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1、2022早期乳腺癌治疗问题和思考（全文）摘要随着靶向治疗、免疫治疗的普及，早期乳腺癌治疗规范程度不断提高，患者无病生存时间亦不断延长。尽管现有指南和共识为临床决策提供了依据,但临床实践中仍存在有争议的问题，包括治疗理念、文献解读程度、产品适应证和可及性等，均影响着早期乳腺癌诊疗的规范性。2021年，药品新适应证的获批、靶向药物的普及等，进一步推动着早期乳腺癌治疗模式的改变。本文为早期乳腺癌治疗的十个热点问题的梳理和探讨，以期阐明观点，促进学界共同讨论。近年来，乳腺癌诊疗得到快速发展，靶向治疗、免疫治疗的应用给早期乳腺癌患者创造了更多治愈机会。梳理临床路径，仍有诸多问题。尽管中国临床肿瘤学会乳腺
2、癌指南、St.Gallen共识等已为临床决策提供了主要依据，但面对复杂的临床实际状况，仍存在不同意见。我们遴选出早期乳腺癌治疗阶段的十个热点问题，回顾相关循证医学证据，结合临床经验，阐明我们的观点，供同道共同讨论。一、人表皮生长因子受体2阳性患者新辅助治疗：更适宜的联合方案HER2阳性患者更适合接受联合靶向治疗的新辅助治疗。临床研究结果显示，紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的双靶向治疗方案用于新辅助治疗,可以提高病理学完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率，降低患者复发风险。2020年初，双靶向治疗方案纳入我国医保目录，解决了HER2阳性早期乳腺癌患者的
3、双靶向药物可及性问题，该方案也成为临床普遍接受的基本方案。但双靶向药物用于新辅助治疗时联合何种化疗方案仍存在争议。为了探索双靶向药物的疗效，同时推动帕妥珠单抗上市，NeoSphere研究和PENOY研究中都选择了术前行4个周期的紫杉类联合双靶向治疗方案新辅助治疗。尽管上述研究中在术后补充了意环类化疗，但仍不符合应在术前完成足疗程新辅助治疗的理念。HER2是乳腺癌重要的驱动基因，持续抑制HER2信号转导通路是改善患者预后的重要手段。如在新辅助治疗阶段使用意环类药物，并联合曲妥珠单抗，可能会增加心脏毒性；而使用多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类联合靶向药物的方案，又不能达到治疗初始就有效抑制HER2信号
4、转导通路的目的。事实上，当新辅助治疗进入双靶向药物时代，意环类药物的地位可能会逐渐下降，而柏类药物的地位会相应提升。TRYPHAENA研究结果显示，钳类联合双靶向治疗方案的pCR率可达66.2%11TRAIN-2研究中直接对比意环类或粕类联合双靶向治疗方案的差异：铀类联合方案pCR率高达68%,与含意环类药物方案相近(67%),同时铀类联合方案中粒细胞缺乏性发热等不良反应发生率明显下降20这奠定了初始治疗使用铀类联合双靶向治疗方案在HER2阳性新辅助治疗中的地位。观点一：对于需要接受新辅助治疗的HER2阳性患者，珀类联合双靶向治疗应是更优方案。对于无法耐受联合化疗的患者，也应尽量保证双靶向治疗
5、优先，可选择紫杉类联合双靶向药物方案。二、三阴性乳腺癌的新辅助免疫治疗机会三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗通常以化疗为主，近年来免疫治疗应用于该类患者取得了更好的效果3oIMPassion031研究结果显示，在紫杉类序贯意环类联合环磷酰胺新辅助化疗基础上，增加程序性死亡受体配体1(programmeddeathreceptor-ligand1,PD-Ll)抑制齐J,术后pCR率可从41.1%提高到57.6%4oKEYNOTE522研究结果显示,在紫杉类联合锚类序贯意环类联合紫杉类方案基础上，联合程序性死亡受体1(programmeddeathreceptor1,PD-I)抑制剂可以将pCR率从51
6、.2%提升至64.8%,患者术后无事件生存时间也得到明显改善502021年7月美国食品药品监督管理局批准PD-I抑制剂帕博利珠单抗用于高危、早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗。但三阴性乳腺癌新辅助治疗中联合免疫治疗的最佳方案尚未确定。基于三阴性乳腺癌对DNA损伤化合物高度敏感的生物学特点，新辅助治疗阶段增加铀类药物可以提高PCR率6,这也是KEYNOTE522研究中患者从该方案中得到生存获益的原因之一。但单用化疗(白蛋白紫杉醇+卡柏方案)或联合PD-Ll抑制剂的NeoTRIPaPDLl研究结果显示，白蛋白紫杉醇+卡柏方案联合PD-LI抑制剂治疗8周期后,pCR率并无明显改善7JO原因可能是该研究人组
7、患者临床病期较晚，以及较多的化疗周期数降低患者的免疫防御，没有发挥将冷肿瘤转变为热肿瘤的免疫诱导作用，影响了免疫治疗的效果。观点二：免疫治疗已经在三阴性乳腺癌新辅助治疗中显示出可期待的前景。但目前尚无PD-I抑制剂在国内获批用于乳腺癌的治疗，不建议临床常规使用，可鼓励开展设计科学合理的临床研究。三、适宜的新辅助治疗周期和合理的手术时机兼顾肿瘤分子分型和肿瘤负荷决定新辅助治疗方案的理念已获得广泛接受。新辅助治疗的目的已经从最初的降期保乳，发展到如今探索最优治疗方案、获取更多肿瘤生物学信息、调整术后辅助治疗策略等多方面。开始新辅助治疗前，医师应规划好治疗方案、周期数、疗效评价方式，预判患者可能发生
8、的不良反应。治疗开始后，及时根据治疗反应选择继续原方案还是及时调整。手术是新辅助治疗后的必要步骤8,通过术后病理学检查评估肿瘤残余病灶,决定辅助治疗方案。目前HER2阳性、三阴性、雌激素受体阳性患者，都需根据新辅助治疗病理学缓解的程度来选择不同的辅助治疗方案。临床中常见2种不规范的新辅助治疗方式。一种是未按计划完成新辅助治疗，肿瘤一有缩小就急于手术，术后再讨论辅助强化治疗，殊不知用于支持辅助强化治疗合理性的研究结果均是建立在足量足疗程的新辅助治疗基础之上。另一种是新辅助治疗时间过长，不断更换治疗方案，反复测试药物敏感性，从而错失了宝贵的手术时机。合理的新辅助治疗，不应只聚焦于治疗本身，还应结合
9、分子分型，根据不同的治疗反应，选择合适的手术时机。HER2阳性和三阴性乳腺癌患者，新辅助治疗有效率较高，24周期后未见肿瘤缩小，应及时调整方案，并合理选择时机进行手术。激素受体阳性乳腺癌对化疗并不敏感，不要片面追求pCR,完成既定方案后应及时手术。观点三：新辅助治疗应根据肿瘤不同类别，按预定计划完成治疗周期，运用合理评价手段，密切监测肿瘤变化，合理选择新辅助治疗周期和手术时机；既要避免治疗不足，也要避免治疗过度。四、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗KATHERINE研究中，对HER2阳性、新辅助治疗后未达pCR患者的辅助治疗进行优化，结果显示，新辅助治疗阶段使用曲妥珠单抗的患者，术后换
10、用T-DMl优于继续使用曲妥珠单抗，尤其是肿瘤退缩明显的患者获益更大9o基于此，T-DMl成为乳腺癌领域首个在我国获批用于早期辅助治疗的抗体偶联药物。但是，随着双靶向治疗应用于新辅助治疗的比例不断上升，符合KATHERINE研究纳入标准的单药靶向治疗非pCR人群比例越来越低。KATHERINE研究设计中，对照组的靶向药物仅为曲妥珠单抗,并未对比T-DMl与双靶向药物的效果。因此，新辅助治疗阶段采用双靶向治疗的患者，辅助治疗阶段采用T-DMl还是继续双靶向治疗方案，并无定论。更何况，与T-DMl相比，双靶向药物不良反应少，可及性好。我国专家结合循证医学证据和药物可及性等因素，提出应根据不同的肿瘤
11、退缩模式选择合适的靶向治疗策略10L观点四：新辅助治疗采用双靶向治疗的患者，辅助治疗阶段需根据治疗肿瘤负荷和病理学缓解情况选择方案。肿瘤退缩明显的HER2阳性患者（Miller&Payen分级34级），即使未达pCR,术后仍可继续使用双靶向治疗；肿瘤退缩不明显的患者（Miller&Payen分级12级），应推荐T-DMl辅助治疗。五、三阴性乳腺癌患者新辅助治疗后的辅助治疗与HER2阳性乳腺癌患者相似，三阴性乳腺癌患者新辅助治疗后的辅助治疗,也应根据患者术后的病理学结果决定。对于已经获得pCR的患者，术后不再行辅助治疗。CREATE-X研究结果显示，HER2阴性患者新辅助治疗后如未达pCR,使用
12、卡培他滨可以改善预后，尤其是对于三阴性患者而言，获益更为明显11卡培他滨已经成为三阴性乳腺癌患者新辅助治疗后未达pCR患者的推荐方案。一部分三阴性乳腺癌存在DNA损伤修复障碍，而钳类药物能与损伤的DNA交联而达到抗肿瘤作用。EA1131研究结果显示，粕类药物用于新辅助治疗后仍有肿瘤残余的三阴性乳腺癌患者，与标准卡培他滨方案相比,并不能进一步改善患者预后，且34级不良反应更为严重12o这也进一步确定了卡培他滨在此类患者辅助治疗中的地位。观点五：新辅助治疗后未达pCR的三阴性乳腺癌患者，卡培他滨仍是标准方案，但应用前提是完成标准的、足剂量、足疗程的新辅助治疗。六、早期乳腺癌多基因表达谱检测的必要性
13、技术手段的进步，帮助我们对乳腺癌患者进行更精准的分类，并选择最佳的治疗方案。传统分子分型中，激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者预后较好，且能从内分泌治疗中长期获益，对于部分肿瘤负荷小的患者，甚至可以考虑免除辅助化疗。多基因表达谱检测可以根据肿瘤复发风险进一步筛选患者，避免低风险患者接受过度治疗。TailorX研究结果证实，激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的患者，21基因复发评分为11-25分时，化疗给患者带来的获益并不明显13L基于此，国际多个指南和专家共识中常规推荐进行多基因表达谱检测，用于决定是否进行辅助化疗。但是，人群异质性制约了多基因表达谱检测的推广。不管是21基因还是70基因
14、检测，均缺乏来自中国人群的数据，目前也无法取代传统病理学诊断、分期和分级对患者术后复发风险的判断。TaiIorX研究的9年随访结果显示，对于21基因复发评分为11-25分的未绝经患者，临床高危患者如仅接受内分泌治疗，其复发风险高于临床低危患者14o因此，临床实践中应综合临床指标判断患者复发风险，对于激素受体阳性、HER-2阴性、TlNO期患者,如Ki-67指数30%,则应该考虑化疗，如Ki-67指数15%,则可以考虑不化疗；多基因表达谱检测仅作为临床决策中的参考。观点六：基因表达谱检测具有良好的科学价值，但临床应用应选择适宜人群。根据临床危险度无法判断是否需要化疗时，可以考虑多基因表达谱检测，
15、同时应选择有资质的机构进行检测。七、雌激素受体阳性乳腺癌的强化内分泌治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者通常需要辅助内分泌治疗。但不同危险度的患者，内分泌治疗有所差异。尤其淋巴结转移阳性的患者，需要强化内分泌治疗来降低复发风险。细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK),在癌细胞的细胞周期调控中起关键作用。CDK4/6抑制剂是雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗的重要选择，研究者也在积极探索其在早期乳腺癌的应用。MonarChE研究中纳入淋巴结阳性、激素受体阳性、HER2阴性的高危早期乳腺癌患者，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗可降低患者
16、的复发风险，Ki-67指数高的患者无病生存绝对获益明显；提示Ki-67指数联合肿瘤大小、组织学分级等特征,可筛选出阿贝西利辅助治疗的优势获益人群15o另一方面，同样着眼于CDK4/6抑制剂的强化内分泌治疗，PALLAS研究和Penelope-B研究并未取得阳性结果16;可能与后两项研究入组患者危险度更低，药物中断率更高和随访时间较短有关。期待未来有更多研究，探索CDK4/6抑制剂在早期高危患者中的疗效和安全性。观点七：MonarChE研究是CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌领域首个成功的临床研究，是雌激素受体阳性高危患者强化内分泌治疗的里程碑。2021年10月，美国食品药品监督管理局批准阿贝西利用
17、于淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67指数20%的激素受体阳性早期乳腺癌患者。待该药在国内上市后，对于高危患者，我们可以考虑使用。八、HER2阳性乳腺癌辅助治疗阶段的分层治疗单靶向治疗时代对于淋巴结阳性或存在其他高危因素的HER2阳性患者，辅助治疗应选择意环类联合环磷酰胺序贯紫杉类联合曲妥珠单抗（AC-TH）方案或紫杉类、珀类联合曲妥珠单抗（TCH）方案。在双靶向治疗时代，高危患者得到进一步细分。2020年开始，中国临床肿瘤学会乳腺癌指南中将这部分患者分为2层，一类是淋巴结阳性患者，一类是淋巴结阴性但有高危因素的患者17oAphinity研究结果显示，双靶向治疗可以改善患者预后；分层后，淋巴结阳
18、性患者获益更为明显18o因此，这类患者应在AC-TH或TCH方案的基础上联合帕妥珠单抗，进一步降低复发风险。在完成双靶向治疗后,部分患者也可以考虑奈拉替尼强化治疗。Aphinity研究的亚组分析结果显示，对于淋巴结阴性，但存在高危因素的患者（如肿瘤较大、激素受体阴性）,双靶向治疗的获益并不明显180这类患者并非完全适合双靶向治疗，可以选择AC-TH和TCH等单靶向治疗方案。观点八：HER2阳性乳腺癌术后应根据患者危险度进行合理分层，选择双靶向治疗适宜人群。危险度更高的患者，完成双靶向治疗后，可以考虑强化靶向治疗；相对低危的患者，应以标准靶向治疗为前提，考虑辅助化疗降级治疗。九、BRCA基因突变
19、三阴性乳腺癌辅助治疗新进展与HER2阳性和激素受体阳性患者相比，三阴性乳腺癌患者也需要强化治疗，尤其是BRCA基因突变患者。BRCA基因检测已成为有肿瘤家族史、乳腺癌发病时间早或三阴性乳腺癌患者的常规检查。BRCA基因突变患者对作用于DNA的细胞毒性药物更加敏感,对同样能阻碍DNA修复的多聚二磷酸腺昔核糖聚合酶抑制剂（如奥拉帕利）也应更加敏感。OIymPiA研究中纳入临床病理高危、HER2阴性、BRCA1/2致病突变的早期乳腺癌术后患者，以及新辅助治疗后非pCR的患者，采用奥拉帕利进行辅助治疗后，患者复发风险降低19o这项研究结果推动奥拉帕利的应用范围从晚期解救治疗拓展到早期辅助治疗，同时改变
20、了辅助治疗策略，再次证实了基于新辅助治疗效果调整辅助治疗策略的分层治疗的价值。观点九：BRCA基因检测能给三阴性乳腺癌患者带来更多治愈机会，建议早期乳腺癌患者常规检测BRCA基因同时设计更积极的新辅助治疗方案，并根据术后病理学结果决定是否选择奥拉帕利的辅助治疗。未行新辅助治疗的患者，也应给予标准的辅助治疗，随后谨慎考虑奥拉帕利。十、前期新辅助治疗和辅助治疗对复发转移乳腺癌治疗方案的影响复发转移乳腺癌患者的治疗，既要考虑患者肿瘤负荷、体力和经济承受能力,更要考虑患者既往治疗方案，以寻求最大获益。传统做法是按照临床研究提供的证据，为不同的患者选择适宜的治疗；但随着越来越多的患者接受新辅助和辅助治疗
21、，发生复发转移后，大多无法照搬文献提出的一线治疗方案，因为这些方案的证据基础可能源于未接受过新辅助治疗的患者。例如CLEOPATRA方案的研究人组患者中仅10%接受过曲妥珠单抗治疗,而目前的HER2阳性患者可能曾在新辅助治疗阶段接受过双靶向治疗，在辅助治疗阶段接受过T-DMl等治疗，当其发生复发转移，一线治疗就不能再选择双靶向治疗，而应选择以络氨酸酶抑制剂为主，或选用新的抗HER2的抗体偶联药物。因此，对于复发转移患者，我们需结合前期治疗信息，将患者分层，保证治疗方案的合理性。HER2阳性晚期患者可以分为曲妥珠单抗敏感人群和曲妥珠单抗耐药人群，激素受体阳性晚期患者可以分为未使用过内分泌治疗、他莫昔芬治疗失败和芳香化酶抑制剂治疗失败人群。精准分类、精确分层，不仅可为患者优化治疗方案，亦可更合理地配置医疗资源。观点十：随着越来越多的患者接受新辅助治疗，辅助治疗的模式也已经发生变化，前期治疗的用药方案和疗效会影响复发转移阶段的治疗决策。我们应将以往分线选择药物的传统思路，调整为根据肿瘤特征精准分类，结合前期治疗情况精确分层，分别制定合理的治疗方案。
