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1、儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）：狼疮性肾炎诊断治疗指南一、前言系统性红斑狼疮（SyStemiClupuserythematosus,SLE）有肾损害表现，即为狼疮性肾炎（LUPUSnephritis,LN）0LN是我国儿童常见的继发性肾小球疾病之一，也是影响SLE生存的重要因素之一1。儿童LN损害发生率高于成人，SLE起病早期可有60%-80%肾脏受累，2年内可有90%出现肾脏损害。LN临床表现类型多样，肾病综合征最为常见，其次为急性肾炎综合征、孤立性蛋白尿和（或）血尿、也可表现为急进性肾炎、慢性肾炎及终末期肾病。本指南的制定主要参考1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准及我国中华
2、医学会儿科学分会肾脏病学组2000年11月珠海会议制定的狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案）。鉴于目前国内外对于儿童LN诊断和治疗的循证研究不多，木指南的制定更多的是借鉴成人内科LN诊疗的循证证据，结合儿科临床的实践经验，以期为儿科临床提供符合我国国情的、可操作性的中国儿童LN规范化诊断和治疗方案。二、文献检索来源本指南检索了截至2。09年6月在WWW.guideline.gov,www.nice.org.uk,mdm.ca/cpgsnew/cpgs/index.aspwww.show.scot.nhs.uk,www.nzgg.org.nz,www.eguidelines.co.uk,Cochran
3、eLibrary网站。以及TheCochraneRenalGroupTrialsRegister,KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative,UKRenalAssociation,CanadianSocietyofNephrology,EuropeanBestPracticeGuidelines,InternationalGuidelines,Medline,PUbmed和中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库的相关文献。检索关键词包括：systemiclupuserythematosus,SLE,lupusnephritis,LN,lupusn
4、ephropathy,renalpathology,guideline,diagnosis,therapy,treatment,randomizedchnicaltrials,meta-analysis,childhoods检索到LN治疗相关指南5篇（来自儿童患者1篇），随机对照临床试验（RCT）33篇（来自儿童患者1篇），Meta分析11篇（均为成人资料），综述（仅检索200。年以后发表的）16篇（来自儿童患者1篇），其他相关文献报道（仅检索2000年以后发表的）25篇（来自儿童患者2篇）。三、证据水平及推荐等级本指南中的证据水平及推荐等级根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组统一规定，参照欧洲
5、心血管病学会提出的证据和推荐建议分级标准5-6（表1）。在本指南中以证据水平/推荐等级表示。表1证据水平及推荐等级证据研究设计状况水平A证据来源于多个随机临床试验（RCTS）或荟萃分析B证据来源于单个的随机临床试验或大样本非随机临床研究C证据来源于专家共识和（或）小样本研究、回顾性研究以及注册登记的资料推荐等级I级证据和（或）共识对于诊断程序或治疗是有确定疗敛的、可实施的和安全的IIa对治疗的有效性具有分歧，但主要是有效的证据级IIb对治疗的有效性具有分歧，但主要是疗效欠佳的证据级川级对治疗是无效的甚至是有害的证据四、诊断与分型1 .诊断标准：根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年11月
6、珠海会议制定的狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案）中的诊断标准，结合目前肾损伤早期指标，SLE患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LNCI:尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；或24h尿蛋白定量150mg;或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；离心尿每高倍镜视野（HPF）RBC5个；肾功能异常包括肾小球和（或）肾小管功能：肾活检异常。2 .临床分型：参照文献，儿童LN临床表现分为以下7种类型C/I：（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型：（2）急性肾炎型；（3）肾病综合征型；（4）急进性肾炎型：（5）慢性肾炎型；（6）肾小管间质损害型；（7）亚临床型：SLE患者无肾损害临床表现，但存
7、在轻重不一的肾病理损害8间。3 .病理分型:(1)根据肾小球损害程度分型：LN的病理分型几经修订，2003年国际肾脏病学会和仔脏病理学会(工SN/RPS)制订了新的分型版本划。本指南推荐以ISN/RPS版本作为儿童LN病理分型参照标准C/ILN的病理分型标准着重肾小球的病理损害，但应注意到其往往合并有肾小管间质及血管病变，甚至是与肾小球病变程度不对应的严重病变。I型：轻微系膜性LN(minimalmesangialLN)：光镜下肾小球正常，但荧光和(或)电镜显示免疫复合物存在。II型：系膜增生性LN(mesangialproliferativeLN)：光镜下可见单纯系膜细胞不同程度的增生或伴有
8、系膜基质增宽，及系膜区免疫复合物沉积；荧光和电镜下可有少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。型：局灶性LN(focalLN)：分活动性或非活动性病变，呈局灶性(受累肾小球V50%)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。A活动性病变：局灶增生性LNoA/C活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性LNoC慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性LNo应注明活动性和硬化性病变的肾小球的比例。IV型：弥漫性LN(diffuseLN)：活动性或非活动性病变，呈弥漫性(受累肾小球250%)节段性或球性的肾小球毛细血管内增
9、生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。又分两种亚型：(IV-S)LN:即超过50%的肾小球的节段性病变：(IV-G)LN:即超过5。肾小球的球性病变。若出现弥漫性白金耳样病变时，即使轻度或无细胞增生的LN,也归入IV型弥漫性LN。IV-S(A):活动性病变：弥漫性节段性增生性LN。IV-G(A):活动性病变：弥漫性球性增生性LN.IV-S(A-C):活动性和慢性病变：弥漫性节段性增生和硬化的LN。IX-G(A-C):活动性和慢性病变：弥漫性球性增生和硬化性LN。IV-S(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性节段性硬化性LN。
10、IV-G(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性球性硬化性LN。应注明活动性和硬化性病变的肾小球比例。V型：膜性LN(membranousLN)：仔小球基底膜弥漫增厚，可见弥漫性或节段性上皮下免疫复合物沉积，伴有或无系膜病变。V型膜性LN可合并HI型或IV型病变，这时应做出亚合性诊断。如V+III、V+IV等。并可进展为VI型硬化型LN。VI型：严重硬化型LN(advancedsclerosingLN)：超过9。%的肾小球呈现球性硬化，不再有活动性病变。(2)肾小管损害：肾小管损害的病理表现包括肾小管上皮细胞核固缩、肾小管细胞核“活化”、肾小管细胞坏死、肾小管细胞扁平、肾小管腔内有巨噬细胞或上
11、皮细胞、肾小管菱缩、肾间质炎症和肾间质纤维化，在进行病理诊断时应注明肾小管萎缩、肾间质细胞浸润和纤维化的程度和比例中】。肾小管间质损害型：以肾小管损伤为主要表现，此型为孤立的肾小管间质改变、而与SLE相关的肾小球病变轻微，出现与肾小球病变程度不相应的较严重球外病变。(3)血管损伤表现：血管损伤表现包括狼疮性血管病变、血栓性微血管病、血管炎和微动脉纤维化。狼疮性血管病变：表现为免疫复合物(玻璃样血栓、透明血栓)沉积在微动脉腔内或叶间动脉，也称为非炎症坏死性血管病。血栓性微血管病：与狼疮性血管病变在病理及临床表现上相似，其鉴别要点为存在纤维素样血栓。坏死性血管炎：动脉壁有炎症细胞浸润，常伴有纤维样
12、坏死。微动脉纤维化：微动脉内膜纤维样增厚不伴坏死、增殖或血栓形成。(4)增生性LN的活动指数(AD和慢性指数(C1)：对增生性LN在区分病理类型的同时,还应评价肾组织的LNAl和C工，以指导临床治疗和判断预后。A工值越高是积极给予免疫抑制剂治疗的指征。C工值的高低则决定病变的可逆程度与远期肾功能。目前多推荐参照美国国立卫生研究院(NIH)的半定量评分方法B(表2)B/I表2A1和3量化表病变积分活动性病变肾小球毛细血管内细胞增生(细胞数/肾120151小球)-15()-23(3230白细胞浸润(个/肾小球)22-55核碎裂()a25纤维素样坏死(尸25内皮卜.透明沉积物(自金耳，%)25微血栓
13、(%)25细胞性新月体(尸25间质炎性细胞浸润()25动脉壁坏死或细胞浸润如有记2分慢性化病变肾小球球性硬化(%)25纤维性新月体()25肾小管萎缩(%)25间质纤维化()25小动脉内膜纤维化()如有记2分注：凡标记a号者积分x2计算五、治疗(一)治疗原则1 .伴有肾损害症状者，应尽早行肾活检，以利于依据不同肾脏病理特点制定治疗方案13-15B/ao2 .积极控制SLE/LN的活动性。3 .坚持长期、正规、合理的药物治疗，并加强随访。4 .尽可能减少药物毒副作用，切记不要以生命的代价去追求疾病的完全缓解。(二)狼疮性肾炎的治疔1 .根据病理分型治疗：LN肾脏病理基本病变包括炎症性病变、增生性病
14、变、基膜病变、肾小管间质病变和血管炎病变。急性炎症性病变，使用糖皮质激素、尤其甲泼尼龙冲击治疗往往能明显改善症状。对于增生性病变则需要用抗代谢的药物环磷酰胺(CTX)、吗替麦考酚酯(MMF)、硫晚口票吟、来St米特和神经钙蛋白(CaICineUrin)抑制剂(环抱霉素、他克莫司)。对于基膜病变神经钙蛋白抑制剂和抗B细胞抗体(rituximab)可能有效。对于血管炎性病变选用MMF、他克莫司,(I)I型、型：目前尚无大宗的RCT结果。一般认为，伴有肾外症状者，予SLE常规治疗；儿童患者只要存在蛋白尿，应加用泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程C/IIao(2)山型：轻微局灶增生性肾小球肾炎
15、的治疗，亦无大宗的RCT结果，可予泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程Ca；肾损症状重、明显增生性病变者，参照IV型治疗3,i6a/I.(3)IV型：该型为LN病理改变中最常见、预后最差的类型。本指南推荐糖皮质激素加用免疫抑制剂联合治疗-A/I。治疗分诱导缓解和维持治疗两个阶段。诱导缓解阶段：共6个月，首选糖皮质激素+CTX冲击治疗间a/I。泼尼松1.5-2.0g(kgd),68周，根据治疗反应缓慢减量。CTX静脉冲击有2种方法可选择：50。750mg(m2次)，每月1次,共6次。812mg(kgd),每2周连用2d,总剂量150mgkg。肾脏增生病变显著时需给予环磷酰胺冲击联合甲泼尼龙
16、冲击3,16a/【甲泼尼龙冲击15-30mg(kgd),最大剂量不超过lgd,3d为1个疗程，根据病情可间隔3-5d重复1-2个疗程,MMF可作为诱导缓解治疗时CTX的替代药物3,18-2。)a/IIa,在不能耐受CTX治疗、病情反复或CTX治疗无效情况下，可换用MMF,0.5-3.0gd(成人剂量)，小剂量开始，逐渐加量，持续1-3年。儿童尚无大宗RCT的证据。本指南推荐儿童MMF剂量2030mg(kgd)CHaCTX诱导治疗12周无反应者，可考虑换用MMF替代CTXo维持治疗阶段：至少2-3年。在完成6个月的诱导治疗后呈完全反应者，停用CTX,泼尼松逐渐减量至每日5-10mg口服，维持至少
17、2年；在最后一次使用CTX后两周加用硫陛噂吟(AZA)1.5-2mg(kgd)(l次或分次服用)口8,2e2iA/I；或MMFt18-122IAIo初治6个月非完全反应者，继续用CTX每3个月冲击1次，至LN缓解达1年23)aI；近年来，MMF在维持期的治疗受到愈来愈多的关注MJ。但在目前，维持期仍推荐首选AZA(成人)，MMF可用于不能耐受AZA的患者，或治疗中肾损害反复者C8aI另外，近来有提出来氟米特有可能成为狼疮性肾炎维持治疗的选择25C/Ha,但对儿童尚没有来自多中心RCT的结果。(4)V型：临床表现为蛋白尿者，加用环抱霉素或CTX较单独糖皮质激素治疗者效果好23,26BlIa,也有
18、激素加用雷公藤27或苯丁酸氮芥28治疗有效的报道cHa。合并增生性病变者，按病理IV型治疗24,29AIIa。近年有报道针对V+IV型患者采取泼尼松+MMF+FK506的多靶点联合治疗有效叫B/IIa,但尚需进一步的多中心RCT的验证。(5)VI型：具有明显肾功能不全者，予以肾替代治疗(透析或肾移植)BIIa,其生存率与非狼疮性肾炎的终末期肾病患者无差异。如果同时伴有活动性病变，仍应当给予泼尼松和免疫抑制剂治疗。值得指出的是，肾脏病变的分类只是一个相对的概念，患儿可以几种病变合并存在，治疗中要分清主次，同时兼顾。除上述治疗方法外，还有雷公藤25、来米特31等其他免疫抑制剂用于维持治疗C/Ha,
19、以及免疫重建、造血干细胞输注32等用于重症有活动性病变而其他治疗无效的患者C/Ila。血浆置换、静脉注射免疫球蛋白有助于改善机体内环境，但对LN无改善作用双33B/bo阿贝莫司34有助于降低体内抗-dsDNA水平,但其对肾脏远期预后的影响尚有待进一步的多中心RCT的验证。LN临床表现与病理类型具有一定的对应关系，但并不完全平行323)。因此，不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据。本指南建议没有条件作肾活检不能明确肾病理类型者，应转诊至具有相应专科的医院诊治。2.重视肾脏慢性化病变的预防：LN存在着肾组织进行性纤维化的过程，治疗中如果不考虑防止慢性纤维化的一些措施，将导致慢性肾衰的进程迅速发展
20、。重型LN患者高血压发生率在50%以上，高血压的存在必然加速肾硬化的过程。治疗除注意加强降压，应首选钙离子拈抗剂35。如合并糖皮质激素治疗，酌情加用B受体阻滞剂。血管紧张素转换酶抑制剂(ACE工)、血管紧张素受体阻滞齐IJ(ARB)的应用对肾脏的损害有改善作用36bIIb,它们既能降压、保护肾功能，还有助于减轻蛋白尿。不少重型病例其远期存活率常常受并存的心脑血管合并症的影响，加强降压、降脂及拮抗RAS系统的措施，对于保护心脑肾功能有十分重要的意义25。六、随访与预后不定期随诊、不遵循医嘱、不规范治疗和严重感染是儿童LN致死的重要原因。LN患儿在治疗的诱导缓解阶段，应每月1次到专科门诊复查，维持治疗阶段，2-3个月复查1次。复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）、狼疮相关抗体、补体等。近年来，由于加强了对患者的教育，以及诊疗水平的提高，LN的预后与过去相比己有显著改善。诊断后经正规治疗，肾脏的5年存活率44%-93%印兀死亡原因主要是伴有其他多脏器严重损害、感染、急进性LN、慢性肾功能不全、药物（尤其是长期使用大剂量激素）的不良反应等。
