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1、急性白血病诊疗规范2022版根据受累及细胞系列，急性白血病(acute1.eukemia,A1.)主要可分为急性髓系白血病(acutemye1.oid1.eukemia,AM1.)和急性淋巴细胞白血病(acute1.ymphob1.astic1.eukemia,A1.1.)两大类，另有少数病例白血病细胞系列无法归于某一系列，称为系列模糊的急性臼血病(acute1.eukemiaofambiguous1.ineage,A1.A1.)。WHO造血和淋巴组织肿瘤分类中关于急性白血病分类见本章第一节。我国1986年的白血病流行病学调查研究显示,我国AM1.年发病率为1-62/10万,A1.1.年发病率
2、为0.69/10万,均低于美国的数据(年发病率AM1.为3.7/10万，A1.1.为1.6/10万)。近些年来我国部分省市的流行病学调查显示,AM1.(不含急性早幼粒细胞臼血病)的年发病率为1.179/10万,A1.1.的年发病率为0.569/10万，急性早幼粒细胞白血病(acutepromye1.ocytic1.eukemia,AP1.)的年发病率为0.23/107?较20世纪80年代略有下降。白血病的男性患者多于女性患者，约(3-3.5)：2oAM1.在年轻人中发病率较低，随着年龄的增加发病率逐渐增高,50岁以上出现发病的高峰。A1.1.则有2个发病高峰，分别为W岁以下儿童及45岁以上成人
3、。急性白血病的FAB分型中有关于AM1.的亚型分型被WHo的分型体系继续采纳，归为AM1.非特指型(AM1.-NOS),关于A1.1.的FAB亚型分型基本已不再沿用,而是根据淋巴细胞的免疫类型进行亚型分类。AM1.各亚型的构成比中，MO亚型比例小于5%,M1.亚型占5%-10%,M2亚型占10%左右,M3亚型占3%8%,M4亚型占比5%10%,M5亚型占比低于5%,M6和M7亚型均极罕见。A1.1.中，B细胞性A1.1.多见，特别是儿童患者，约占80%85%,T细胞性A1.1.在儿童患者中约占15%,成人患者最高可达到25%。【临床表现】急性白血病的起病通常开始于骨髓，随着白血病细胞的不断增殖
4、，正常造血受到抑制，血髓解障遭到破坏，异常的未成熟细胞(即白血病细胞)迁移出骨髓,向体内其他组织器官浸润。因此，A1.的临床表现可以分为正常血细胞数量功能受抑及白血病细胞增殖浸润这两大类表现。虽为急性白血病,但起病可以急缓不一。(一)正常血细胞数量和功能受抑表现随着急性白血病细胞克隆在骨髓里的增殖,骨髓正常造血克隆受到抑制,从而弓I起正常血细胞(白细胞、红细胞、血小板)的数量和功能受抑的表现。1.发热与感染急性白血病患者骨髓的正常白细胞受抑，包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的数量及功能均受到抑制，引发患者固有免疫与特异性免疫力下降，患者易被感染，是A1.患者最常见的致死原因。约50%的患者以
5、发热为首发症状，体温低于38.时可由于肿瘤本身或严重贫血引起，体温高于38.5人时通常由于感染引起。常见感染部位为呼吸道、消化道等处，由于患者常表现出中性粒细胞减少，甚至达到粒细胞缺乏的程度，加之皮肤与黏膜屏障易损，因此感染不易被局限，容易出现败血症。引发感染的病原体多样，包括细菌、真菌、病毒等,可由于病原体的不同有不同的临床表现。2 .出血出血也是A1.患者常见就诊原因。患者骨髓的巨核系增生受抑引起血小板减少，当血小板计数低于2OX1O91.W,自发性出血风险显著上升，可以表现为皮肤瘀点、紫瘢、鼻出血、牙龈出血等，甚至出现自发性颅内出血。有些亚型，特别是急性早幼粒细胞白血病患者还易并发弥散性
6、血管内凝血(D1.C)从而引发严重出血，可以表现为皮下大片瘀斑、消化道泌尿道出血及颅内出血。3 .贫血大部分A1.患者诊断时有中度贫血，主要由于红系造血受抑引起，部分患者可继发于骨髓增生异常综合征，以无效造血、贫血为首发症状。长期贫血者，特别是老年人还可并发贫血性心脏病，甚至出现贫血性心功能衰竭。(二)白血病细胞增殖浸润表现A1.细胞克隆起于骨髓，可向全身各组织器官浸润,根据浸润的组织器官不同,而有不同的表现。1 .肝脾淋巴结肿大A1.患者可见到肝脾淋巴结肿大，其中更常见于急性粒单核细胞白血病(AM1.-M4)、急性单核细胞白血病(AM1.-M5)及A1.1.o肝脾大常为轻中度,如继发于慢性髓
7、系白血病和骨髓增殖性肿瘤的患者可出现巨脾。肝脏累及的患者可以表现为肝功能不全及黄疸。淋巴结肿大可以是浅表和/或深部淋巴结肿大,肿大的淋巴结如压迫周围组织或血管，还可引起相应的症状。2 .皮肤黏膜浸润单核细胞浸润性较强，因此AM1.-M4和AM1.-M5患者常可见牙龈肿胀。这些患者亦多见皮肤浸润，其皮肤病变通常没有特异性，多为皮下结节型的浸润,可呈蓝灰色斑丘疹。3 .骨骼与软组织浸润A1.患者由于骨髓细胞增殖过度旺盛，常有胸骨下段压痛，是A1.特征性体征。A1.细胞浸润至骨膜及骨和关节可引起骨关节疼痛，尤多见于儿童。少部分AM1.患者骨膜或软组织中可出现粒细胞肉瘤,粒细胞肉瘤为AM1.的髓外实体
8、瘤形式,可以与AM1.共同发生，也可以在骨髓或外周血都还无AM1.证据时存在。粒细胞肉瘤的病理标本HE染色下类似淋巴瘤,必须经过免疫酶标标记与淋巴瘤进行区别。A1.1.事实上是淋巴母细胞性淋巴瘤与急性白血病作为同一疾病实体的两种不同表现。当疾病仅表现为实体瘤形式时可诊断为淋巴母细胞性淋巴瘤，当疾病表现为骨髓和/或外周血累及时,则为急性淋巴细胞白血病。因此对于实体瘤形式为首发表现的淋巴母细胞性淋巴瘤，必须进行骨髓检查以明确是否存在A1.1.。4 .中枢神经系统白血病(centra1.nervoussystem1.eukemia,CNS1.)20%-40%的儿童患者和5%的成人患者可合并CNS1.
9、,常出现于缓解以后，少数为首发表现。通常为白血病细胞广泛弥散性脑膜浸润，因此患者的表现类似于脑膜炎的表现,有头痛、喷射性呕吐和视神经乳头水肿的三联征表现，另可由于累及的颅神经不同而出现不同的症状。CNS1.常会成为A1.髓外复发的根源，因此对于容易出现CNS累及的患者类型，需要进行中枢预防性治疗。5 .睾丸浸润睾丸累及常为单侧的无痛性肿大,多见于A1.1.化疗缓解后的男性儿童或青年患者。因为血睾屏障的存在，睾丸属于特殊的免疫豁免器官，但是也成为A1.髓外复发除CNS以外最常见部位。6 .胸腺约10%的A1.1.患者有前纵隔(胸腺)肿块，多见于T-A1.1.患者。如前纵隔肿块巨大，可以压迫大血管
10、和气管，还会引起上腔静脉压迫综合征，出现咳嗽、呼吸困难、发绡、颜面水肿、颅内压增高等表现。7 .其他理论上白血病细胞可以累及侵犯除毛发与指甲以外的所有组织器官，胸膜、心、肺、消化系统、泌尿系统等均可受累，可伴或不伴相应的临床表现。【实验室检查】(-)血象绝大部分白血病患者初诊时已有血象异常，典型的A1.患者血常规检查结果为白细胞升高、贫血及血小板减少。白细胞通常高于IOX1.o9/1.,高于Kx)X1.o71.者称为高白细胞性白血病(hyper1.eukocytic1.eukemia)o也有少部分患者表现为白细胞计数正常范围内，或表现为全血细胞减少,通常见于急性早幼粒细胞臼血病、低增生性臼血病
11、等患者。血片细胞分类检查通常可见原始和/或幼稚细胞。但少数臼细胞正常或减低的患者，外周血白血病细胞可以缺如。部分病例外周血片可找到幼红细胞。(二)骨髓检查骨髓穿刺是白血病诊断的必要手段，骨髓细胞形态学检查是A1.诊断的基础。大部分A1.病例骨髓象增生活跃至极度活跃，约10%的AM1.患者骨髓增生低下，称为低增生性白血病(hypop1.astic1.eukemia),WHO诊断标准为原始细胞占骨髓有核细胞的比例M20%。多数AM1.患者骨髓白血病细胞阻滞于原始与早期幼稚阶段,发育成熟中的中晚期幼粒细胞缺如,仅残留少部分成熟粒细胞,这一现象称为“裂孔现象”。骨髓中正常的红系与巨核系细胞增生受抑。A
12、M1.细胞细胞质内可见AUer小体，粒系或单核系白血病细胞均可出现，但不见于A1.1.细胞。(H)细胞化学染色以瑞氏染色为基础的骨髓细胞形态学检查难以明确区分原始细胞的性质，需要加做细胞化学染色,为鉴别各类A1.提供重要依据。用于鉴别原始细胞系列性质的常见化学反应见表16-3-2-1。表16-3-2-1常用辅助A1.诊断的细胞化学染色细胞化学染色原始粒细胞原始单核细胞原始淋巴细胞过氧化物酶染色*v+-糖原反应(PAS),+(弥漫性)-+(弥漫性)+(团块或颗粒状)非特异性酯酶(NSE)X*+一不可被NaF抑制可以被NaF抑制碱性磷酸酶积分减少或-正常或增加增加（四）免疫学检测不同系列细胞表面表
13、达不同的表面标记,统称为CD抗原,采用针对不同CD抗原标志物的抗体来对血细胞进行免疫学表型分析，可以准确分析细胞的来源，有助于A1.的诊断，特别是对于A1.1.的诊断。特定的免疫表型与细胞形态及染色体改变存在一定的相关性。欧洲白血病工作组曾推出白血病免疫分型EGI1.积分系统（表16-3-2-2）,推荐用于白血病细胞系列的分析，每个系列的得分M2分方可诊断属于该系列。表16-322白血病免疫分型积分系统（EG1.1.1998）积分B淋巴细T淋巴细髓系2CD79acmMPOcv1.sM抗TCRCvCD221IQD?DCD20CD5CD33CD1.oCDSCD65CDIO0.5TdTTdTCD14
14、CD24CD7CD1.5D1CD64目前判断臼血病细胞属于某一细胞系列的要求1 .髓系MPO阳性（流式细胞仪、免疫组化或细胞化学染色证实）：或单核细胞分化（至少表达以下标记中的2个:NSE、CD1.1.c,CD14.CD64溶菌酹）。2 .B淋巴细胞系CD19强表达并伴下列至少1个标记阳性:CD79a、细胞质内CD22.CD10；或CD19弱表达并伴下列至少2个标记阳性:CD79a、细胞质内CD22、CD1.Oo3 .T淋巴细胞系细胞质内CD3强表达（应用抗CD3s链的抗体经流式细胞仪检测）：或细胞表面CD3阳性。（五） 细胞遗传学与分子生物学检测细胞遗传学与分子生物学检测在A1.诊断中的作用
15、日益重要。特定的重现性遗传学异常可以通过染色体核型分析获得细胞染色体结构突变信息，通过PCR技术、FISH技术、基因组测序技术获得融合基因、突变基因信息，与特定亚型的A1.诊断、疾病的预后与转归、治疗选择密不可分。相信随着对A1.研究的深入,更多的伴有重现性基因突变的A1.亚型会被识别，从而成为新的诊断实体。（六） 其他实验室检查A1.患者乳酸脱氢能水平通常升高，可反映患者体内肿瘤负荷的高低，但不具有特异性。白血病细胞累及肝脏时,可出现转氨酶的升高，并可伴有胆红素升高，可出现肝内胆管瘀滞或压迫现象，表现为胆汁淤积型黄疸，升高的胆红素以直接胆红素为主。伴有中枢神经系统侵犯的CNS1.患者,脑脊液
16、检查可见压力升高,脑脊液蛋白水平增高，白细胞计数增多。脑脊液涂片镜检可找到白血病细胞，亦可行脑脊液流式细胞仪检测，可以发现数量更低的白血病细胞。【诊断与鉴别诊断】(-)诊断根据临床表现、血象和骨髓象特征来诊断A1.通常不难。细胞形态学的诊断是A1.诊断的基础。FAB分型是以细胞形态学、细胞化学染色等技术为基础的A1.诊断分型标准。这一诊断分型标准中，AM1.被分为M0M7这9种亚型(含M4E。),A1.1.被分为1.I-1.3这3种亚型。FAB分型诊断系统里，诊断A1.的基本标准是骨髓原始细胞+早期幼稚细胞M30%NEC(非红系细胞)。目前全世界范围内,WHO的诊断标准更受到认可，在WHo诊断
17、标准里,A1.基本的诊断标准为骨髓原始细胞比例占有核细胞比例M20%。随着单克隆抗体和免疫分型技术流式细胞仪检测的发展，通过识别细胞表面或细胞质内抗原，对A1.细胞系列的确定愈加准确。人们在POX(-)的原诊断为A1.1.的患者群中,识别出了一部分其实应属于髓系细胞肿瘤的AM1.患者。正因为如此,FAB分型体系曾将AM1.的诊断分型进行修订，增加了MO亚型。目前更为完善的亚型诊断基于M1.CM分型诊断系统，即全面整合细胞形态学(morpho1.ogy)、免疫学(immuno1.ogy)、细胞遗传学(CytOgenetiCS)和分子生物学(mo1.ecu1.arbio1.ogy)技术来明确A1.
18、亚型的诊断。这也是WHO分型的诊断基础。基因水平的分型更有利于进行判断患者预后的危险度分层，以便制定相应的治疗方案。(一)鉴别诊断典型的A1.患者表现为外周血白细胞的增高，需与同样表现为白细胞增高的疾病进行鉴别。部分表现为全血细胞减少的A1.也需与其他以全血细胞减少为主要表现的疾病进行鉴别。1 .类白血病反应类白血病反应为继发于某些特定原因的以白细胞计数明显升高为主要表现的继发性反应。根据升高的细胞类型可分为中性粒细胞性、单核细胞性和淋巴细胞性类白血病反应。其中以中性粒细胞性类白细胞反应最为常见，可继发于严重感染、全身炎症反应、其他恶性肿瘤等多种情况。患者的外周血白细胞显著升高,但一般不超过5
19、0x109/1.,外周血可以见到有幼稚细胞出现，一般没有原始细胞,NAP积分通常明显升高。骨髓检测原始细胞一般正常范围内，偶有轻度升高,这是与A1.进行鉴别的要点。2 .传染性单核细胞增多症EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症，可以出现白细胞升高，伴有发热、肝脾淋巴结肿大，可有肝功能损害、乳酸脱氢酶水平升高。患者外周血可见异形淋巴细胞的增多，比例可高达60%-70%,但这些异形淋巴细胞并非原始细胞。血中可检测出EB病毒相关抗体及EB病毒DNA滴度增高。本病通常为自限性疾病,病情在34周间自行缓解。3 .骨臃增生异常综合征骨髓增生异常综合征(MDS)表现为全血细胞的减少，其中MDS-EB亚型可
20、在外周血发现原始和/或幼稚细胞，需与A1.进行鉴别。MDS患者骨髓可见一系或多系的病态造血,且骨髓原始细胞比例低于20%,可与A1.进行鉴别。4 .再生障碍性贫血再生障碍性贫血也是典型以全血细胞减少为主要表现的疾病，本病源于造血干细胞的增生障碍，骨髓中非造血细胞比例相对增高,最为关键的是原始细胞比例正常或减低，可与A1.进行鉴别。【预后】下列因素与AM1.预后不佳相关:老年患者、体力状况不佳、1.DH升高、继发于MDS或MPN、对诱导方案疗效不佳者。然而,最为重要的预后因素为细胞遗传学与分子生物学特性，根据患者的基因突变情况,可以对AM1.进行危险度分层(表16-3-2-3)。A1.1.的总体
21、预后，儿童好于成人患者，尤其是儿童的B-A1.1.患者，现行的治疗方案可获得95%以上的完全缓解率，已经是一种在不行异基因造血干细胞移植的情况下也可以追求临床治愈的疾表16-3-2-3基于遗传学的AM1.(非AP1.)的危险度分层(2019NCCN肿瘤临床实践指南)危险度分层遗传学异常好(favorab1.e)t(8:21)(q22:q22.1):RUNX1-RUNX1T1inv(16)(p13.I；q22)或t(16；16)(p1.3.1；q22)；CBFB-MYH11双等位CEBPA基因突变NPM1.基因突变不伴F1.T3-D,或伴F1.T3-ITD1中等(intermediate)NPM
22、1.基因突变伴F1.T3-1TD野生型NPMI基因不伴F1.T3-1TD,或伴F1.T3-1TDbW(不伴其他预后不佳基因)1(9:11)(p21.3:q23.3):KMT2A-M1.1.T3其他不属于预后好或差的基因异常差(pradverse)t(6：9Xp23:q34.1)：DEK-NUP214t(vq23.3):KMT2A重排t(9；22)(q34.1.;q1.1.2)；BCR-AB1.1.inv(3)(q21.3:q26.2)或1(3；3)(q21.3:q26.2)；GATA2,MECOM-5或de1.(5q)；-7；-I7abn(17p)梵杂核型(3个或以上互不相关的染色体异常，但不
23、包括下列任一突变:t(8；21),inv(16).t(9；11),t(v；1.1.)(v;q23.2),t(6:9),inv(3),BCR-AB1.1.单倍体核型野生型NPM1.伴F1.T3-ITD%注:NCCN.Naiiona1.ComprehensiYeCancerNeiwork,美国美国国家综合癌症网络。病，治愈率约为80%。成人A1.1.患者的预后较差，完全缓解率仅为60%85%。与A1.1.预后不佳相关的因素有：年龄35岁，高白细胞（B-A1.1.3OX1O91.,T-A1.1.1OOX1O91.）,达到完全缓解时间超过4周，诱导缓解后微量残留病（MRD）W（流式细胞仪检测白血病细胞
24、克隆占有核细胞比例）。B-A1.1.患者还需基于细胞遗传学与分子生物学特征进行危险度分层（表16-3-2-4）o表16-3-2-4B细胞性急性淋巴细胞白血病患者的细胞遗传学危险度分层危险度遗传学异常好超二倍体染色体（51-65条染色体，（favorab1.e）其中4、ini7也缶伏二状串署显东有晶差（Poor）亚二倍体染色体（染色体V44条）KMT2A重排t（4；U）或其他t（V；14q32）/IGHBCR-AB1.1.（在TKI前年代为预后【治疗】（一）治疗原则A1.诊断明确以后，根据亚型诊断、预后分层诊断,结合患者体力状况、治疗意愿和家庭经济条件等,制定适合该患者的治疗方案。治疗的最理想目
25、标是彻底清除体内的白血病细胞，完全恢复患者的正常造血功能，达到对疾病的治愈。治疗的基础目标是达到疾病的完全缓解，尽量延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。目前A1.的治疗阶段分为诱导缓解治疗和缓解后治疗两个阶段。对大部分亚型的A1.而言,化疗还是最主要的治疗手段，但单纯化疗通常不能达到治愈疾病的目标。目前能够治愈A1.的治疗方法主要是异基因造血干细胞移植。然而,随着对预后危险度分层的研究，以及靶向药物的发展，部分亚型的A1.已经可以在不进行异基因造血干细胞移植的情况下达到治愈的目的，改变了这些患者缓解后治疗的策略。（二）非AP1.的A1.治疗A1.治疗的第一个阶段为诱导缓解治疗,在这一阶段内
26、，治疗的目标是获得完全缓解（comp1.eteremission,CR）。传统的CR标准为血液学完全缓解:白血病相关症状体征消失;血象恢复，血红蛋白100g1.（男性），90g1.（女性和儿童），中性粒细胞计数M1.x1091.,血小板计数M100x1091.;外周血未见白血病细胞;骨髓原始细胞比例V5%。随着MICM分型体系的确立，对CR的深度要求也提高。还必须对患者进行MRD检测，通常使用流式细胞仪对骨髓细胞中残留的白血病克隆进行检测，白血病克隆至少应1.%o有重现性遗传学异常的患者，还需监测相应的突变基因或融合基因表达水平，以明确是否获得分子生物学水平的CRo对于非AP1.的A1.患者，
27、目前采取的诱导缓解治疗主要是联合化疗,根据A1.亚型不同，化疗药物的方案组合不同。1.AM1.的诱导缓解治疗对于非AP1.的AM1.,诱导缓解方案主要是患环类药物+阿糖胞昔的“3+7”方案。目前NCCN指南推荐基于患者年龄及危险度分层进行化疗方案的选择。60岁以下患者,推荐选择较高的药物剂量。60岁以下中等预后或预后不良组的患者,还可以选择大剂量阿糖胞昔+慈环类药物的方案。此外,也可以选择F1.AG方案作为诱导缓解的方案。常用诱导缓解方案见表16-3-2-5o表16-32-5成人非AP1.的AM1.的常用诱导缓解化疗方案年龄方案名称药物参考剂量用法60岁DA柔红毒素(Daun)4560mgm2
28、d1.3.静脉滴注阿第胞#(Ara-C)IOOmgZm2d1.7,静脉滴注IA伊达比星(IDA)8-Iomg/m?d1.3,静脉滴注阿糖胞昔(An1.-C)IOOmgZm2d1.7.静脉滴注CAG阿糖胞昔(AmC)IOmgZm?,每12小时1次d1.14,皮下注射阿克拉霉素(AC1.a)I4mgm2d1.-4,岸脉滴注(或57mgm2)d1.8,静脉滴注粒细胞集落刺激因子(G-CSF)200xgm2d1.14,皮下注射60岁以上可以耐受大强度化疗的患者推荐慈环类药物剂量略低于60岁以下的患者。对不能耐受大强度化疗的患者，NCCN推荐的诱导缓解治疗方案是以BC1.-2抑制剂Venetoc1.ax
29、+去甲基化药物或小剂量阿糖胞昔的方案，也可以选择去甲基化药物为基础的方案。诱导缓解期的骨髓监测:根据NCCN的指南，对于使用标准剂量阿糖胞昔为基础方案进行诱导的患者，推荐在诱导缓解化疗的第14-21天进行骨髓检查,检测骨储增生程度及MRD水平评估，以决定是否需要追加标准剂量阿糖胞昔或者加用大剂量阿糖胞昔(1.53gm2,每12小时1次,6次)再次进行诱导缓解治疗。目标是使患者在最多2疗程的诱导缓解治疗后达到CRo对于使用大剂量阿糖胞苛为基础方案进行诱导的患者,推荐于化疗的第21-28天进行骨髓检查，目标是经过一个疗程的诱导达到CRO2.A1.1.的诱导缓解治疗患者诱导缓解方案的选择，根据年龄、
30、身体状况及是否是Ph*来进行分层治疗。根据年龄可以分为青少年及年轻成人组(65岁)3组。根据患者的身体状态及是否有合并症，还可分为体能良好与体能不佳组。根据融合基因阳性与否,分为Ph+A1.1.(为B-A1.1.)和PrrA1.1.(包括B-A1.1.和T-A1.1.)O青少年及年轻成人患者建议选择儿童A1.1.的治疗方案，儿童方案药物组成类似但采用的剂量加大,因此化疗强度较大。成人非老年或老年体能良好患者,可采用多药联合化疗的方案进行诱导，例如VD1.(C)P方案或hyper-CVAD方案。老年体能不佳患者则不推荐多药联合的大强度治疗，可采取VP方案等进行诱导。常用诱导缓解方案见表16-3-
31、26。Ph*的患者推荐在联合化疗同时加用酪氨酸激酶抑制剂(TK1.如伊马替尼、达沙替尼等)治疗。P1.rA1.1.的患者有条件的单位建议进行Ph样基因谱的筛查,对于CR1.F2阳性的Ph样A1.1.的患者，可以考虑加用鲁索替尼治疗。诱导缓解期间，同样需对患者的骨髓及MRD情况进行检测。(3)中枢神经系统白血病(CNS1.)的治疗:对于CNS1.的治疗可以分为治疗与预防两大类。有CNS1.高危因素的患者需要进行预防性鞘内注射治疗,包括:所有的儿童A1.患者；A1.1.或AM1.-M5、AM1.-M4患者;有髓外病灶的患者;起病时外周血白细胞50X1091.;AM1.伴inv(16)或t(8；21
32、)。有这些危险因素之一者，需进行预防性鞘内注射治疗。初次腰椎穿刺的时机选择，于成人患者为达到血液学CR时，对于儿童患者则在初次诊断时即需进行。可用于鞘内注射的药物有：甲氨蝶吟5mg或阿糖胞昔50mg,合并地塞米松5mg一起使用。预防性鞘注的频率为每疗程化疗时进行1次,总共需6次鞘注治疗。对于已有相应神经系统症状、疑诊CNS1.的患者，则可即刻进行腰椎穿刺脑脊液检查16-3-2-6成人A1.1.的常用诱导缓解化疗方案方案名称药物参考剂量用法VP长春新碱(VCR)2mg每周1次泼尼松1.mgkg每日1次,23周VD1.(C)P柔红霉素(DaUn)45s90mgm2d1.3、1577,静脉滴注长春新
33、碱(VCR)2mgdR8、15、22,静脉注射(环磷院胺.CTX)750mgm2d1.、15,静脉注射左旋门冬酰胺的5000-10(XX)Ud1.928.皮下注射(或培门冬的)3750Ud1.9,肌内注射Hper-CVAD泼尼松1.mgkg每日1次,4周,d1.5起逐步减战A方案环磷酰胺(CTX)300mgr2,每12小时1次d1.3,静脉注射长春新碱(VCR)2mgd4.1.1.,静脉注射阿霉素(ADM)50mgm2d4,静脉滴注地塞米松(DXM)40mgd1.4、1114,静脉滴注B方案甲氨蝶吟(MTX)1OOOmgZm2d1.,静脉滴注阿糖胞昔(Ara-C)2OOOmgZm?d26,静脉
34、滴注以明确诊断，无须等待骨髓达到CR以后。治疗性鞘内注射治疗的药物选择与预防性相同，治疗的频率为每周23次，直至脑脊液检查白血病细胞转阴后再巩固12次，之后每疗程进行1次，共需6次。(三)缓解后治疗对于经过诱导缓解治疗后达到完全缓解的患者来说，缓解后的治疗包括巩固与维持治疗。1 .非AP1.的AM1.患者的缓解后治疗根据NCCN指南，缓解后的治疗仍然是按照年龄进行分层治疗。对于60岁以下的患者，强调大剂量阿糖胞昔在缓解后治疗的重要地位，使用的剂量在1.53gm2,每12小时1次，每疗程共使用6个剂量，在缓解后治疗阶段建议使用34个疗程大剂量阿糖胞昔方案治疗。对于60岁以上以大强度化疗进行诱导的
35、患者，仍使用诱导缓解的标准剂量阿糖胞昔“3+7”方案进行巩固治疗。使用的阿糖胞昔剂量与感:环类药物的剂量均与诱导缓解方案的剂量相仿。对于以减低强度方案进行诱导治疗的患者，也建议继续原方案进行巩固。2 .A1.1.患者的缓解后治疗A1.1.患者达到完全缓解以后仍建议进行多药联合化疗方案治疗,PNA1.1.患者继续联合应用TK1.进行治疗。对于年龄在21岁以下的Ph*A1.1.患者进行异基因造血干细胞移植，患者的生存获益并未优于TKI加联合化疗方案的治疗，因此对这一亚型的患者来说,第一次完全缓解期间不再推荐异基因造血干细胞移植。对于其他的有移植适应证成人患者,在有合适供者的情况下仍推荐异基因造血干
36、细胞移植来进行巩固治疗。Ph+A1.1.患者在巩固治疗以后，推荐继续应用TKI来作为维持治疗的方法。3.异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植(a1.1.ogeneichematopoieticstemce1.1.transp1.antation,a1.1.o-HSCT)仍为目前公认的可以治愈A1.的方法。在a1.1.o-HSCT发展的很长一段时间内，所有符合移植条件并有合适供者的A1.患者均推荐进行a1.1.o-HSCT作为巩固治疗的手段。但目前随着对A1.的危险度分层的研究，多种亚型的A1.已经不推荐在第一次完全缓解期进行a1.1.o-HSCT,包括预后良好的AM1.患者、21岁以下的P
37、h+A1.1.患者等。()复发难治的A1.患者的治疗患者是否在诱导缓解治疗及时获得完全缓解,与患者的无病生存期相关。1疗程CR者,无病生存期(disease-freesurviva1.,DFS)长,2个疗程诱导治疗才得到CR者,5年DFS仅1.%o对于经过2个疗程标准剂量治疗，还未达到CR的患者,可称为难治性急性白血病。这部分患者大约占20%,属于对联合化疗药物的原发耐药。同时很多患者会在2年内复发。对于这部分难治性患者来说,a1.1.o-HSCT是他们唯一可能获得长期缓解的治疗措施，有条件进行a1.1.o-HSCT的，推荐进行移植。某些特定的基因突变的患者，可以考虑改用相应的靶向药物治疗。对
38、于CD19阳性的B-A1.1.患者，可以考虑进行CD19-嵌合抗原受体T细胞的免疫治疗。如果有合适的临床试验,推荐加入临床试验。（四）免疫细胞治疗嵌合抗原受体T细胞（ChimeriCantigenreceptorTce1.1.,CAR-T）治疗是将目标抗原及共刺激分子一起感染表达于患者自身T细胞，以期T细胞自行寻找靶细胞并发挥杀伤作用，属于基因工程化的过继免疫治疗。目前在临床广泛应用的属于第二代CAR-T细胞，共刺激分子主要有4-1BB和CD28两种。最初成功应用CAR-T细胞治疗的病种为复发或难治的急性和慢性B淋巴细胞白血病，选择的靶抗原是CD19,完全缓解率可达到90%。CD19/CD22
39、双CAR、CD33CAR等其他靶抗原的CAR-T细胞也在进行临床研究。CAR-T治疗的不良反应有细胞因子释放综合征和神经毒性。（1）细胞因子释放综合征（CytOkinere1.eaSeSyndrOme,CRS）:CAR-T细胞回输、接触A1.1.细胞以后,T细胞被活化、增殖,释放出大量细胞因子，形成类似细胞因子风暴的表现，是CAR-T治疗最为重要的不良反应。CRS诊断标准包括:发热至少持续3天;两种细胞因子浓度最高值至少升高75倍或一种细胞因子浓度最高值至少升高250倍;至少出现一种毒性临床症状如低血压（至少一项静脉血管压力），或缺氧（血氧浓度V90%）,或神经系统症状（包括神志改变,迟钝和癫
40、痫发作）o此外，在严重CRS中C反应蛋白（CRP）M200mg1.oCRS的反应可以分为15级,1级的CRS以补充水分支持治疗为主,2级及以上的CRS可以使用I1.-6受体的抗体托珠单抗进行治疗。CRS如继续升级，必要时使用糖皮质激素治疗。（2）神经系统毒性:神经系统毒性既往被认为是CRS影响到中枢神经系统的表现，目前更普遍的认为是一种独立的不良反应类型。神经系统毒性反应包括混乱、请妄、发展表达性失语、迟钝、肌阵挛、癫痫发作等。新发M2级神经毒性的评价应包括神经系统检查（包括MMSE）、脑磁共振、脑电图，以及脑脊液（CSF）检查。重度病例中可能需要气管内插管，保护气道。治疗上需密切观察、及时进
41、行托珠单抗与糖皮质激素的治疗。（五）靶向药物治疗随着对肿瘤发病机制研究的不断深入,越来越多的靶向药物被研发，经临床试验研究后批准上市。应根据不同的靶点选用相应的药物，如针对BCWAB1.融合基因的伊马替尼、尼洛替尼;针对F1.T3突变的索拉非尼、舒尼替尼;CD20单克隆抗体等，整体上提高了患者的缓解率,延长了患者的生存期（详见第八篇第二章“抗肿瘤药物的临床应用”）o（六）对症支持治疗1 .高白细胞白血病及溶瘤综合征的预防和治疗高白细胞性白血病患者外周血的白细胞计数显著升高，当白细胞2OOX1O91.时，可出现白细胞淤滞综合征，表现为呼吸困难、低氧血症、言语不清、颅内出血等，男性患者还可出现阴茎
42、异常勃起。当白细胞100x1091.时即给予及时的血细胞分离治疗，但AP1.患者不可进行血细胞分离,易触发D1.CO溶瘤综合征是指初发的A1.患者在化疗有效以后，大量白血病细胞死亡，产生高尿酸血症、高磷低钙等代谢和电解质紊乱的情况，严重时可发生急性肾衰竭或因高钾血症引发心搏骤停。因此临床上必须给予充分的水化碱化治疗，每天输液量需2OOO-2500mIm2o2 .中性粒细胞减少及粒细胞缺乏的治疗A1.患者在化疗后都会出现中性粒细胞减少的情况，显著增加感染发热的概率。G-CSF和GM-CSF可以缩短粒缺持续的时间，对于A1.1.的患者来说,应及时予以这些细胞因子的治疗。由于髓系白血病细胞表面通常也
43、有表达G-CSF和GM-CSF的受体，因此对于AM1.的患者来说,这些药物需要慎用。3 .贫血和血小板减少的支持治疗A1.患者起病时往往已伴贫血，经过化疗以后,贫血的程度会进一步加重。严重的贫血可导致贫血性心脏病，甚至出现心功能衰竭。因此在治疗期间，应输注浓缩红细胞，保持血红蛋白水平在80g1.以上。大部分A1.患者起病时也往往伴有血小板的减少,在经过化疗以后,血小板的水平会降低得更为明显。血小板计数低于IOX1.o9/1.,则自发性出血风险明显增加，如并发颅内出血，则是诱导缓解期患者死亡的最主要原因。建议进行单采血小板输注，以维持血小板计数水平在IOX1.o9/1.以上。【伴有重现性遗传学异
44、常的急性白血病及少见类型急性白血病】(一)急性早幼粒细胞白血病伴PMZX加加FAB分类中的AM1.M3亚型也称为急性早幼粒细胞白血病(AP1.),在WHO诊断体系中，这一亚型被诊断为急性早幼粒细胞白血病伴PM1.-RARA(acutepromye1.ocytic1.eukemiawithPM1.-RARA,AP1.withPM1.-RARA)o这是最早被识别出有特异性染色体结构异常及相应融合基因突变的一种急性白血病。这个亚型的白血病细胞为早幼粒细胞,是髓系细胞系列发育成熟过程中体积最大的一个时期,最难以通过血髓屏障，因此大部分病例诊断时的典型外周血象表现为全血细胞减少。早幼粒细胞阶段细胞质内嗜
45、天育颗粒最为多见,AP1.患者的骨髓白血病细胞常可见柴束状的AUer小体,这些细胞质内的组分在细胞破裂后容易触发D1.C发生,这也是AP1.患者比较特别的临床表现。AP1.的特异性融合基因突变PA.抬足4可以翻译出相应的PM1.-RARA蛋白，是AP1.的致病机制，但同时也成为全反式维A酸(ATRA)靶向治疗AP1.的靶点，使得AP1.伴PM1.-RARA成为第一种以靶向药物诱导分化治疗为主要治疗方法的AM1.0急性早幼粒细胞白血病的诊断也是按照MICM的分型标准。形态学上，患者骨髓细胞质颗粒增多的早幼粒细胞占有核细胞20%以上,细胞质内常见柴束样AUer小体,细胞化学染色PoX强阳性。流式免疫分型显示这些细胞MPo+,髓系的标记如CD13/CD33等阳性，早期原始细胞标记CD34和H1.A-DR低表达或阴性。染色体核型分析可见t(15;17)(q22;卬2),分子生物学分析可发现PM1.-RARA融合基因,是诊断AP1.最为重要的标准。40%的AP1.患者可合并其他染色体异常或基因突变，如+8、F1.T3-1TD或TKD突变等。约2%的AP1.患者的基因突变不是典型的t(15；17)(q22;q12),称之为AP1
