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1、2023创伤性凝血病的病理生理机制（全文）摘要创伤性凝血病CnC）没有标准的定义。然而，它可以被定义为继发于创伤的异常止血反应。最近有人提出早期TIC和晚期TlC两个名称J早期TICh指的是无法有效止血，加重合并缺血再灌注损伤的休克患者的未控制性出血（出血表型），通常发生在创伤后早期；而晚期TlC指的是严重组织损伤存活后的高凝状态，可导致血栓栓塞和多器官衰竭（MoF）（血栓表型），这通常发生在创伤后数小时，但可能会持续数天。此外，在没有相关的休克的情况下，严重的组织损伤之后可能会出现早期高凝状态，这代表了一种为增加血凝块形成和防止出血而产生的生理机制的进化性适应不良反应。因此，TIC不是一个统
2、一的表现,从出血到血栓阶段都有可能是TIC的表现。目前的TIC的概念主要是基于对TlC的认识,认为TIC是创伤后的一种独特的凝血障碍，而严重创伤后内皮功能、纤溶调节和血小板功能的改变是主要的原因。关键词：失血性休克、止血、多发伤、血栓形成-刖百创伤性脑损伤是创伤后死亡的主要原因。未控制的出血仍然是可预防的早期创伤相关死亡的主要原因。而多器官衰竭（MOF）是晚期可预防死亡的主要原因。凝血障碍在两者中都是一个促成因素；低凝状态会加剧特定的出血,而微血管中的纤维蛋白沉积可能会损害组织灌注，导致MOFo这种继发于创伤的异常止血反应通常被称为创伤性凝血病(Tld最初，急性创伤性凝血病(ATC)的词汇被提
3、出来，并优先考虑敏感的概念。然而，在过去的几年里，人们越来越认识到这种凝血障碍会随着时间的推移而改变，影响预后。因此，TIC通常是首选的诊断。在入院的严重创伤患者中，TIC的发生率为25%-35%,其临床相关性毋庸置疑。与无TIC的创伤患者相比，它的存在与失血、输血需求和MOF的发生率更高相关。严重创伤后，临床结局取决于组织损伤的范围和严重程度、从损伤到手术出血控制的时间以及入院时有无休克。生理止血在于产生一种局限于损伤区域的血小板-纤维蛋白凝块，该凝块可以止血并促进伤口愈合。组织损伤触发适应性反应，其特征是凝血酶生成增加，纤维蛋白溶解停止，血小板活化，血小板颗粒释放抗纤溶分子，所有这些都是为
4、了增加血凝块形成和防止出血。在严重或大范围组织损伤的患者中，这种反应是病理性的，并导致与死亡率增加相关的血栓发生前表现。休克相关的低灌注导致低血流状态。在保持微血管通畅和维持组织灌注的同时，休克诱导的交感肾上腺激活会触发彳田疑状态、纤溶亢进和血小板功能障碍,这是由于激活的蛋白C、组织纤溶酶原激活物(tPA)和二磷酸腺首(ADP)的过度表达。它的最终结局表现为出血,并被称作早期TIU。此外，严重组织损伤后会出现高凝状态,称为晚期TlCt在这两者之间,可能存在交叉，出血混合性血栓出血表现。从低凝状态到高凝状态的转变将取决于休克的严重程度、组织损伤和个体对治疗或损伤模式的反应。它可能会在几分钟或几个
5、小时内发生，也可能会延后几天。因此，通常发生的时间范围（早期TIC的前6小时和晚期TIC的24小时以上）可能具有误导性，这可以通过测量与内皮损伤相关的生物标记物或止血条件的炎症状态替代物来更准确地确定时间范围。因此，TIC是创伤引起的不适应止血和炎症反应的结果，它不是一个统一的从出血到血栓前状态表现，并且缺乏一个标准的现行定义。我们的治疗（复苏和随之而来的补液）和患者的特征（既有疾病、药物和药物摄入）应该考虑加入到这个复杂的情况中，因为这些因素都会加剧它的严重性。出现严重组织损伤而无休克的患者有较高的血栓形成风险。然而，严重创伤患者的休克和低灌注可导致低凝和高纤溶。对创伤的反应是一个复杂的动态
6、过程，在这个过程中，风险可能从出血转变为血栓形成，具体取决于损伤模式、治疗、个体反应和共病。创伤性凝血病（TlC）的主要部分这一新兴的TIC概念主要是基于对TlC的认识，认为TIC是创伤后的一种独特的凝血障碍，其中内皮功能、纤溶调节和严重创伤后血小板功能的改变是关键因素。TIC是创伤后特有的凝血障碍传统上，创伤性凝血病被认为是凝血因子消耗、液体治疗引起的血液稀释、低体温和酸中毒的结果。2003年,Brohi等人报道，1088名创伤患者中有25%在到达急诊室时存在凝血障碍。这一发现不能用院前干预措施(如大容量补液和连续稀释性凝血病)来解释。这一早期止血障碍与损伤的严重程度有关(损伤严重程度评分(
7、ISS)45的患者中有61%的患者出现凝血障碍)。此外，凝血病患者的死亡率是非凝血病患者的4倍。作者提出了一种内源性机制作为这种止血障碍的驱动因素。在这项最初的研究中，他们没有描述他们的发现的因果机制。2007年,Brohi等人发表了随后的一项研究，将TIC描述为一种内源性机制，由休克相关的组织低灌注驱动，导致蛋白C途径的强烈激活。低血容量性休克能强烈刺激内皮细胞合成凝血酶调节蛋白(TM),使凝血酶与血管内皮细胞高亲和力结合。这个复合体反过来生成激活的蛋白C(aPC)aPC是机体主要的抗凝蛋白，通过抑制组织型纤溶酶原激活剂(tPA)最重要的拮抗剂纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1),促进因子
8、Va和VIIIa的下调和纤维蛋白溶解。此外,蛋白C通过抗炎和抗凋亡机制发挥细胞保护功能。因此，损伤和低灌注推动了从血凝块形成到凝血障碍和纤溶亢进的反应。低灌注促使内皮细胞合成血栓调节蛋白。它将凝血酶与蛋白C(PC)及其内皮受体(EPCR)结合，并引起PC的强烈激活。激活的PC(aPC)是机体的主要抗凝蛋白，通过降低因子Va、VIIIa和PAI-1水平导致凝血病和纤溶亢进。因此，损伤和低灌注导致血栓形成，进而导致凝血病和纤维蛋白溶解过度。虽然这种疾病最初被称为急性创伤性凝血病，但在过去几年中，术语创伤性凝血病通常是首选。在ISS中位数为17的208例患者和低院前补液量较低(100ml)的样本中，
9、只有在休克患者中观察到凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,定义为入院时碱剩余(BD)6mEqLo相反，当BD在正常范围内时,PT和APTT也保持在参考范围内。BD增加与TM水平升高和蛋白质C水平下降有关。此外，蛋白C水平下降与血浆PAI-1水平的下降和D-二聚体的升高有关，表明tPA抑制作用的减弱引起纤溶亢进，导致纤溶酶原向纤溶酶的转换上调。更相关的是，作者发现高TM(比值比(OR)=2.5)和彳氐蛋白C水平(OR=6.2)与死亡率增加显著相关。随后在严重损伤患者的研究中证实了这一蛋白C通路在严重创伤患者中的存在及其对临床结果的影响。因此，发现全身抗凝和纤溶亢进是TIC
10、的主要驱动因素，这可能会进一步加重失血和休克状态，成为严重创伤合并休克过程中不良止血反应的恶性循环。根据晚期TIC的概念,蛋白C耗尽后可能会出现细胞保护功能受损的后期高凝状态。这项研究有几个局限性。首先，作者报道了PC浓度的下降，并认为这一发现与PC在aPC中的转化有关，这一点很难分析。因此，aPC水平没有被直接测量。其次，凝血障碍的定义是基于延长的常规凝血试验（PT和APTT）o然而，尽管凝血活性因子水平正常，但这些检测仍有可能扩大，而且对于定义TIC的PT或APTT紊乱也没有普遍接受的共识。这些分析是在血浆中进行的，离心过程去除血小板和红细胞，它们是基于细胞的凝血模型中的重要参与者。重要的
11、是，当整个凝血酶只产生5%-7%时，这些检测反映了纤维蛋白的最初形成。第三，在严重创伤患者中，目前认为纤溶亢进主要继发于内皮tPA的释放，而PAI-1主要在其与tPA的非活性共价复合物中循环。最后，aPC抑制FVa和凝血酶生成的可能性不大。虽然有报道称创伤后凝血因子活性降低，但其他作者仅显示创伤现场严重损伤患者的凝血因子活性轻微降低甚至正常。长时间的常规凝血检测只能反映凝血因子活性的降低，而忽略了同样耗尽的抗凝血机制。此外，凝血因子活性降低并不一定与体内出血倾向有关，因为凝血酶的生成可能上调。与未受伤的受试者相比，创伤患者的凝血酶生成循环标志物更高，天然血浆凝血酶峰值浓度增加，凝血酶生成增加。
12、此外，来自组织损伤后激活细胞的微粒，如血小板、内皮细胞、白细胞和红细胞，都是循环促凝血因子，起着额外的作用。值得注意的是，少数创伤患者在急诊室入院时凝血酶生成减少；这是由休克严重程度引起的，并与大量输血和死亡率增加相关。值得注意的是,KarimBrohi的研究小组在2017年发表了一项研究，直接测量了aPC水平，并证明PC活动减少与高aPC水平相关。此外，作者将凝血障碍定义为血栓热舒张学参数凝块强度的降低，它没有传统凝血试验暴露的局限性。与其他作者一致，他们还观察到，无论aPC浓度如何，内源性凝血酶的生成都保持不变。因此，aPC驱动的抗凝作用不太可能是TIC的主要原因。促凝血活性仅受酸中毒或稀
13、释的轻微影响。最后，作者发现纤溶是由aPC触发的tPA依赖的过程。在临床结果方面，作者发现aPC仅在休克患者（定义为BD6mEqL）中升高，与凝血功能紊乱显著相关，纤维蛋白原早期耗竭，更重要的是其全因死亡率高，住院时间长，输血量增加。因此，他们在2017年的研究结果进一步证明了他们在2007年的早期工作，再次强调了PC途径的重要性超过了以前TIC的经典驱动因素（消耗、血液稀释和酸中毒）。毫无疑问，Brohi的工作为创伤诱导凝血病的不同病理生理学理解打开了一扇门，其中PC途径和纤溶亢进被确定为TIC的主要驱动因素，但凝血酶生成正常，提供了新的治疗机会。抑制促纤维蛋白溶解途径现在是严重休克患者广泛
14、接受的治疗方法，氨甲环酸已作为严重损伤患者的治疗工具。这些结果为另一种重要的凝血机制奠定了基础,即由ParJohannson团队描述的急性危重病（SHEAM）休克所致的内皮病变。内皮功能障碍血管内皮细胞及其抗凝的管腔层一内皮糖萼的完整性对于正常的内环境稳态是必不可少的。休克相关的低流量状态会导致内皮病变和糖萼脱落。如何定义休克是处理严重创伤患者的关键。Hoffmann等人在大鼠的实验模型中证明，低血容量不是代表休克严重程度的可靠标记物。这些作者已经提出了两种类型的创伤失血性休克：容量控制性失血性休克(V-HS),估计在30分钟内出血40%o在接下来的30分钟内维持这种状态(n=10只大鼠)。另
15、一种休克模型以实验室参数(I-HS)为指导。实验动物失血至BD5.5mEqL,动脉乳酸2.2mEq或心血管失代偿(n=10)。I-HS组休克持续时间、失血量、低灌注指标(BD和乳酸)、内皮损伤(血浆syndecan-1和可溶性血管内皮生长因子受体-1水平)和交感肾上腺激活(肾上腺素水平)均显著升高。止匕外，作者还证明了休克严重程度、内皮损伤和交感神经-肾激活之间的联系。这些实验结果已在临床上得到证实。OStrOWSki和JohanSSOn指出，交感肾上腺激活和内皮病变的程度与低凝状态、纤溶亢进(均用VEA评估)和死亡率增加显著相关。后来，考虑到个体失血性休克代偿能力的高度变异性，即使在估计失血
16、量为计算血容量的40%(相当于高级创伤生命支持(ATLS)4级休克)的情况下，低血容量也不是休克严重程度的可靠指标，而个体血流动力学反应也很难预测。因此，心血管和代谢失代偿是休克严重程度更可靠的标志。纤溶失调2009年，Schochl等人报告33例严重创伤患者，急诊入院时用粘弹性试验(VEA)检测纤溶功能亢进程度。将血栓溶解分为暴发性(3Omin以内)、中度(3060min内)或晚期纤溶亢进(60min)暴发性、中度、晚期分别导致100%,91%和73%的死亡率(P=0.0031).因此，血栓溶解的方式似乎对临床结果至关重要。这份报告发布后，许多后续研究证实了这些发现。HunterMoore和
17、他的同事也对纤溶问题进行了研究。他们在实验模型中观察到，没有缺血的组织损伤会抑制纤溶。因此，他们假设组织损伤和失血性休克引起了相反的纤溶模式。在一项前瞻性收集数据的回顾性研究中，作者使用血栓弹性成像(TEG)评估了180名严重损伤患者。他们定义了三种纤溶表型：(I)溶解指数(Ly30)达到最大幅度为23%时的纤溶亢进；(IDLy300.8%时的纤溶停滞；(In)Ly30介于这I和II之间的生理性纤溶。Ly30的纤溶亢进阈值是基于先前的研究结果，该研究结果表明Ly30超过3%时会增加血液制品的消耗量和死亡率。与生理性纤溶患者相比，纤溶停滞患者显示出更高的死亡率。根据他们的假设，作者发现死亡率呈U
18、型分布。生理性纤溶组病死率最低，高纤溶组病死率最高。纤溶停滞患者的死亡率高于生理组。有趣的是，不同组间的死亡原因不同：在纤溶亢进组中，继发于失血的早期死亡占66%,而在纤溶停滞组中，MOF是晚期死亡的主要原因(40%)。这种特征的U型分布在随后的临床研究中得到了复制，使用TEG和血栓弹性测定法(TEM渚B有更大的样本量。Moore等人的研究报道，纤溶停滞是最常见的表现(64%)。纤溶亢进和生理性纤溶分布相似(均为18%)o相比之下,Gall等人报道了来自欧洲|5个创伤中心的914名受伤患者的样本，观察到生理性纤溶是最常见的表现(63%)。采用与Moore相同的方法，作者将ROTEM的纤溶阈值定
19、义为凝块形成后60min最大溶解量(ML)15%时为纤溶亢进,ML9mEqL,乳酸中位数4mEqL).因此，他们关于组织损伤程度抑制纤维蛋白溶解，而休克加剧纤维蛋白溶解亢进的假说没有得到证实。第四，在他们定义的定义纤溶停止的低阈值(LY300.8)中，作者没有报告ROC曲线下的面积,也没有报告发现的敏感性和特异性。最后，VEA技术被质疑是否能充分定义纤溶表型。D-二聚体和纤溶酶-抗纤溶酶(PAP)复合物可能是诊断纤溶状态更敏感的替代指标。Gall等人确定了一组低ML但高D-二聚体的患者(占纤溶停滞组42.3%),这增加了血液制品的消耗和死亡率。Raza等人报道：无ROTEM标准的纤溶亢进(ML
20、1500gL)的患者(占其样本的57%）与死亡率增加和临床预后较差有关。在PROPPR试验的549名患者样本中，CardenaS等人发现，根据VEA,PAP复合物增加的患者中出现纤溶停滞，这意味着即使在被诊断为纤溶停滞的患者中也存在纤溶激活。事实上，该队列死亡的主要原因是出血。这一点很重要，因为这些患者可能受益于氨甲环酸等抗纤溶治疗。有了所有这些证据，隐匿性纤溶亢进已经被定义为VEA,这可能会质疑Moore的原始论文的结果。但无论如何，Moore等人是描述严重创伤后纤溶停滞的先者,并将其与临床转归,特别是与MOF的发生联系起来。这些发现对严重创伤患者的抗纤溶治疗适应症有重要意义。目前，由于PA
21、P复合物的测量在常规临床实践中是不可行的，它是否是识别严重创伤患者纤溶停滞的最佳方法仍有待进一步研究。血小板功能改变血小板在止血、晚期血栓形成和损伤后炎症中起着至关重要的作用。在基于细胞的止血模型中，血小板在血管损伤后血凝块形成中的作用已被广泛认识。血小板不仅是血凝块形成的初始前线，而且为凝血因子聚集提供了表面，从而增加凝血酶的生成。此外，血小板通过危险识别和损伤反应参与先天免疫。损伤后，血小板分泌保持不变，而体外刺激的聚集性减弱。在一项使用阻抗聚集法的回顾性研究中，Solomon等人发现血小板功能低下与死亡率增加有关。Kutcher等人还使用多板阻抗聚集仪进一步证实了这些结果。对101例严重
22、创伤患者入院时和住院期间的几个时间点的血小板功能进行了评估。血小板功能低下被定义为至少一种激动剂（血小板二磷酸腺苜(ADP)、凝血酶受体激活肽(TRAP)、花生四烯酸(AA)和胶原)低于制造商提供的参考范围的第5百分位数以下的血小板反应。尽管血小板计数正常(274.485.4103L),但入院时有45%的患者出现血小板功能减退，住院期间有91%的患者出现血小板功能减退。入院时休克(定义为BD6mEqL)的患者对胶原活化血小板刺激的反应性明显低于入院时BD6mEqL的患者且入院时GCS8的颅脑损伤患者对ADP和胶原的反应性明显低于入院时评分为8分的患者，此外，入院时血小板功能减退的患者病死率显著
23、增加。血小板对AA(ROC曲线下面积0.769)和胶原(ROC曲线下面积0.717)的反应是住院死亡率的预测因子。作者承认了几个局限性。首先，这项研究的外部效度可能较低，因为它是一个单中心观察性研究。其次，也是更重要的一点，阻抗聚集测定法并未被证实用于表征创伤中的血小板功能减退，而是用于检测与健康人相比的抗血小板药物效应。第三，为这一人群定义的正常范围可能不会外推到严重创伤患者。第四，由于作者定义了血小板功能测试的8个时间点：入院时,以及到达后6、12、24、48、72、96和120小时,因此没有明确说明损伤后样本采集的时间点。在101名患者的队列中，总共分析了376个样本，这意味着每个患者平
24、均测量3个样本。从受伤到入院样本的时间没有定义。因此，他们的结果可能代表了创伤过程中血小板活化的不同状态。最后，本组创伤患者中TBI的患病率很高，占61.2%o尽管有这些局限性，KUtCher等人发现，血小板功能低下在严重创伤患者中很常见。血小板功能障碍在组织损伤后早期发生，与正常血小板计数共存，并与较差的预后有关。在未来，需要一种诊断工具来评估血小板聚集测定以外的损伤情况下的功能，除了已经讨论的局限性外，这种诊断工具需要基于血小板处于失活状态并在体外受到外源性激动剂刺激时会发生聚集的原理。然而，已经被损伤激活的血小板不太可能对外源性激动剂产生类似的反应。然而，创伤后的血小板功能减退可能超出了
25、血小板聚集性降低的概念。最近的研究拓宽了创伤中血小板功能减退的概念，发现组蛋白H4,一种继发于组织损伤而释放到循环中的损伤相关分子模式（DAMP）,可引起血小板膨胀。血小板膨胀很容易分解位为散布的血小板衍生微粒，这些微粒包裹着白细胞,并可能与进一步的MOF发生有关。此外，血小板膨胀为凝血因子的聚集提供了一个更大的表面，保持了增加未受损血小板凝血酶生成的能力。组蛋白诱导的血小板膨胀可能是潜在的促凝血因子，可以解释凝血因子活性降低与凝血酶生成增加同时发生的原因。严重创伤患者输注的血小板也会受到组蛋白的影响，随后也会经历同样的过程，这可能解释了为什么输注血小板会增加嘴页粒蛋白。结论TIC常见于严重损
26、伤的患者，且与较差的预后相关。到目前为止，它还没有得到很好的定义。它是一个连续的动态变化过程，从对损伤的适应性反应到不适应性反应的转变取决于多种因素，缺乏一个稳定的预后生物学标志物。个体因素对创伤的止血反应有影响,如性别（严重受伤的女性似乎比男性更易高凝），年龄（儿童因出血或MOF而死亡的情况比成人少得多，而老年创伤患者比年轻患者表现出更多的抗凝和纤溶亢进，这可能与较差的预后相关，以及合并症（肥胖创伤患者比类似创伤的正常体重患者更容易高凝）。除了易感因素，患者之间的创伤严重程度和低灌注级别、个体反应和结果随着时间的推移也存在显著差异，从而推断出脓毒症的易感、损伤、反应和器官功能障碍（PIRO）的概念（图31由于凝血和炎症之间复杂的相互作用，定义TIC的主要潜在机制是进一步的挑战。因此,TIC是一种异质性、多因素和动态的疾病，甚至缺乏一个标准的定义。研究进展可能集中在两个基础上：开发新的诊断工具来评估内皮和微循环环境，因为VEA和血小板聚集仪这两种至今更精确的临床设备仍然无法评估内皮、血流和局部组织环境；（）个性化的临床方法，Perkins及其同事最近证明了这一点，他们基于与组织损伤和组织灌注相关的标准入院临床变量开发了一个模型，该模型与组织损伤和组织灌注有关，能够预测TIC的个体风险。
