为体重减轻、餐后饱腹和腹痛、胆石症、贫血和胆固醇降低，偶尔可发生上消化道出血。该病的诊断主要依据肿瘤的发现，常规和内镜超声、CT可用于肿瘤的定位，血中S
7、S水平明显升高，可达9000-1300(8/1111,血中降钙素也可升高。生长激素释放抑制激素瘤虽然多属恶性，但生长缓慢，病程可长达十年。手术切除为首选的治疗方法。然而，由于此病缺乏特异性症状，常在影像学检查时偶然发现。诊断时多数已转移，故部分病例难以手术切除。可予生长抑素类似物以缓解症状和抑制其转移灶的生长。必要时也可进行化疗。推荐阅读URSU1.AK,KENKY.Gastrointestina1.hormonesandgutendocrinetumorsM#SH1.OMOM,RICHARDJA,A1.1.ISONBGeta1.Wi1.1.iamstextbookofendocrino1.o
8、gy.14thed.E1.sevier,Phi1.ade1.phia：W.B.SaundersCompany,2019：171&第三节舒血管肠肽瘤舒血管肠肽瘤（VaSoaCtiVeinteStinaIPePtideSeCretingtUmor,VIPoma,VIP瘤）由Vemer和MOITiSon于1958年首次报道，年发病率为0.05/100万0.1/100万。临床以严重水泻、低血钾和低（或无）胃酸为特征，称为舒血管肠肽瘤综合征。该综合征类似于霍乱弧菌所致的腹泻，故乂称胰霍乱。此病无性别差异，患者年龄跨度为283岁，平均为48-65岁。有时可为MEN-I的组分之一。【病因与发病机制】至今，在
9、此肿瘤内已发现舒血管肠肽（VIP）、胰多肽、前列腺素、5-径色胺、肠促胰激素样肽和肠高血糖素等。VIP是胰霍乱的主要介质，其可致小肠中水和离子转运从吸收变为分泌。V1.P还可松弛血管、胃、胆囊、支气管平滑肌，刺激肠、胰的分泌，抑制胃酸分泌，增加心肌收缩及心搏出量，促进肝糖原分解，升高血糖。【病理】本症的胰岛病变可为良性腺瘤，也可为恶性肿瘤或弥漫性增生。电镜可发现胰小岛细胞增生，主要为a、B、3细胞，散在胰腺外分泌组织中，细胞内有含激素的颗粒。VIP瘤主要存在胰腺内，也可见于胰腺外，如神经源性（包括神经节神经母细胞瘤、神经节神经细胞瘤和神经母细胞瘤，以及嗜辂细胞瘤等）和非神经源性胰腺外V1.P瘤
10、。【临床表现】诊断前的平均病程为3年（24年）,半数以上患者在诊断时已有转移（肝脏或淋巴结、肺、肾）。死因常为容量不足和酸中毒引起的肾衰竭和心脏停搏。本病的临床特征如下：1.顽固性水泻可出现在诊断前数年，轻者可为间歇性，重者尤其是恶性病变者为持续性，便色如淡茶水色，无黏液和脓血，便量为310I7d由于腹泻属分泌性，故空腹状态下腹泻仍存在。每天便量少于70Om1.-般可除外此病。2 .低血钾症由于水泻，大量钾和碳酸盐从粪便中丧失，引起缺钾和代谢性酸中毒，血钾多低于3mmo1.1.,动脉血pH7.1。3 .低或无胃酸胃酸缺乏或减少，多数为基础胃酸分泌量低，可能由于肿瘤分泌抑制胃酸分泌的因子。4 .
11、高血钙约一半以上的患者有高血钙，可能由于V1.P促进甲状旁腺激素分泌。5 .手足搐搦估计与低血镁有关。6 .其他症状高血糖或糖耐量减低；脸部潮红，皮肤尊麻疹；无张力性大胆囊；少数发生心力衰竭或尿毒症；低血压；严重失水、酸中毒及电解质紊乱导致精神症状。【诊断】根据腹泻特点、血浆V1.P升高和肿瘤的定位检查可作出诊断。增强CT、磁共振联合超声内镜是有效的定位和分级的手段。生长抑素类似物扫描有助于肿瘤的定位、分期及治疗手段选择。VIP瘤的分泌有波动，应在有腹泻症状时测定血VIPoVIP在60pmo1.1.以上具有诊断价值。V1.P在2060pmo1.1.为可疑。VIP免疫组化染色阳性对诊断有特异性。
12、VIP瘤良、恶性的鉴别主要根据其生物学行为，如是否有转移或血管侵犯。本症需与类癌、甲状腺髓样癌、直肠乙状结肠绒毛腺瘤及其他胰岛内分泌肿瘤等鉴别。【治疗】VIP瘤的治疗包括对症治疗、根治治疗和姑息治疗。对症治疗是纠正水电解质紊乱，主要使用生长抑素类似物，其使85%的患者症状缓解，20%的患者肿瘤缩小。如疗效欠佳，可增加剂量或加用干扰素a2b。也有使用舒尼替尼、依维莫司、糖皮质激素等治疗的个案报道。对于难治性症状，可行肿瘤减负手术，使用射频消融、化学栓塞等手段治疗肝转移瘤。根治治疗主要为手术切除肿瘤。对于局限性肿瘤,应根据肿瘤部位行相应的切除手术。即使肿瘤侵犯血管，也建议行手术切除并行血管重建。对
13、于晚期疾病，应行姑息治疗。在可行的情况下，建议完全切除局部病灶，包括淋巴结切除和血管重建。对于进展期G1/G2病变或转移者，尽量行原发灶和转移灶的完全切除。对于不能切除的高分化转移瘤，可考虑链服佐菌素为基础的化疗。对于可切除的G3-NET/NEC,手术治疗应联合化疗和/或放疗。对于不能切除的G3-NET/NEC,可考虑钳为基础的化疗和局部放疗。放射治疗可用于痛性骨转移和脑转移的患者。尽管本症发现时多是晚期，但生存期较长，中位生存期在7 .9年。推荐阅读SIDDAPPAPK,VegeSS.VaSoaCtiVeintestina1.peptide-secretingtumors：areviewJ.Pancreas,2019,48(9)：1119-1125
