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1、2023吸烟相关间质性肺疾病的临床表现、诊断及治疗(完整版)我国是全球烟草生产和消费大国，吸烟人群逾3亿，7.4亿人群遭受二手烟的危害，每年因吸烟相关疾病所致死亡人数超过100万，如对吸烟状况不加以控制，至2050年每年死亡人数将突破300万。吸烟可导致几种弥漫性肺实质疾病的发生，这些疾病统称为吸烟相关间质性肺疾病(interstitiallungdiseasesJLD),具体包括：肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonaryLangerhansfcellhistiocytosiszPLCH),呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(respiratorybronchiolitis-associat
2、edinterstitiallungdiseasezRB-ILD),脱屑性间质性肺炎(desquamativeinterstitialpneumonia,DIP)z急性嗜酸粒细胞性肺炎(acuteeosinophilicPneUmOnia,AEP)和肺纤维化合并肺气肿综合征(Combinedpulmonaryfibrosisandemphysema,CPFE)以及其他ILDo本文主要对上述五种疾病的临床表现、诊断及治疗策略进行了介绍。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)PLCH是以肺内CD1树突状细胞多克隆性聚集为特征的弥漫性实质性肺疾病。大多数PLCH病例仅肺部受累，约10%病例出现肺外
3、器官受累，如皮肤、淋巴结、骨骼和下丘脑。PLCH与肺癌、肺外肿瘤和淋巴瘤的发生有关。确诊PLCH的患者通常为年轻人研究显示超过90%患者均有吸烟史。25%-30%患者可无症状。常见的呼吸道症状包括干咳和呼吸困难、胸痛，少数报告可有喘息或咯血；全身症状如乏力、发热和体重下降也可能出现。少数患者以反复的自发性气胸起病，疾病晚期继发肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH),出现运动受限。肺功能检查(Pulmonaryfunctiontests,PFT)显示约90%的PLCH患者弥散功能下降，可见限制性和阻塞性模式。胸片典型表现为双肺微结节、网状或囊性病变，而肺基底部很少受累(图
4、1)。HRCT对PLCH的常见描述是以中上肺叶为主的结节和囊腔，而肺基部较少受累。支气管镜检查和支气管镜肺泡灌洗(bronchoalveolarIavagezBAL)中CDIa阳性细胞比例大于5%可辅助诊断。经支气管镜或外科肺活检可以提供明确的诊断。组织病理学显示多发结节，朗格汉斯细胞丰富；S-100蛋白和更具特异性的标志物CDIa和Langerin(CD207)染色呈阳性(图2)。超声心动图有助于筛查其常见并发症PHo图1PLCHoA.轴位CT图像显示双上肺结节、空洞性结节和囊腔。B.冠状位CT图像显示病变主要分布在上肺，下肺相对较少。图2PLCHo肺活检显示囊性病变，CDIa免疫组化染色显
5、示朗格汉斯细胞聚集。PLCH的自然病程是可变的。确诊两年后，40%的患者存在肺功能恶化，持续吸烟和PaO2降低与肺功能恶化的风险相关。因此，对PLCH患者进行戒烟干预是必要的。疾病进展可采用口服糖皮质激素、免疫抑制剂和化疗药物治疗。据报道，几个病例系列研究显示，克拉屈滨可改善症状和肺功能，推荐作为疾病进展或持续性呼吸功能障碍（包括无法戒烟）患者的一线全身治疗药物。在PH患者中，PH靶向治疗可对血流动力学进行改善。疾病晚期时应考虑肺移植。呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）呼吸性细支气管炎是一个肺脏组织学概念，是烟尘颗粒刺激导致呼吸性细支气管发生的炎症反应。RB-ILD病变较RB扩展，范
6、围达到肺泡和肺间质，主要发生于重度吸烟者，组织病理学特征为呼吸性细支气管和肺泡腔聚集胞浆含有棕色烟尘颗粒的巨噬细胞，细支气管黏膜下和细支气管周围可见慢性淋巴细胞和巨噬细胞斑片状浸润，也可出现细支气管及周围肺泡轻度纤维化，病变延伸到临近的肺泡间隔导致肺泡结构破坏和小叶中央型肺气肿。RB-ILD患者通常为30-60岁（表1）,几乎所有病例均有吸烟史。临床表现包括劳力性呼吸困难、咳嗽、喘息和胸痛。听诊时可闻及双肺基底部吸气未爆裂音。约10%-30%的病例存在杵状指。PFT正常者约10%-20%o无症状患者一氧化碳总弥散量（DLco）轻到中度降低，较重患者伴有混合性通气障碍。表1RB-ILD和DIP的
7、临床特征RB-ILDDIP人口统计学30-60岁40-50岁；多为男性相关因素吸烟者95%吸烟者约80%职业暴露结缔组织疾病感染成像小叶中心结节支气管壁增厚增厚以下叶受累为主的磨玻璃影网状结构肺功能检查可变。弥散功能下降（轻度）限制性模式更常见。弥散功能下降（中重度）治疗戒烟戒烟糖皮质激素胸片显示网状或网状结节间质型。HRCT表现为支气管壁增厚、磨玻璃影和小叶中心结节（图3）。三分之二的患者有小叶中心型肺气肿，以上叶为主。BAL的结果是非特异性的，可以产生与吸烟相关的含色素的巨噬细胞，没有其他白细胞类型的异常增加，提示其他诊断。图3RB-ILDoA.轴位CT图像显示累及上叶前部的模糊磨玻璃影。
8、B.RB-ILD显示肺泡巨噬细胞聚集不如DlP明显,主要局限于细支气管腔和邻近的腺泡中心的肺泡腔，几乎没有间质纤维化。总体而言,多数RB-ILD临床病程相对稳定预后较好。戒烟是RB-ILD首要治疗措施，通过戒烟,RB-ILD的临床症状、肺功能和影像学均可改善。戒烟后仍有临床症状和肺功能障碍者，应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗（证据有限）。脱屑性间质性肺炎（DIP）RB-ILD和DIP在临床和组织病理学上有显著的重叠，尽管其发病机制尚未完全阐明，但它们可能有一些共同机制。不同于RB-ILD的患者几乎都有吸烟史，大约20%的DIP病例无吸烟史。约1/3的患者有粉尘和烟雾接触史，其他可能的疾病相关因素
9、包括结缔组织疾病，如硬皮病和类风湿性关节炎，药物和病毒感染。DIP患者多为中年人且多为男性。DIP常见的症状是呼吸困难，其次是咳嗽，也可能出现胸痛和体质症状，如体重减轻、疲劳和乏力。约1/5的患者体格检查正常，约半数患者有爆裂音和杵状指。70%的患者PFT主要为限制性通气障碍伴DLco下降。其肺功能受损往往比RB-ILD更严重（表1）。HRCT表现是弥漫分布磨玻璃影（图4）,半数病例可见网状影，但结构变形和蜂窝样改变的纤维化并不常见。在一些病例中，肺实质可出现薄壁囊肿。气管肺泡灌洗液可见吞噬烟尘颗粒的肺泡巨噬细胞，伴嗜酸粒细胞和（或）中性粒细胞比例轻度增高。经支气管肺活检有助于鉴别过敏性肺炎、
10、机化性肺炎和结节病。根据吸烟史、胸部HRCT表现和支气管镜检查，通常可临床诊断DIP,组织病理学诊断可采用经支气管冷冻肺活检或外科肺活检。图4DIPoA.轴位CT示双侧磨玻璃影，伴网状影，少量透光区（空气潴留）。B.弥漫性的肺泡内含色素巨噬细胞聚集，伴有轻度纤维化引起的间质增厚。具有突出生发中心的淋巴滤泡（如图左上区域所示）常出现于DIPo当DIP逐渐进展时,可能会出现纤维化改变。应避免吸烟和其他吸入有害物质暴露。大多数患者接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，但治疗反应不一。2/3患者临床症状有所改善,近25%患者病情恶化。未经治疗的患者临床恶化的比例更高。少数患者需要肺移植。急性嗜酸粒细胞性肺炎
11、（AEP）AEP是一种急性呼吸系统疾病，表现为低氧血症、弥漫性肺浸润和BAL嗜酸性粒细胞计数明显升高。AEP病例通常为在30-50岁的年轻男性中，尤其是开始吸烟或增加吸烟量的男性。据报道，二手烟、电子烟、娱乐性药物、粉尘和其他职业暴露也可能导致AEP。与吸烟相关的AEP通常病情急性进展（数天至数周），表现为咳嗽、发热、胸痛和呼吸困难。通常外周血嗜酸性粒细胞增多在初始时不明显，在病程后期发展。胸片显示肺泡和间质性阴影，KerleyB线；约半数患者出现双侧胸腔积液。CT通常表现为磨玻璃影、结节状及实变影、小叶间隔增厚及胸腔积液（图5A）0在适当的临床和影像学背景下嗜酸性粒细胞计数25%的BAL通常
12、具有诊断意义图5B）。活检可显示间质水肿，肺间质和肺泡的嗜酸性粒细胞浸润伴弥漫性肺泡损伤（图5C）。图5AEPoA.轴位CT示双侧斑片状实变影伴少量胸腔积液,右侧大于左侧。B.细胞学标本显示大量嗜酸性粒细胞，偶见夏科雷登结晶（右中）。C.肺活检显示大量肺泡内嗜酸性粒细胞伴弥漫性肺泡损伤。AEP预后通常良好，大多数病例早期诊断后通过类固醇治疗可完全缓解。通常治疗包括在急性期静脉注射或口服类固醇，然后在2-4周内逐渐减量。回顾患者潜在暴露因素和避免使用相关致病药物至关重要。肺纤维化合并肺气肿综合征（CPFE）CPFE是一种临床综合征，可对肺气肿合并肺纤维化患者进行亚组分类（图6）。CPFE在ILD
13、中占5%10%,常发生于60岁以上的男性。可出现严重的呼吸困难、气体交换障碍以及肺容积保留效应。图6CPFEo冠状位CT图像显示主要在上肺发生肺气肿病变，并伴双肺基底和外周分布的纤维化改变。CPFE诊断主要依靠HRCTz上肺以肺气肿为主，包括弥漫性肺气肿或以胸膜下区域为主的间隔旁肺气肿；而下肺以纤维化为主，常呈普通型间质性肺炎，但也存在异质性，如纤维化型非特异性间质性肺炎。HRCT中常见病变是蜂窝影，其次为小叶内网格影和牵拉性支气管扩张。肺功能通常提示用力肺活量、第1秒用力呼气容积(FEV1)、肺总量正常,而DLco显著下降。CPFE病死率高，中位生存时间是2.18.5年，5年生存率在38%5
14、5%此外，CPFE患者的肺癌与PH的发病率较高。除了优化肺气肿和纤维化的治疗外，无其他特殊的治疗方法。一般治疗措施包括戒烟、必要时补充氧气和肺康复等。气流阻塞患者可吸入支气管扩张剂，抗肺纤维化药物口比非尼酮或尼达尼布可能对CPFE有效。参考文献：1 .Alarcon-CalderonAzVassalloRzYiESzRyuJH.Smoking-RelatedInterstitialLungDiseases.ImmunolAllergyClinNorthAm.2023May;43(2):273-287.2 .闫永吉,叶俏.吸烟相关性间质性肺疾病的研究进展J.中国实用内科杂志,2017,37(08):764-768.
