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1、2023肝细胞肝癌的新辅助治疗摘要肝细胞肝癌是全球高发病率、高死亡率的恶性W瘤。手术切除是其主要的根治性方法。然而术后高复发率，导致了较差的预后。新辅助治疗是指对于可切除的肝癌，在手术前进行抗肿瘤治疗，以达到降低肿瘤负荷、减少术后复发的作用。虽然越来越多的研究表明新辅助治疗能为肝癌患者带来生存益处。但是新辅助治疗的指征、适用人群、治疗方式、治疗周期、安全性等还存在争议。在此，本文就以上问题，以及新辅助治疗在肝细胞肝癌中的临床应用和研究进展作一综述。原发性肝癌是我国第4位常见恶性W瘤及第2位肿瘤致死病因，其中肝细胞肝癌(HePatOCellUIarcarcinomafHCC)占75%85%1早期
2、HCC临床症状不明显，大部分患者就诊时已处于中晚期2。手术切除是HCC患者主要的根治性方法，一项10966例的研究表明，早期HCC即中国肝癌分期(ChinaLiverCancerStaging,CNLC)la、Ibx11a期的术后五年生存率为40%70%,中晚期HCC(CNLC11bx11Ia)五年生存率只有20%40%。然而5年复发率却高达80%3.因此如何降低HeC患者术后复发率，提高根治性切除率，对于提高患者预后至关重要。新辅助治疗可以延缓肿瘤进展,减少肿瘤负荷,降低术后复发率,延长患者生存期4。目前尚没有明确的新辅助治疗指南指导临床工作，其适用范围、治疗方法、治疗周期等尚未统一。本文将
3、探讨HCC新辅助治疗的指征、适用人群、治疗方法等问题，总结新辅助治疗HCC的临床应用和研究进展，以期为临床提供参考。1新辅助治疗新辅助治疗是指对可切除的肿瘤（RO切除、剩余肝脏体积足够），手术治疗前进行的局部或全身治疗。具有降低肿瘤复发率、延长患者生存期的作用。HCC术后高复发率导致了患者较差的生存期。因此新辅助治疗可能成为改善这一问题的办法。然而由于其原理和作用机制尚未完全阐明，缺乏大样本的随机对照研究和高级别的证据支持，新辅助治疗还没有在全球范围内用于肝癌的治疗。对于接受新辅助治疗患者的选择、治疗方法、治疗时长等没有统一的标准5,一般来说,新辅助治疗通常用于可切除的CNLC11b、I11a
4、期的HCC患者，但CNLCIaxlb.Ha期伴有高复发风险6（较大的肿瘤负荷、肉眼可见的癌栓、微血管侵犯、多发性肿瘤、卫星结节和淋巴结转移等）的HCC患者，经过充分评估后也能接受新辅助治疗。对于新辅助治疗患者的选择和治疗时间至关重要,有研究建议新辅助治疗持续时间不超过4个月7。在接受新辅助治疗过程中,患者可能因为肿瘤进展、严重不良反应等因素失去手术机会。因此，对于接受新辅助治疗患者的术前管理至关重要，合适的方法、治疗周期的把控、不良反应的处理是新辅助治疗以及手术能否成功的关键。2新辅助治疗的临床应用2.1 经导管动脉化疗栓塞术经导管动脉化疗栓塞术(TranSCatherarterialchem
5、oembolization,TACE)作为中晚期HCC患者的一线治疗方法8,通过向肿瘤供血动脉注入栓塞剂和化疗药物，使肿瘤局部栓塞缺血，来达到杀伤肿瘤的效果。虽然TACE能延长不可切除HCC患者的生存期，但对于可切除HeC患者的新辅助治疗能否获益还存在争议,一项1457例HCC患者的回顾性研究显示，术前TACE可提高患者的无病生存率，并且在适当时间内增加TACE的次数有利于患者的预后9。一项多中心的研究证实新辅助TACE可以提高巨大HCC患者的中位生存期(32.8个月比22.3个月,P=0.035)z并且有更低的死亡率和术后复发率,术前TACE是影响生存期和无复发生存期的独立危险因素10o然而
6、，有些研究得出了相反的结论，一项包含5项随机对照研究的Meta分析结果显示术前TACE并不能提高可切除HCC患者的生存期和无病生存期,并且随着肿瘤直径的增大，特别是超过5cm,可能会给手术增加难度，影响围手术期的安全11。一些研究也得到了类似的结论：与单纯手术组相比，新辅助TACE并不能改善患者的生存结果，且会增加手术的难度和风险12,13,14。在治疗合并门脉癌栓的HeC患者时，在考虑新辅助TACE治疗时要尤为小心，可能因为癌栓和栓塞的作用，导致门静脉和肝动脉血流大量减少,严重影响肝功能，使病情恶化，失去手术机会15。有的学者认为TACE主要影响分化良好的HCC,而没有完全杀死分化差的细胞。
7、进入血行和淋巴途径的癌细胞，也是影响TACE疗效的原因之一口3o此外，TACE可以影响肝功能，增加肝衰竭的风险，这在肝硬化患者中尤为明显。TACE所致的缺血、缺氧可能会诱导新生血管的形成，影响预后。按以往的治疗经验来看，肿瘤血供丰富，有肿瘤包膜，肝功能良好的患者可适当选择TACE新辅助治疗，TACE次数不超过两次。但TACE治疗后常伴有明显的肝区疼痛，以及栓塞后综合征，常影响患者治疗积极性，甚至耽误手术时机。基于以上原因不推荐TACE作为首选的HCC新辅助治疗方法。目前对新辅助TACE的疗效仍有争议，合适的患者、药物选择、栓塞的范围、肿瘤对TACE的反应可能是影响疗效的因素，TACE与其他抗H
8、CC方案联用，如抗血管生成药物、放疗等可能会成为TACE打开新辅助治疗大门的钥匙。2.2 肝动脉灌注化疗肝动脉灌注化疗(HePatiCarteryinfusionchemotherapy,HAIC)通过供血动脉将化疗药物直接注入肿瘤，提供了更高的肿瘤内化疗药物浓度并避免了首过效应16,理论上产生了更高的治疗效果和更少的肝细胞损伤。目前在临床上应用最广泛的是亚叶酸钙、氟尿嚓D定和奥沙利粕(FluorouracilandLeucovorinandOxaliplatin,FOLFOX)方案的HAICo同为介入治疗，在治疗不可切除的Hcc上，Folfox-HAIC比tace更有优势，HAIC组的疾病控
9、制率和客观缓解率显著高于TACE组,在样本数相差无几的情况下，HAIC组有更多的患者成功转化，接受手术切除，其结果表明，HAIC有较好的治疗反应和可接受的不良反应，可用于治疗不可切除HCCrI7。在一项中国的11I期临床试验中，新辅助HAIC用于治疗超米兰标准的巴塞罗那AsB期肝癌患者，评估病理完全缓解率为10.1%z客观缓解率为63.3%且新辅助HAIC组的总生存期和无病生存期明显优于单纯手术组18,新辅助HAIC为接受肝切除术的患者提供了获得更好生存结果的机会。TSUtSUi等19的研究中新辅助HAIC组患者得到了极好的生存结果，5年总生存率达到100%,且复发率明显小于对照组，并且他们的
10、研究认为，HAIC不会造成肝损伤，HAIC相关的肝毒性是由与导管放置相关的并发症引起的，例如导管脱位、肝动脉闭塞和狭窄以及感染。也有研究结果显示，HAIC不能延长早期肝癌患者的生存时间，但能够防止转移和复发20o对于有高复发风险的可切除HCC患者,上述研究已经证实新辅助HAIC可以为接受肝切除术的患者提供获得更好生存结果的机会。相较TACE而言，HAIC通过对肿瘤供血动脉的持续高浓度的药物灌注，保证疗效的同时，只诱导相对温和的炎症反应，肝损害小。对肿瘤负荷大、伴有门脉癌栓、复发风险高的患者建议行HAICo通常我们认为HAIC只对肝内病灶起作用，然而Lee等21的研究表明，肝外转移未被确定影响生
11、存期的重要因素,因此肝外转移患者也可以考虑使用HAICo就笔者团队诊治的新辅助HCC患者的经验而言，大部分接受新辅助治疗的患者为CNLCnb、11Ia期患者。但部分早期HCC的患者（肿瘤负荷大、临近血管）经多学科团队评估后，也可行新辅助治疗。对于肝功能良好的患者，单个巨大肿瘤可行新辅助HAIC降低肿瘤负荷。对于多肿瘤的患者可栓塞肿瘤非主要供血动脉，药物灌注主要动脉，部分患者能达到肿瘤坏死甚至完全消退。建议行2次介入治疗后（不超过4次），CT或MRl评估肿瘤情况后进行手术治疗。新辅助治疗周期不超过4个月，因其可能会导致肿瘤进展，增加肝脏毒性，并且我们认为对新辅助治疗不敏感的HCCz可能伴有较差的
12、肿瘤生物学行为以及较差的分化类型，即使手术切除也难有较好的生存结果。新辅助治疗带来益处的同时也增加了手术切除的难度，经新辅助治疗的患者手术时间延长，腹腔粘连、肝脏水肿的情况增多，增加了出血、胆漏等并发症发生的风险。如何保证疗效的同时,减少并发症,提高患者生存质量是临床上需要解决的问题。2.3 放疗放疗目前广泛用于晚期HCC的治疗，大量的高质量研究已经证实放疗能为HCC患者带来生存益处22,23,24。放疗在临床的应用主要包括三维适形放射治疗、立体定向放射治疗和调强放射治疗。一项随机多中心的In期临床试验报道了新辅助三维适形放疗治疗合并门静脉癌栓HCC的疗效。新辅助放疗提供的生存时间明显优于单纯
13、手术组。多变量分析提示，术前放疗可以显著降低死亡率和复发率，这可能与放疗能使癌栓缩小和恢复门脉血流有关25。Luo等26回顾性分析了134例患者新辅助放疗的数据,他们得出新辅助放疗是与总生存期相关的重要因素(HR=O.549,P=0.023),五年生存率优于单纯手术组(65.3%比46.6%)o有研究发现术后放疗的患者与接受广缘肝切除术的患者具有相似的无病生存率27,Lin等28假设选择术前放疗的患者可能获得与广泛肝切除术相似或更好的预后，他们从数据库中比较244例HCC患者，其结果显示术前放疗比术后放疗更能获得生存益处(3年生存率,62.6%比24.3%),新辅助放疗的死亡率明显低于术后放疗
14、。放疗在治疗中晚期HCC上具有不错的治疗效果和可接受的安全性。放疗通过释放高能量的射线，可以造成肿瘤细胞损伤、坏死、凋亡。既可以用于晚期HCC的姑息治疗，也可以用于术后辅助预防肿瘤复发。相较于TACE和HAIC7放疗可用于更晚期的HCCo放疗在HCC的治疗中起到了重要的作用，尤其是对伴有门脉癌栓的HCC患者，这可能是由于癌栓细胞对于辐射的敏感性大，且有研究已经证实当放疗与HAIC或TACE联用时，能明显缩小癌栓，极大程度上恢复门静脉的血流25。有大量研究评估了术前放疗在减少局部复发方面的优势，但新辅助放疗对HCC的长期影响如何，还需要大样本的前瞻性实验证明。怎样使用合适的放射剂量和放射方式，造
15、成肿瘤死亡的同时，较大程度减少正常肝细胞的损伤，缩短放疗到手术的时间将成为其能否广泛应用于临床的关键。2.4 系统治疗系统治疗又称为全身治疗，包括靶向、免疫、化学治疗等。有效的系统治疗能控制肿瘤进展，延长患者生存时间。靶向药物通过抑制肿瘤血管形成来控制肿瘤的生长和增殖。索拉非尼是不可切除HCC的一线药物。一项多中心的11期研究观察了可切除HCC在术前使用索拉非尼的安全性和有效性，28例患者中3例出现了毒性反应，其余25例中没有出现疾病进展的患者，并且都接受了手术，新辅助治疗药物索拉非尼展现了较好的安全性29。但由于索拉非尼在HCC中的肿瘤反应相对较低，以及相关的不良反应30,其在新辅助领域的应
16、用不多。与索拉非尼相比，仑伐替尼、多拉非尼在治疗HCC上有较好的生存结果和可接受的安全性，有望应用于HCC新辅助治疗31,32。免疫药物通过阻断肿瘤细胞免疫检查点，加强抗肿瘤能力33。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的出现开启了HCC免疫治疗的新篇章，一项II期研究(NCTO3916627)评估了西米普利单抗治疗可切除HCC的疗效,在21例入选的患者中，有20例患者接受6周的新辅助治疗后成功切除肿瘤，4例患者出现明显肿瘤坏死,其余患者部分反应或保持疾病稳定,未出现4、5级的不良事件34。KaSeb等35研究表明，纳武利尤单抗+伊匹单抗的双免疫新辅助治疗使得33.3%的患者得到了病理上的完全缓解，没有
17、患者因为免疫治疗而延误手术。上述实验结果都表明，新辅助免疫治疗具有较好的肿瘤反应和可接受的安全性。在免疫药物的基础上加用靶向药物能得到更好的生存结果。ImbraVe150实验证明阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（T+A方案）能显著延长不可切除HCC的生存时间，其1年生存率能达到67.2%T+A方案被国内外指南推荐为HCC系统治疗的一线方案36。近年来大量工、口期临床试验证明了靶向联合免疫在新辅助治疗领域取得的成果，5%40%的患者出现了病理上的完全缓解37,38,39,40。自从索拉非尼获批成为HCC一线治疗药物以来，10余年内不断有新的方案对索拉非尼发起挑战，但都以失败告终，HCC的系统治疗止步不前
18、。随着系统治疗的发展，多拉非尼、仑伐替尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等药物展现出了良好的生存结果。T+A方案，“可乐”方案再到国产的“双艾”方案等更是给HeC患者带来了希望。在对系统治疗的探索上中国学者做出了重要贡献，在2022年欧洲肿瘤内科学会上，中国学者口头报告了”双艾”方案治疗晚期HCC的结果,中位生存期达到22.1个月,刷新了晚期HCC生存期的记录41。仑伐替尼+帕博利珠单抗的In期研究没有达到预定设计的生存结果42。相较于索拉非尼，替雷利珠在治疗不可切除的HCC上具有生存优势43。目前国内多个医疗中心正在探索HCC系统治疗的新方案，期待更多的大样本的临床研究为HCC患者带来福音。虽然
19、目前对新药的研究很多，但指南上推荐的系统药物仍很有限。部分接受靶向治疗的患者因耐药或不能接受的毒性反应而换药，据我们的治疗经验，不良反应较大的患者常伴有较好的疗效，因耐药进行换药的患者治疗效果较差，肿瘤缓解时间短，进展时间快。不同于TACE.HAIC立竿见影的反应，系统治疗起效缓慢，所以不推荐单纯系统治疗作为新辅助治疗的选择。可以考虑与其他治疗方法联用，但同时会加重不良反应发生率和手术风险。此类患者的治疗方案选择以及治疗时机的把握是临床需要解决问题。3总结HCC是全球高发病率、高死亡率的恶性肿瘤,手术切除是治疗早期HCC的首选方式，然而HCC术后的高复发率、短生存期的情况，成为了让临床医师头痛
20、的难题。新辅助治疗可能是改变这一现状的重要策略。新辅助治疗可降低肿瘤复发率，延长患者生存时间。适用于CNLCIa-ma期的患者，原则上不推荐早期HCC行新辅助治疗，可选择介入、放疗、系统治疗等方法,治疗时间不超过4个月。同时,建议组建多学科诊疗团队，为患者做出个体化的治疗决策，对新辅助治疗非常重要。对于不同治疗方案的优缺点、手术时机、不良反应的处理以及疗效评估，需要多学科诊疗团队成员反复讨论。选择适宜人群，严格把控治疗周期，尽量选择相对安全、对手术影响小的治疗方案。新辅助治疗HCC在我国的推广还有很长的路要走，但全身联合局部、免疫联合靶向的新辅助治疗将会成为今后HCC研究的热点。参考文献1Su
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