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1、2022晚期胃癌免疫治疗全程优化管理（全文）我国初治晚期转移性胃癌患者约为23%,5年OS率仅约9.4%o虽然近些年有所改善，但基本都在10%以下。目前尚无晚期胃癌免疫治疗全程管理概念。本次CSCO大会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授以C晚期胃癌免疫治疗全程优化管理及思考为题，全方位阐述了胃癌免疫治疗的相关问题。美国全程管理责任人资格委员会于上世纪80年代末期提出了全程管理的模式，强调对患者自患病至康复全过程的关注和管理。2012年，中国临床肿瘤学会学术年会（CSCO）首次提出乳腺癌全程管理理念，随后2014年肠癌的全程管理及后续2015年肺癌的全程管理,2018年才相继有文献报道进展期胃癌围手术
2、期治疗的全程管理理念。2017年纳武利尤单抗三线治疗晚期胃癌全球首次获批。2020年纳武利尤单抗单药治疗经两次或以上全身治疗的晚期胃癌在中国获批，2021年纳武利尤单抗化疗一线治疗晚期胃癌中国获批，帕博利珠单抗化疗曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌美国获批。2022年信迪利单抗+化疗一线治疗晚期胃癌中国获批，免疫治疗彻底改变了晚期胃癌患者的预后。疗效的选择性（不是所有患者有效，目前还没有很好的生物标志物去选择人群持久性（不是ORR高和PFS1.长）和微环境的重塑性，不良反应的特殊性（与化疗和靶向治疗完全不同以分期为治疗基础。分为局部进展期胃癌和晚期胃癌。局部进展期胃癌又进一步分为HER2阳
3、性、MSI-H和EBV相关。晚期胃癌分为:HER2阳性和HER2阴性。CSCO胃癌指南，免疫治疗的推荐等级不断提高、推荐治疗线数不断前移2018版NCCN指南三线单药PD-I单抗（IA类证据）HI级推荐。到2021版一线PD-1.1.CPS大于等于5人群，化疗联合纳武利尤单抗（IA类证据）I级推荐。好药用到一线还是最后？与化疗相比，NIVO+化疗的PFS2更优（化疗组10.4个月vsNIVO化疗组12.2个月），在后续治疗中死亡或疾病进展风险降低25%日本单中心回顾性研究:先前接受抗PD-I治疗可提升后续雷莫西尤单抗紫杉类药物治疗的获益（3.4个月vs4.3个月X因此，免疫治疗要尽早用，要放在
4、一线用，不仅能使患者一线获益，同时还能惠及二线甚至将来的三线治疗。多项研究对围术期免疫治疗进行研究拟降低局部进展期胃癌患者的复发转移风险。相比于单纯化疗的pCR率约5%8%,化疗联合免疫治疗pCR率在10%-20%o对HER2阳性的患者，一线抗HER2治疗联合化疗及免疫治疗,pCR率可高达50%,免疫治疗给这部分患者带来了革命性的意义。化疗联合免疫治疗是局部晚期胃癌的重要治疗手段，目前多项正在进行的III期围术期免疫治疗的临床实验(NCT03221426sNCT03006705.NCT04592913xNCT04139135等1大部分研究会在3-5年内出结果，会影响我们的临床实践。临床实践中的
5、几个病例：第一例患者出现胃窦癌腹膜转移，胰腺侵犯，免疫组化及基因检测提示dMMR、MSH-H,姑息胃肠吻合术后POS三药SD,改NIVO+IPI8周期，后续手术治疗提示pCRo第二例患者初诊为胃窦中低分化腺癌(cT4bN2M1.)累及12P组淋巴结,局部侵犯胰头,免疫组化提示PMMR、HER2(2+),进一步FISH检测为阳性，PD-1.1.(22C3)CPS=IOo一线治疗赫赛汀+XE1.OX第一周期,PD-I+和赫赛汀+XE1.0X3周期，PD-I+赫赛汀卡培他滨2周期，后行手术治疗，病理提示pCR,至今无瘤生存。另有一例腹膜后淋巴结转移胃癌患者接受一线XE1.OX+替雷利珠单抗5周期化疗
6、，MDT后手术治疗，病理提示ypTM0o不是所有的患者都能从免疫治疗中获益，如果我们预判患者对免疫治疗不获益，那就不要让患者经受治疗的打击。目前常用的预测免疫治疗效果的生物标志物有dMMRMS1.-H、PD-1.1.CPS高表达、TMB-HxEBVaGCxHER2等。对于这部分患者，是否可以去化疗呢？KEYNOTE系列研究结果提示，单药免疫治疗对MSI-H患者获益，MSI-H晚期胃癌患者可以去化疗。同样CHECKMATE-649研究结果也提示，MSI-H晚期胃癌患者，NIVO+IPIVS化疗，明显延长OS和更高的ORt并且INTEGA研究结果显示，双免治疗虽然整体有效率低,但有效者DoR不短。
7、HER2阳性晚期胃癌患者去化疗是否可行呢？沈教授单位进行了一个小型研究，24例HER阳性的GC/GEJ患者，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双抗和PD-1.1.联合CT1.A-4的双抗(KNO26+KN046),一线ORR高达71.4%,后线ORR为42.9%zDoR长达I1.2个月。HER2阳性患者去化疗未来可期。免疫治疗对MSI-H和HER2阳性患者的治疗已经带来了巨大改变，对于HER2阴性的晚期胃癌的免疫治疗，国内外亦有多项研究，包括已公布数据的I期临床试验：OR1.ENT16、CHECKMATE-649、ATTRACTION-4、KEYNOTE-062、JAVE1.INGASTRIC100
8、、BGB-A317-305和未公布/正在进行的In期临床试验：SHR-1210-III-310.KEYNOTE-859,CIBIE301耐药模式不同，策略不同。主要分为（1）局部转移/进展：后续选择局部治疗（其他转移病灶的局部处理？原发灶的姑息切除？）；（2）缓慢进展：后续可选局部治疗、继续免疫治疗、联合其他可能的治疗药物如抗血管治疗、更换其他类别IQ;（3）快速进展：化疗、靶向治疗或其他全身治疗。在免疫治疗的过程中，耐药机制仍需了解，虽然尚无应对策略。包括：破坏和下调抗原提呈通路、IFN信号通路缺失、靶抗原表达缺失、肿瘤介导的免疫抑制/排斥、其他免疫检查点抑制剂表达以及其他未知机制。了解了耐药机制，才能对克服耐药的策略进行探索，包括清除TME免疫抑制状态、动员TME中效应免疫细胞以及促进免疫激活和/或T细胞活化。随着大家对免疫治疗的了解越来越全面，对I-级免疫治疗的副作用已经越来越从容，甚至认为部分副作用和患者的获益是平行的。对于急性和慢性不可逆的不良反应，是一定要知道的，只有这样才能在临床工作中全程把握患者是否能够获益。免疫治疗有其独特的特点。先用、早用为好；不良反应早识别、从容防急症；晚期胃癌部分人群治愈？（分期的重新定义、MSI-H人群、HER2阳性人群、EBV阳性免疫治疗临床问题就是未来研究方向。
