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1、内分泌伴癌综合征诊疗规范2023版第一节概述肿瘤是一种全身性疾病，具有多种临床症状，除由本身的直接侵袭或转移而引起外，与其异常分泌某些内分泌激素关系密切。20世纪20年代以来的研究证实肿痛可以产生相关激素、多肽、细胞因子，以及肿瘤抗原与有关正常组织交叉免疫从而影响各种组织的功能，在临床上表现为一组特定的综合征，被命名为内分泌伴癌综合征（endocrineparaneop1.asticsyndromes,EPS）。据估计8%癌症患者可有EPS,以老年恶性肿瘤患者更为常见。癌症相关基因异常和表型十分复杂，所以EPS常可以出现各种临床亚型。由于EPS异常激素的分泌和作用十分突出，所以也曾称之为异位内
2、分泌综合征”（ectopicendocrinesyndrome）。但其中某些激素样活性物质虽有类似于正常激素的功能，实际上并非是“真正的激素”（如NSI1.A）；多数情况下非内分泌组织肿瘤细胞所分泌的激素正常时在同一组织也有少量分泌；为了突出其肿瘤本质，以“EPS”命名更为妥切。相关内分泌症群可出现在肿瘤早、中、晚期，甚至在肿瘤临床症状出现之前，故可视为某些肿瘤的早期症群，其相关肽类激素或激素样物质可作为肿瘤之血清学标志，具有早期诊断的价值。因此，EPS作为一个专题，是当代内分泌学的一个重要分支，肿瘤组织代谢紊乱和与之相关的异常激素分泌具有十分重要的临床意义。【异常激素分泌的细胞机制】（一）逆
3、分化假说（dedifferentiationhypothesis）内分泌细胞本身即具有可表达各种肽类激素（脑肠肽）和活性胺类物质的基因，但量微小，相应的基因处于抑制状态。“脑肠肽”生理功能广泛而复杂，在神经系统具有神经递质和调质的作用，在胃肠系统则具有兴奋或抑制的活性，调节胃肠胰（GEP）神经生理活动。Bay和MendeISOhnI980年提出逆分化假说”，认为正常细胞的DNA密码受抑制基因的调节，表达正常的基因产物。但当抑制基因突变时，正常时受抑制的DNA密码去抑制，肿瘤细胞逆分化，重新获得合成内分泌激素的能力。（一）癌基因直接激活激素基因如VH1.病。（三）自分泌和旁分泌机制如小细胞肺癌分
4、泌的GRP,后者还可通过自分泌或旁分泌途径促使细胞分化不良和产生异常激素，对于肿瘤本身有促进作用。【异源激素分泌性肿瘤类型】（一）常见分泌多肽激素的肿瘤1 .小细胞肺癌ACTHCRF.ADH、降钙素、GHRH（生长激素释放激素因子）、GRP02 .神经内分泌肿瘤（肺、胃、肠、胰、胸腺、卵巢等）ACTH.GHRHo3 .甲状腺髓样癌ACTH、GHRHs生长抑素。4 .嗜锯细胞痛AcTH、GHRHo5 .神经H#源细胞瘤（APUD瘤）ACTH、VIP（血管活性肠肽）、GHRF1.6 .黑色素瘤与前列腺癌AcTHo（二）常见的分泌大分子糖蛋白激素的肿瘤非小细胞肺癌、睾丸胚胎癌、肉瘤。（）常见引起PT
5、HrP介导高血钙的肿瘤鳞状细胞癌（肺、头颈）、肾癌、膀胱癌、肾上腺癌。上述肿瘤类型与其分泌激素的相关关系，有助于识别内分泌肿瘤的来源与诊断。【异位激素的种类与特征】（一）种类由非内分泌组织肿瘤不当分泌的激素种类甚多，事实上包括所有的肽类激素及一些非正常存在的活性物质。除肝细胞肝癌等少数肿瘤外，一般不能产生类固醇激素和甲状腺激素。因为这类激素及脂肪酸衍生物激素的生成需要完整系列酶的表达，牵涉的基因众多，因而这类激素的异源分泌十分罕见。1.H、FSH.TSH.HCG等糖蛋白类激素的合成过程要求两个亚基基因同时表达，所以仅见于滋养层细胞肿瘤和畸胎瘤等；一个多肽仅需要一个基因的表达，1,25-（OH）
6、2D3也仅需一个步骤即可从其前体25-（OH）D3形成，可见于淋巴瘤。（一）异源多肽激素的特征1 .多数异源多肽激素与正常分泌者氨基酸序列相同然而两者结构也可能存在差异：肿瘤本身常缺乏正常加工处理多肽激素所需的酶系，所以常分泌大分子的激素前体（如POMC,即大分子ACTH）,或因细胞内生化过程异常、蛋白质合成障碍导致其小分子碎片（如GRF的片段）、亚单位泌出；糖基微异质性，如缺乏正常的糖基或糖蛋白残基未裂解（如HCG和TSH所共有的a亚基）。这些结构上的差异使激素活性相应减弱，但可有相同的免疫活性。2 .分泌方式不同表现为：肿瘤分泌的激素常有很强的自主性，一般极少被体内其他调节因素所抑制；引起
7、EPS的肿瘤分泌的活性物质与生理激素本身不是等同的，如甲旁亢引起的高钙血症是由于PTH过量而引起，但恶性肿瘤引起的高钙血症则由于其他多种活性多肽而引起。（三）异源激素的分泌障碍肿瘤虽可合成和储存有活性的激素，但缺乏完整的分泌机制，因而激素不分泌入循环，可无异位内分泌综合征出现。（四）肿瘤恶性程度与分泌率分泌激素的恶性肿瘤一般不出现激素分泌颗粒及激素的储存现象，肿瘤组织内激素浓度较低，因此其分泌量与肿瘤的实体大小有关。【诊断方法】基于各种激素的测定和影像学的进步，现已可诊断出临床上尚无相应内分泌症状的病例，下列各种诊断措施常应用于临床或研究工作中：1 .肿瘤患者出现激素分泌亢进症状，或出现血或尿
8、中激素水平异常升高，其水平与肿瘤血供程度成正比。2 .激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制。3 .除外对应的正常内分泌腺的功能亢进。4 .抗癌治疗（如手术、放疗、化疗等）后激素水平下降，内分泌综合征症状缓解。5 .核素显像核素钢标记奥曲肽显像可提高异位ATCH综合征诊断率，许多产生AeTH的肿瘤大多有生长抑素受体，核素钢标记的生长抑素类似物可与之结合；核素碘标记的儿茶酚胺类似物（I-MIBG）显像，此标记物可被APUD细胞摄取，用于嗜锯细胞痛、类癌和其他神经内分泌肿瘤（NET）的诊断。6 .PET/CT可用于多种肿瘤的检查，联合上述核素显像更有利于NET的诊断。临床上各种EPS中，以异
9、位ACTH综合征、抗利尿激素分泌失调综合征、高血钙和低血糖最为常见。第二节异位ACTH综合征【临床表现】异位ACTH综合征为最常见的EPS,男性多见，是库欣综合征的重要临床类型，占库欣综合征的15%o其临床特征有两种类型。（一）快速发展型最常见肿瘤为小细胞肺癌（sma1.1.ceU1.ungcarcinoma,SC1.O,病情重、进展快，般未及出现库欣综合征典型表现，患者就死于癌症。但此类患者有明显低血钾和色素沉着，血糖和血压常增高，血ACTH、皮质醇显著增高，大剂量地塞米松抑制试验中皮质醇不能被正常抑制。（-）缓慢进展型病程较长，病情较轻，原发肿瘤的症状不明显，可出现库欣综合征的典型临床表现
10、,需要与垂体ACTH瘤所致的库欣综合征进行仔细的鉴别诊断，避免误诊。肿瘤（尤以肺癌）患者，除肿瘤之症状（如消瘦、乏力、贫IfiD外，如有低血钾伴碱中毒（补钾不易纠正）、肌乏力、水肿、精神症状、色素沉着、多毛、高血压、糖耐量异常或糖尿病、显著的肌肉无力和萎缩等，均应疑及EPSo【实验室检查】1 .血皮质醇、血ACTH水平显著升高并同时有脱氧皮质酮和皮质酮分泌增高，因而引起明显低血钾、低氯性碱中毒。2 .大剂量地塞米松（8md）不能抑制ACTH和皮质醇分泌部分支气管类癌和某些胸腺瘤可能产生CRF,所形成之异源ACTH综合征可被大剂量地塞米松所抑制，原因是糖皮质激素可能抑制CRF的释放,其ACTH和
11、皮质醇随之受抑。【影像学检查】常规CT、MR1.等可发现大部分可疑病灶，选择性使用In-奥曲肽显像和PET/CT以提高有关肿瘤的检出率。【治疗】1 .原发病灶的根治性手术。2 .原发肿瘤的化疗和放疗。3 .双侧肾上腺姑息性切除。4.内分泌治疗应用肾上腺皮质类固醇侧链合成阻滞剂或肾上腺皮质毒素类药物以抑制肾上腺皮质激素分泌。皮质激素受体拮抗剂，如米非司酮可缓解激素的生物活性作用；长效的生长抑素类似物，如奥曲肽可降低ACTH的分泌。对症处理，如螺内酯等。第三节伴瘤高钙血症【病因】伴瘤高钙血症（hyperca1.cemia,HC）也是最常见的一种EPS,见于5%的肿瘤。住院患者中肿瘤是高钙血症最常见
12、的原因，其中肺癌、乳癌、多发性骨髓瘤三者约占50%。肺癌中以鳞癌最为常见，其次为大细胞癌和腺癌。除了多发性骨髓瘤与乳癌外，98%肿瘤HC患者已属进展期，预后不良。【发病机制】过度的骨吸收是高钙血症最重要的原因。骨转移所引起的溶骨改变对于HC的形成并不重要，因为大多数有骨广泛转移的患者并无高钙血症。此外，肾脏排泌钙减少或也是HC的原因。【临床表现】病情较轻者无明显症状，常在血液生化测定时偶然发现。重者可出现厌食、恶心、呕吐、便秘腹胀、口渴、多尿、心律不齐，甚至嗜睡昏迷，有抑郁或其他精神症状。血生化检查除血钙、碱性磷酸酶（A1.P）升高，尿钙常增加。【诊断与鉴别诊断】诊断要点：肿瘤HC较甲状旁腺肿
13、瘤的HC发病急，可伴或不伴低血磷与骨转移；手术切除肿瘤后血钙下降，复发时血钙又升高。患者无肾钙盐沉着、异位钙化和甲旁亢的骨骼X线变化。血氯化物较低。鉴别诊断：需除外原发性甲旁亢，后者偶可作为一种间发病出现于肿瘤患者。90%甲旁亢患者PTH增高，但90%肿瘤HC患者N-PTH测定值则正常或稍低；仅少数患者PTH可有轻度增高。【引起HC的肿瘤】（一）乳癌乳癌HC与骨转移联系密切，可能由于乳癌可分泌一种溶骨性因子。这些患者的HC常为抗雌激素类药物所触发,一旦停用此类治疗,HC即可自限。少数乳癌HC者可有甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）升高，有时乳癌可分泌前列腺素E（PGE）,后者是强烈的促进骨吸收
14、的物质，但乳癌HC很少对前列腺素合成抑制剂有良好的治疗反应。（一）其他实体瘤特别是支气管鳞癌和肾细胞癌可引起HC,预后差，一般无骨转移，除HC外，可有低血磷，尿中肾源性CAMP排出增加。PTHrP与这类患者的HC有关。PTHrP氨基端与PTH同源性很强，并可与PTH受体结合，从而发挥生物学效应，加强破骨细胞分化，促进骨吸收及高钙血症的发生。肾合成1,25（OH）VD3稍有增加，作用微弱（与FTH有显著差异）,故患者血清1,25（OH）VD3不仅不升高，反而因HC对其抑制十分敏感而有所降低。（三） 多发性骨髓瘤最易引起He与高尿钙症，骨髓瘤细胞产生TNF-p,具有强烈的骨吸收活性，是骨髓瘤HC的
15、主要原因。多发性骨髓瘤患者的HC也可自限，并对糖皮质激素治疗有良好的反应，因而病程常可迁延。泼尼松4060mgd,即可控制高血钙，然后减量维持。（四） 淋巴瘤2%3%淋巴瘤患者可有HC,常为骨受侵者。虽然HC可见于各型淋巴瘤，但更多见于由C型逆转录RNA病毒（HT1.V）引起的成人T细胞白血病/淋巴瘤综合征，2/3此类患者可有HC,为进展性。大多数淋巴瘤病例HC由PTHrP所引起，糖皮质激素治疗有效。（五） 白血病也可见PTHrP增多和HC。【治疗】严重高钙血症如不采取有效药物治疗常可直接导致患者死亡。当血钙3.7mmo1.1.必须进行处理。处理包括一般性治疗措施（如补液疗法、哄塞米、低钙饮食
16、等，但嗟嗪类利尿剂在远曲小管促进钙重吸收，应属禁忌）及降钙素和骨吸收抑制剂（静脉双麟酸盐）等。血液透析，可使血钙在数小时内下降，更适用于肾功能或心肺功能不全者。第四节其他EPS（一）伴瘤低血糖症许多胰外肿瘤可伴发低血糖症，其中约一半为起源于腹膜后位或胸腹腔的间质细胞肿瘤，如纤维肉瘤、间皮瘤。此外，肝细胞癌、类癌和肾上腺癌约占25%,其他的肿瘤如胆管癌、神经纤维瘤、假黏液瘤等约占25%。此种低血糖的显著特征是发作时不伴胰岛素和C肽活性增加，因此与胰岛素瘤有区别。低血糖发作多见于饥饿时或呈自主性，病情常严重，不易通过多次进食防止其发作。其低血糖机制是：肿瘤组织产生的胰岛素类物质IGF-2,可使肿瘤
17、组织大量利用前萄糖，与此同时抑制肝糖输出；升血糖激素的分泌不足和可用作肝糖异生的氨基酸匮乏。诊断：主要根据上述临床特征，此外，血游离脂肪酸和乳酸常偏高，与胰岛素瘤或药物（包括胰岛素注射）引起的低血糖症水平较低有显著差别。治疗：对症为主，情况危急时可静脉滴注胰高血糖素（肝细胞肝癌相关性低血糖常无效）或糖皮质激素，也可使用生长抑素。有效治疗有赖于切除肿瘤。（一）高降钙素分泌正常甲状腺滤泡旁细胞产生降钙素（CT）,CT也可由别的肿瘤所分泌，但并无明显的症状。血浆CT增高常是甲状腺髓样癌的重要标志。多篇报道均指出约半数肺癌可有CT增高，也有报道认为一部分支气管癌患者的CT并非源自肿瘤本身，而由正常的甲
18、状腺组织产生。（H）胎盘生乳素（hCS）增高1968年GrUmbaCh等首先报道男性未分化肺癌患者血中hCS增高，继后有报道肺癌、肝癌、淋巴瘤、白血病及嗜锯细胞瘤等患者可有hCS增高。此类肿瘤产生的hCS与正常胎盘产生的hCS有交叉免疫性，其浓度常低于妊娠晚期水平，可视作肿瘤标志之一。（四） 高催乳素（PR1.）分泌多种肿瘤可伴有高PR1.,自1974年RUS证实肺癌患者可有高催乳素血症后，相继有男性未分化肺癌和女性肾细胞癌伴溢乳患者血中泌乳激素升高等个案报道。患者经放射或手术切除肿瘤后血催乳素下降，切除之癌组织培养也有催乳素产生。（五） 红细胞生成素生成能分泌红细胞生成素而引起红细胞增多症的
19、肿瘤主要有：肾癌（约占50%）,小脑血管母细胞瘤（约占20%）,肾囊肿和腺瘤（约占15%）,子宫纤维瘤（约占6%）。临床上1%5%肾肿瘤患者和约10%小脑血管母细胞瘤患者有红细胞增多症，其中多数患者（如肾癌患者高达半数以上）有红细胞生成素增高。（六）绒毛膜促甲状腺激素分泌罕见，主要见于葡萄胎及滋养层细胞癌患者。从葡萄胎组织中可分得人绒毛膜促甲状腺激素（HCT）,具TSH样活性，但与人腺垂体分泌的TSH不同，而接近于牛TSH,实际上是HCG的片段，其生物活性弱，仅为TSH活性的1/4000。患者甲状腺正常大小或轻度肿大，无突眼征。FT4,口3可轻度增高，TRH兴奋试验示TSH反应减弱。对女性患者
20、甲状腺摄碘率测定无助于诊断，因正常妊娠摄碘率亦通常增高。男性患者可有乳房发育。治疗主要在于切除肿瘤。（七）糖化绒毛膜促性腺激素分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）是含有2个肽链（a和B）的糖蛋白，其活性取决于B链。滋养层细胞肿瘤（如睾丸肿瘤等）及含有此类细胞的畸胎瘤（如纵隔肿瘤等）与小细胞肺癌、胃癌等可分泌HCG。除胎盘外，正常组织中HCG均为非糖化的HCG,不能使靶细胞产生cAMP,从而形成激素受体更合物。而肿瘤分泌的HCG除非糖化者外，尚有糖化的HCG,后者与胎盘分泌者相同，具有明显生物活性。由此可见所有肿瘤的提取物与正常组织均含有可用标记免疫方法测及的HCG,但肿瘤组织与正常组织不同，可合成
21、糖化的HCG,后者才是肿瘤的标记物。具有活性的HCG在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳房发育，在成年女性一般不引起症状，有时可致闭经或月经过多。实验室检查：血、尿中雌激素增高。患者血、尿中HCG增高，且不被性激素所抑制。女性患者须除外月经中期或更年期后1.H生理性增高。治疗：切除肿瘤或局部放射。(A)大量生长激素类癌、GEP-NET、肺癌、乳癌等偶可有肥大性骨关节病，酷似肢端肥大症，实系症组织产生大量GH之故。GEP-NET除直接产生GH,还可产生GHRH,并已确定其氨基酸序列与正常丘脑肽能神经元所分泌者无异。GHRH分泌瘤患者GHRH可高达50300pgm1.(正常值V1.OPg/m1.
22、)。治疗：切除肿瘤。(九)肿瘤所致骨软化症常由于间皮细胞瘤(如血管外皮细胞瘤)、骨纤维瘤(见于四肢骨骼和头颅)、肉瘤、前列腺癌等分泌一种细胞因子FGF23,后者抑制肾小管对磷酸盐再吸收和25-OHVD,转化为1,25(0H)2VD3。在临床上可见有显著低血磷酸盐及肾小管对磷的吸收不良，并出现肌肉软弱和骨软化。血清钙和PTH水平正常，1,25(OH)2VD3则降低。诊断：奥曲肽扫描有助于确定表达“生长抑素受体亚型-2”的肿瘤。治疗：切除肿瘤；补充磷酸盐和维生素D；奥曲肽扫描有阳性发现的肿瘤可使用奥曲肽治疗，以减少磷酸盐的排出。(+)多重内分泌伴癌综合征多重RNA探针测定发现伴ACTH分泌的小细胞
23、肺癌及GEP肿瘤组织中可同时表达多种多肽类激素，以及分泌ADH、PTH、胰高血糖素、胃泌素等，虽较罕见，但对于鉴别诊断有重要意义。(+-)胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)此组肿瘤多发生于GEP含神经内分泌颗粒的神经外胚层细胞，常见依次为类癌、胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤。推荐阅读1. ObergK.Chapter43Neuroendocrinegastrointestina1.and1.ungtumors(carcinoidtumors)，thecarcinoidsyndrome,andre1.ateddisordersMME1.MEDS,PO1.ONSKYKS,1.ARSENPR,eta1.WiUiamstextbkOfendocrino1.ogy.13thed.Phi1.ade1.phia：E1.sevierSaunders.2016.2. 1.ORIAUX1.Chapter2C1.inica1.endocrino1.ogy：apersona1.viewM,ME1.MEDS,PO1.ONSKYKS,1.ARSENPR,eta1.Wi1.1.iamstextbookofendocrino1.ogy.13thed.Phi1.ade1.phia：E1.sevierSaunders.2016.
