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1、2022低级别卵巢浆液性癌诊治的研究进展（全文）摘要卵巢上皮性癌（卵巢癌）是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，低级别卵巢浆液性癌（1.GSOC）是卵巢癌中少见的病理亚型，因其发病率低，病例数少，很少引起研究人员及科学界的关注，其生物学行为与其他卵巢癌亚型有很大的不同之处。本文通过近年新发现的1.GSOC的基因突变、1.GSOC的手术观念、化疗有效性、其他治疗包括内分泌治疗以及针对基因突变的靶向治疗等方面系统阐述1.GSoC诊治的最新研究进展，以期为1.GSOC的科学研究和临床诊治提供有益参考。卵巢上皮性癌（卵巢癌）是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性W瘤之首1；卵巢浆液性癌（serou
2、sovariancarcinoma,SOC）是其最常见的病理亚型，约占卵巢癌的75%2014年，WHo将SOC分为I型和型，I型即低级别SoC（1.ow-gradeSOCr1.GSOC）,II型即高级别SOC（high-gradeSOCzHGSOC）2;该分类方法以细胞核异型性的程度为主要标准，以核分裂指数为次要标准,即：轻度至中度细胞核异型性、每10个高倍镜下有丝分裂细胞数12个归为1.GSoC,具有明显细胞核异型性、每10个高倍镜下有丝分裂细胞数12个归为HGSOC3o1.GSOC是一种独特的病理类型，占SOC的5%8%,其潜在的发病机制、分子改变、生物学行为、临床特征和流行病学特征明显不
3、同于HGSOCo因1.GSOC的发病率低，治疗经验少，分散至各医院的病例数少，无法形成大规模的研究，迄今为止，大多数研究都集中在更常见的HGSOC上，治疗建议通常外推至1.GSoC,但随着对1.GSOC研究的日益深入，国内外学者已经认识到，基于1.GSoC独特的分子特征，其诊疗策略有别于HGSOC1.HGSOC的研究结论不能无条件地推理应用于1.GSOC,故而尝试针对1.GSOC进行单独研究。本文就对1.GSOC的基因诊断、手术治疗、化疗和生物治疗等方面的研究进行综述，为1.GSOC的临床诊治提供参考。一、1.GSOC的基因突变与诊断有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路可以把细胞外的生长
4、信号传递到细胞内，此通路发生改变是导致肿瘤发生、发展的原因之一40几乎所有的HGSOC存在TP53基因突变，相比之下，1.GSOC的TP53基因突变的概率较低。1.GSoC的一个显著特征是MAPK信号通路的激活，其由交界性浆液性肿瘤（serousborder1.inetumours,SBOT）发生BRAF、KRAS和ERBB2等基因突变后发展而来202022年的美国妇科肿瘤学会（SGo）会议上,学者Gershenson报告，35岁的1.GSOC患者中32.6%伴有MAPK通路突变，中位总生存时间（OS）为86.5个月；35岁的1.GSoC患者中58.0%伴有MAPK通路突变,中位OS为136.
5、7个月5oSBOT的BRAF基因突变率（23%48%）明显高于1.GSOC（5%）,而SBOT的KRAS基因突变率（17%40%）与1.GSOC（19%-55%）比较无明显差异6。由此推测，BRAF基因突变并不是过去所认为的一种致病性突变。有研究指出，BRAF基因和KRAS基因均不突变的患者较BRAF基因和KRAS基因同时突变的患者预后差7-8。另一项研究对57例SBOT和19例1.GSOC患者的基因分子图谱分析后发现了一些其他潜在的突变驱动因素,包括NRAS.USP9X和EIF1.AX基因，26%的1.GSOC存在NRAS基因突变,但在SBOT中不存在,这表明NRAS基因可能是SBOT的潜在
6、驱动因素9。新发现的基因USP9X和EIF1.AX在1.GSOC中也较为普遍，且两者均与雷帕霉素靶蛋白（mT0R）的调控有关，由此推测，mTOR抑制剂可能是MAPK通路靶点抑制剂的关键伴生治疗方法。MAPK信号通路是一个级联磷酸化的过程，包括很多成员基因,Gershenson等5在2022年SGO会议上指出，在MAPK通路突变的1.GSoC患者中仅有NF1.基因突变或同时有NF1.NF2、ERBB2、EGFR等基因突变，其预后是一致的。该研究中，影响无进展生存时间（PFS）的多因素分析显示，I期和!期、接受初次肿瘤细胞减灭术（Primarydebu1.kingsurgery,PDSMAPK通路
7、突变的1.GSOC,其PFS更优；影响OS的多因素分析显示，IV期、接受新辅助化疗（NACT）的1.GSOC患者的OS较差,年龄35岁、继发于SBO1.接受过初始治疗和MAPK通路突变的1.GSoC患者的OS更长。1.GSOC的BRAC基因突变较少见,基因检测在指导聚二磷酸腺昔核糖聚合酶抑制剂（PARPi）在1.GSOC中应用方面的意义不大，但随着越来越多靶向药物、细胞调节剂的问世，在临床中的应用越来越频繁，应用范围越来越广泛，通过大量1.GSOC患者的基因检测，可以发现其潜在的治疗靶点，临床医师应该从现在开始积累临床经验及临床数据，在不久的将来对指导临床工作有深远的影响。二、手术治疗手术是治
8、疗卵巢癌的基础，通常早期患者建议行全面分期手术，而晚期患者行最大限度的肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS),追求的目标是达到无肉眼可见残留灶(RO2021年，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南采纳了卵巢肿瘤淋巴结切除术(1.ION)研究的结果，即对mb期以上、淋巴结阴性的卵巢癌患者，可不行系统性淋巴结切除术，但1.ION研究的入组对象大多是HGSoC,其得出的结论不能无条件地推理应用于1.GSOC,两者在手术原则上应该有所不同，对于Inb期以上的1.GSoC患者，系统性淋巴结切除术作为初次全面分期手术的一部分，不应被忽略。Heitz等10指出，约20%的早期1.
9、GSoC患者存在隐匿性淋巴结转移，PDS或间歇性肿瘤细胞减灭术(interva1.debu1.kingsurgeryJDS)决定疾病分期，进而决定1.GSOC患者术后的辅助治疗。Wafa等11报道，1.GSOC患者的淋巴结转移率高达72.9%Gock1.ey等12通过国家癌症数据库对2003年至2011年的晚期(Ic期和IV期)SOC患者进行大样本量回顾性研究，共有16854例95.7%)HGSOC和755例(4.3%)1.GSe)C患者,在倾向性评分匹配队列的1.GSoC患者中，接受化疗与未接受化疗患者的中位OS比较无显著差异(分别为88.2、95.9个月），接受淋巴结切除术患者的中位OS显
10、著长于未接受淋巴结切除术者（分别为106.5、58.0个月由此可见，系统性淋巴结切除术对1.GSOC患者具有重要意义，在医疗技术允许、患者一般状况良好的情况下，系统性淋巴结切除应作为全面分期手术的一部分常规进行。Vatansever等13的研究纳入了191例1.GSOC,包括I期65例、期6例、In期113例、IV期7例，其中175例（91.6%）1.GSOC患者接受了PDS,其余16例（8.4%）接受了NACT,然后接受了IDS;对155例1.GSoC患者进行了盆腔淋巴清扫术,其中137例同时行腹主动脉旁淋巴清扫术，平均每例患者切除淋巴结40.4枚。结果显示，191例1.GSoC患者中，60
11、例（31.4%）患者的病理标本中发现了淋巴脉管间隙浸润（1.VS1.）,与I期1.GSOC患者相比，UTV期1.GSOC患者的1.VSI阳性率更高（OR=5.00,95%CI为2.2011.37zP0.001）;1.VSI阳性率与淋巴结转移率呈正相关（OR=4.43,95%CI为2.15-9.12,P0.09是PFS和OS缩短的独立预测因素，1.NR0.09患者的复发或进展风险升高4倍、死亡风险升高7倍。该研究同时指出，晚期1.GSOC行最大限度的CRS时，系统性淋巴结切除术必须作为手术的一部分，可预测患者的预后。1.GSoC患者PDS达至（JRO的概率为51%65%,PDS达至（JRO患者的
12、中位OS与未达到RO者比较显著延长（分别为97、35个月）15-16。由于NACT或者铀类药物+紫杉醇方案的标准化疗对1.GSe）C患者的PFS或OS无显著改善，在找到更有效的治疗方法前，对可耐受手术的1.GSOC患者是否可以适当放宽手术指征，尽量手术，且尽可能减少肿瘤细胞并达到RO,会使1.GSoC患者产生较大的生存获益。1.GSoC患者行二次肿瘤细胞减灭术（secondarycytoreductivesurgery,SCS）可延长OS（术后达RO者为93.6个月，有残留灶者为45.8个月）17。对于第3、4或5次复发的患者,可考虑个体化手术。回顾既往系列研究表明,重复手术是可行的，而且可能
13、是有益的。因此，在1.GSOC尚未发现更有效的非手术治疗方法时，应积极实施减瘤术。三、辅助治疗1.化疗：目前，粕类药物+紫杉醇贝伐单抗方案的化疗，适用于几乎所有病理类型的晚期卵巢癌。然而，对不同病理类型的卵巢癌化疗效果有很大的差异。1.GSoC与HGSOC相比，1.GSOC的细胞周期较长，生长速度较慢，病程长，导致其相对化疗耐药。较长的细胞周期导致肿瘤细胞对化疗不敏感，这是不良预后的一个预测因素18oJohnson等19研究显示，辅助化疗对晚期1.GSOC患者没有明显的生存优势，尽管研究中大多数1.GSOC患者没有进行辅助治疗，但其5年OS率和PFS率约是HGSoC患者的两倍。晚期、年龄相似的
14、1.GSc）C患者与HGSoC患者之间也存在显著的生存差异，因此，对晚期1.GSOC和HGSOC患者的治疗方案选择仍需考虑两种肿瘤组织学特性的差异。NACT对HGSOC具有良好的治疗效果，但针对1.GSOC的临床研究较少。Cobb等20评估了NACT在1.GSOC中的作用，研究选择了36例接受NACT的1.GSOC患者，并将其与HGSOC患者进行匹配,结果显示，尽管NACT后血清癌抗原125（CA125）水平显著降低，但1.GSOC患者的有效率显著低于HGSoC,大多数患者（30例,83%）表现为无进展，4例（11%）部分缓解,2例（6%）进展。表明，1.GSoC对NACT的反应性低于HGSO
15、Co因此，在1.GSOC中应该谨慎考虑使用NACTz应该集国家之力，进行多中心联合研究，进一步明确NACT对1.GSoC患者的治疗效果。NCCN指南建议：Ia期和Ib期1.GSoC患者术后进行随访观察，工C期患者没有标准的治疗方法，患者充分知情同意后可选择随访观察、化疗或内分泌治疗；IITV期患者术后可采用芳香酶抑制剂单独治疗等内分泌治疗，或进行6个疗程的卡柏+紫杉醇方案化疗后再采用内分泌维持治疗（2B级证据）21-22。Bentivegna等23认为，对于年轻、手术病理为早期（Ia期G1.或G2、IC期G1.）的1.GSoC患者，可行保留生育功能的手术治疗。2 .内分泌治疗：Voutsada
16、kis24的研究显示，1.GSOC患者雌激素受体（ER）表达率约70%,孕激素受体（PR）表达率约30%,提示其可能为潜在的治疗靶点。同时，鉴于化疗对于初治及复发1.GSOC患者的有效率较低，且有较高、较严重的不良反应发生率，导致患者的生命质量下降,越来越多的临床医师采用激素治疗来代替传统化疗。阿那曲嘤、来曲嘤、依西美坦、亮丙瑞林及他莫昔芬等药物均可用于IC期和DI期患者的术后治疗（2B级证据XGershenson等21研究显示，在初次化疗后激素维持治疗（主要是来曲嘤或他莫昔芬）的IV期1.GSoC患者的PFS显著长于常规观察者（分别为65、26个月,P0.001%考虑到1.GSC）C患者对化
17、疗的低应答率，在Fader等22的探索性研究中，27例IV期1.GSOC患者在CRS后仅接受单一激素治疗（来曲嘤、阿那曲嘤或他莫昔芬），结果显示，其生存率与接受手术和化疗的1.GSoC患者相似。从以上研究结果是否可以大胆猜测，接受辅助激素治疗的晚期1.GSOC患者可能并不需要化疗。3 .细胞周期调节剂：细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6与ER调节的细胞周期蛋白D1.一起，在调节细胞周期从G1.期到S期的过程中起着关键作用，严密调控着正常细胞的增殖。肿瘤细胞的一大特征就是细胞周期调控紊乱，细胞生长不受控制。CDK抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼和阿贝昔利）与芳香酶抑制剂（来曲喋和阿那曲嘤）或氟维司
18、琼联合使用时，已被证明可以提高ER阳性乳腺癌患者的生存率25。基于这些在乳腺癌中的发现，在卵巢癌的小型口期临床试验（n=40）中测试了瑞博西尼和来曲嘤的疗效，结果显示，所有3例1.GSOC患者均获得了持久缓解（其中1例完全缓解，2例部分缓解持续了2年以上），在1.GSOC患者内分泌治疗过程中添加CDK4/6抑制剂，可能会提高其治疗有效率，使1.GSOC患者从中获益26oCobb等27进行的1项探索性II期临床研究,评估氟维司琼联合阿贝昔利作为新辅助治疗在晚期1.GSOC中的临床获益,研究对象为不可切除、未经治疗的I期或IV期1.GSOC,输卵管癌或腹膜癌患者，截止日期为2022年1月20日，结
19、果显示，入组的15例患者中，7例部分缓解，5例疾病稳定，3例疾病进展，临床受益率为80%;7/15患者行IDS,7/7患者达到满意减瘤，5/7患者达到RO;2例患者发生可能与阿贝昔利相关的不良反应（3级或4级），包括急性肾损伤和中性粒细胞减少症各1例。由此可以看出，在晚期1.GSOCs输卵管癌和腹膜癌患者中，氟维司琼联合阿贝昔利新辅助治疗具有可耐受的毒性反应、良好的缓解率和完全切除率。4 .贝伐单抗：贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的抗体，也已被批准用于卵巢癌，并在复发风险高的患者（包括IV期和残留灶Icm的In期患者）中获益较高28。贝伐单抗对复发性1.GSOC也有作用。一项小型回顾性研究
20、发现，贝伐单抗联合化疗的客观反应率为55%29;另一项回顾性研究显示，45例复发性1.GSOc患者采用贝伐单抗联合化疗后，完全缓解率为7.5%,部分缓解率达40.0%,疾病稳定率为30.0%305.MAPK激酶抑制剂:1.GSoC中包含了几个激活MAPK通路的基因突变，MAPK激酶（MEK）是MAPK信号通路的主要下游蛋白,因此,其是靶向治疗的关键点之一。各种MEK抑制剂在过去的10年中已经被开发出来。Far1.ey等31在复发性1.GSOC患者中应用MEK1/2抑制剂治疗，完全缓解率为15%,疾病稳定率为65%o这一领域的进一步研究还在进行中，希望有助于发现更好的1.GSOC治疗药物。四、结
21、论综上所述,HGSOC与1.GSOC的差异主要在于分子学改变、对化疗的敏感性和疾病预后。包括系统性淋巴结切除在内的全面分期手术，并且尽可能达到RO是影响1.GSoC患者预后的重要因素,对于复发性1.GSOC患者重复手术是可行的，而且可能是有益的；目前推荐的粕类+紫杉醇方案的标准化疗仅在约1/4的1.GSoC患者中显示出有意义,而内分泌治疗在取得不错治疗效果的同时，给患者带来的副反应较轻且不影响其生命质量，内分泌治疗联合其他生物治疗将成为1.GSOC研究的热点和方向，针对1.GSoC患者MAPK通路突变的靶向药物的研发也受到越来越多的关注。未来的临床工作中应为1.GSoC患者进行全面的基因检测，为未来科学研究积累资料，以期发现治疗1.GSOC更有效的方法和药物。
