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1、加味小柴胡汤联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌的临床观察ClinicalObservationofJiaweiXiaochaihuDecoctioncombinedwithsorafenibinthetreatmentofadvancedprimaryIivercancer摘要研究目的：本文采用前瞻性随机对照研究，通过对比加味小柴胡汤联合索拉非尼，与单用索拉非尼，观察其对中晚期原发性肝癌的疗效，评估中药联合索拉非尼对治疗中晚期原发性肝癌的疗效、不良反应，安全性，为中医药联合索拉非尼等靶向药物提供一定的临床依据。资料与方法：本研究采用前瞻性随机对照研究方法，纳入2018.9至2020.9于成都中医
2、药大学附属医院住院及门诊治疗的符合纳入标准的患者共53例，其中中药联合索拉非尼组（简称中药联合组）27例；索拉非尼靶向组26例；实验组给予索拉非尼400mg,每日2次，同时给予加味小柴胡汤为基本方的辩证中药汤剂口服，靶向组给予口服索拉非尼400mg,每日2次。2月后对入组患者进行随访,共观察2周期（2个月）,通过影像学检查评价肿瘤控制情况（DCAORR）,通过监测生化指标评价联合用药的安全性，依据美国国立癌症中心制定的不良反应评价标准（CTCAE50）监测服用索拉非尼发生过程中的不良反应。研究结果：1.临床资料基线资料：两组间比较，性别、年龄、烟酒史、肝炎病史、肝硬化、ECoG体能（PS）评分
3、、门脉癌栓、肝外转移、BCLC分期、ChidPUgh分级、腹水、高血压、治疗前安全性指标（血常规、肝肾功、凝血功能）既往治疗，AFP,中医症候方面经基线对比分析，两组间差异均无统计学意义（P0.05）,即两组间基线资料一致，具有可比性。2.疗效观察指标：（1）中医症候等级：中药联合组及靶向组治疗后患者8组中医证候均较治疗前有改善；其中中药联合组在胸闷太息、纳呆、食少、情志抑郁、恶心呕吐5组证候上改善明显，差异显著（PV0.05）,右胁痛、神疲乏力、腹胀3组证候较前有所改善，但差异不显著（P0.05）;靶向组在纳呆、食少2组证候上改善明显，差异显著（P0.05）,神疲乏力较前有所变差，但差异不显
4、著（P0.05）;两组患者治疗后组间对比，胸闷太息、情志抑郁、恶心呕吐改善情况差异显著P0.05）o（3） ChikI-PUgh分级：中药联合组治疗后组内对比，ChikI-PUgh分级较前显著提高（PV0.05）；靶向组治疗后组内对比，Chiki-PUgh分级较前有所提高，提高不显著（P0.05）;治疗后两组组间对比，中药联合组较靶向组Child-PUgh分级显著提高（P0.05）,治疗后两组组间对比，中药联合组AFP较靶向组有所下降，但差异不显著（P0.05）o3 .毒副反应：两组组间对比，中药联合组手足皮肤综合征、腹泻、高血压、口腔溃疡4组的发生及严重程度较靶向组更低，差异显著（PV0.0
5、5）；中药联合组皮疹、鼻出血、蛋白尿3组的发生及严重程度较靶向组较低，但差异不显著（P0.05）o4 .安全性评价：主要包括治疗前后血常规、肝功、肾功、凝血功能等安全事件的发生情况。治疗后两组患者的血常规、肝功、肾功、凝血功能等较治疗前差异均不显著（P0.05）o结论：加味小柴胡汤联合索拉非尼与单药索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌，虽未能显著提高患者的ORR、DCR,但能够显著改善患者中医症候症状、Child-Pugh分级，降低肿瘤标志物AFP水平，发生更少的索拉非尼等相关的毒副反应，经安全性分析，加味小柴胡汤安全性良好，故该联合治疗方案值得在临床上进一步推广。关键词：加味小柴胡汤，索拉非尼，原发
6、性肝癌；国家药品监督管理局AbstractObjective:ToobservetheefficacyofJiaweiXiaochaihuDecoctioncombinedwithsorafenibandsorafenibaloneinthetreatmentofadvancedprimarylivercancer.DataandMethods:Aprospectiverandomizedcontrolledstudy,Atotalof53patientswereincludedintheinpatientandoutpatienttreatmentofChengduUniversityoft
7、raditionalChineseMedicinefrom2018.9to2020.9,Amongthem,27casesoftraditionalChinesemedicinecombinedwithsorafenibgroup;26casesofSolafenibtargetinggroup;Helafenib400mg,inexperimentalgroupTwiceaday,AtthesametimegiveJiaweiXiaochaihudecoctionasthebasicprescriptionofdialecticalChinesemedicinedecoctionoral,o
8、ralsorafenib400mgzintargetedgroupTwiceaday.A代er2monthsoffollow-up,2cycles(2months),Evaluationoftumorcontrolbyimaging(DCRORR)zToevaluatethesafetyofcombinationdrugsbymonitoringbiochemicalindicators,Accordingtotheadversereactionevaluationcriteria(CTCAE.5.0)developedbytheNationalCancerCenter,theadverser
9、eactionsduringtheadministrationofsorafenibweremonitored.Results:1.Baselinedataofclinicaldata:sex,agezhistoryofalcoholandtobacco,historyofhepatitis,livercirrhosis,ECOGbodyenergy(PS)score,portalveintumorthrombus,extrahepaticmetastasis,BCLCstage,Child-Pughgrade,ascites,hypertension,safetyindexbeforetre
10、atment(bloodroutine,liverandkidneyfunction,coagulationfunction)werecomparedbetweenthetwogroups.Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P0.05),thatis,thebaselinedatabetweenthetwogroupswereconsistentandcomparable.2.curativeeffectObservationindex:mainlyincludesTCMsymptomgrade,objectiveremiss
11、ionrate,diseasecontrolrate,Child-Pughgrade,AFP.(I)ThesymptomsofTCMweresignificantlyimprovedin8groupsaftertreatment(P0.05),rightflankpain,fatigueandabdominaldistentionin5groups(PPO.O5)andsignificantlyimprovedin2groups(P0.05).Thesymptomsin2groupsofTCMgroupweresignificantlyimproved(0.05)Righthypochondr
12、iacpain,chesttightness,emotionaldepression,nausea,vomiting,abdominaldistensionwereimprovedin5groups,theimprovementwasnotsignificant(PP0.05),fatiguewasworsethanbefore,thedifferencewasnotsignificant(PP0.05).Aftertreatment,thedifferencebetweenthetwogroupswassignificantP0.05).(3)Child-Pughgrade:theChild
13、-Pughgradewassignificantlyhigherinthegroupaftertreatment(P0.05),theChild-Pughgradewasnotsignificantlyhigherinthegroupaftertreatment(0.05),andthegradewassignificantlyhigherthanthatinthetargetgroup(PPP0.05).(4)theAFP：combinedgroupdecreasedsignificantly(P0.05)ztheAFPofthegroupdecreasedsignificantly(PP0
14、.05),butthedifferencewasnotsignificant(0.05)3.sideeffects:comparedbetweenthetwogroups,theoccurrenceandseverityofhandandfootskinsyndrome,diarrhea,hypertension,oralulcerinthecombinedgroupoftraditionalChinesemedicinewerelowerthanthoseinthetargetedgroup,andtheoccurrenceandseverityofrash,epistaxisandprot
15、einuriainthecombinedgroupwerelowerthanthoseinthetargetedgroup,butthedifferencewasnotsignificant(PP0.05).Conclusion:JiaweiXiaochaihudecoctioncombinedwithsorafenibandsorafenibaloneinthetreatmentofadvancedprimarylivercancer,althoughnotsignificantlyimprovetheORRDCR,ofpatients,butcansignificantlyimprovet
16、hesymptomsoftraditionalChinesemedicine,Child-Pughclassification,reducetheleveloftumormarkersAFP,lesssorafenibandotherrelatedsideeffects,aftersafetyanalysis,JiaweiXiaochaihudecoctionissafe,sothecombinedtreatmentisworthfurtherpopularizinginclinic.Keywords:JiaweiXiaochaihudecoction,sorafenib,primaryliv
17、ercancer;目录1Abstract2英文缩略词表5刖舌6第1部分临床研究7第2部分临床资料分析13第3部分研究结果18第4部分分析与讨论24结论30问题与展望31致谢31参考文献32文献综述33参考文献38在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果39附录2：42附录3：42附录4：43附录5：43附录6：44附录7：45附录8：45英文缩略词表缩写英文全称中文全称PLCprimarylivercancer原发性肝癌HCCHepatocelIularcarcinoma肝细胞癌TACEtransarterialchemoembolization经肝动脉栓塞化疗CRCompleteRemis
18、sion完全缓解PRPartialRemission部分缓解SDStableDisease疾病稳定PDProgresiveDisease疾病进展ORRObjectiveResponseRate客观缓解率DCRDiseaseControlRate疾病控制率WBCwhitebloodcell白细胞HbHemoglobin血红蛋白PLTplatelet血小板ALTGlutamicpyruvictransaminase谷丙转氨酶ASTGlutamicoxaloacetictransaminase谷草转氨酶Creacreatinine肌肝TBILTotalbilirubin总胆红素ALBAlbumin白
19、蛋白AFPAlphafetoprotein甲胎蛋白PTProthrombintime凝血酶原时间BCLCBarcelonaClinicLiverCancer巴塞罗那分期CTCAECommonTerminologyCriteriaAdverse通用不良反应术语标准HBVhepatitisBvirus乙型肝炎病毒HCVhepatitisCvirus丙型肝炎病毒TTPtimetoProgression肿瘤进展时间PFSProgressionFreeSurvival无进展生存期OSOverallSurvival总生存期NCCNNationalComprehensiveCancer美国国家癌症综合网FD
20、AFoodandDrugAdministration美国食品药品监督管理ESMOEuropeanSocietyforMedical欧洲肿瘤内科学会年会NMPANationalMedicalProductsAdministration国家药品监督管理局刖百随着人均寿命的延长，和社会生活压力增大，现代社会人群中，熬夜群体明显增多，饮食习惯变差，暴饮暴食及饮酒酗酒群体增多，导致原发性肝癌的发病率逐年上升叫根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据结果显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%,我国人口仅占全球的18.4
21、%,癌症新发人数远超世界其他国家；全球癌症死亡病例996万例，中国癌症死亡病例300万例，占癌症死亡总人数30%,由于中国癌症患病人数最多，癌症死亡人数位居全球第一。其中全球新发肝癌病例91万，肝癌死亡病例83万，分别居于全球十大癌症排行榜第6位和第3位。其中中国新发肝癌病例41万，肝癌死亡病例39万，分别位居中国排行榜第5位和第2位。国内肝癌发病与死亡排名均比世界上升一位，且发病及死亡病例占据全球将近一半。从全球范围来看，由于人口老龄化的加剧,预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50%,届时全新新发癌症病例数将达到近3000万叫原发性肝癌的病因很多，目前研究认为肝癌的发病主要与病毒性
22、肝炎感染、肝硬化、酒精、黄曲霉毒素、遗传因素、饮用水污染、亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、华支睾吸虫感染等因素有关。临床常规筛查手段主要包括血清甲胎蛋白检测和肝脏超声检查。随着现代医学的进步，肝癌早期诊断水平的提高，对有效治疗和长期生存起着至关重要的作用。早期原发性肝癌有手术指针的，手术是首选治疗，其中小于5cm的肝癌且门静脉主干出现出现癌栓前，甚至有根治可能甲。由于大部分原发性肝癌是伴随着慢性乙型肝炎病毒感染，其早期缺乏典型症状，起病隐匿，进展迅速，确诊时大多数进展至中晚期，丧失最佳治疗时机，预后变差。对不能积极手术的肝癌患者，非手术治疗诸如肝动脉介入栓塞、肿瘤放射治疗、系统化疗、局部消融及
23、靶向及免疫等生物制剂等手段联合的综合治疗则扮演着不可或缺的重要角色。鉴于中晚期肝癌仅采取对症支持治疗患者临床疗效差、自然生存时间短、生活质量低下，因此，面对口益增多的中晚期肝癌，很有必要寻找新的药物配伍和有效治疗方法，对其实施个体化精准医疗。目前中晚期原发性肝癌的主要治疗手段是TACE,由于治疗本身可诱发肝功能衰竭、对肝功能要求高以及远期疗效有限，因此对提高进展期肝癌的生存有一定局限性。近十年来,随着HCC基础研究的进展、HCC发生发展的信号通路和多个分子靶点的明确，以索拉非尼（SOrafenib）为代表的系列分子靶向药物的研发和临床应用研究，HCC的分子靶向治疗在临床上越来越受到重视，继索拉
24、非尼之后，国内外对肝癌靶向药物的研究热情高涨，尤其在近两年，针对肝癌靶向药物研究取得许多重大成果，仑伐替尼、多纳非尼也成功跻身于晚期HCC的一线治疗，瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫芦单抗（限于AFP2400ng/ml）、卡博替尼稳居二线治疗，极大改善了肝癌患者的预后。但由于仑伐替尼、多纳非尼价格昂贵，未进入医保（2021年3月仑伐替尼正式进入医保）可及性不高，使用频率远不及索拉非尼，故本研究选择索拉非尼为目标靶向药物。尽管索拉非尼为中晚期肝癌的系统性治疗带来了曙光，但其客观有效率仍偏低、延长生存时间有限，即使肝功能储备较好的患者生存获益也受限。同时，索拉非尼本身也存在较高的手足综合征、皮疹、腹泻、高
25、血压等不良反应，严重影响肝癌患者本已低下的生存质量。上述问题将影响索拉非尼在临床的应用。中医药在肝癌治疗中具有独特优势，以中医药为主的综合治疗，对控制肝癌患者病情发展，改善生存质量，延长生存期等有着重要意义。近年来的多项临床研究显示中医药治疗肝癌具有辅助放化疗、靶向及免疫的减毒增效作用，针对己丧失手术及放化疗适应症的肝癌患者尤其是晚期肝癌患者，中医药可作为主要的治疗方法，可在一定程度的缓解症状、改善患者生存质量、延长生存期的作用。中药汤剂中导师临床使用以加味小柴胡汤和法入手,调和气血,提倡“带瘤生存”的理念，使得患者与肿瘤达到一种相对平衡的状态，使得阴平阳秘，精神乃治,为肝癌患者生存质量的提高
26、、生存时间的延长以及疾病的自我管理提供全新的视角。本研究从实际出发，结合我师长期治疗肝癌的辨证论治经验，客观评价其疗效，为原发性肝癌的中医药治疗提供一定的依据。故本研究将加味小柴胡汤与索拉非尼联合运用于晚期原发性肝癌的治疗，通过与单药索拉非尼治疗对比，观察治疗后的中医证候等级、Child-PUgh分级、肿瘤标志物AFP、实体瘤客观疗效、毒副反应、安全性等评价，为中医药治疗不可切除的中晚期原发性肝癌提供理论依据及临床参考。第1部分临床研究1-临床资料与方法11临床资料111病例来源60例中晚期原发性肝癌患者均来自于成都中医药大学附属医院住院及门诊治疗的符合纳入标准的患者，研究时间为2018.09
27、至2020.101-1-2纳入标准(1)符合原发性肝癌的西医诊断条件，且BCLC分期为B、C、D期；(2)年龄18-80岁,性别不限；（3） ECOG评分W2分；（4） Child-PUgh分级为A-C级；（5）具有可测量的瘤体，包括局部或全身系统治疗复发的患者;（6）接受李世杰主任门诊中药中医治疗；（7）预计生存期超过2个月；（8）依从性好，能配合坚持口服中药；（9）与既往局部或全身治疗间隔超过3个月；1-1-3排除标准（1）不符合原发性肝癌诊断标准和纳入标准，或诊断不明确的；（3）兼患有严重心脑血管、肾脏等严重疾病或出现严重精神障碍者;（4）同时患有其它恶性肿瘤予以治疗者；（5）不愿意接受
28、该方案，不配合研究的。1-1-4脱落及剔除标准（1）依从性差，未按规定治疗，不可评价效果；（2）由于各种原因导致中途停止治疗者；（3）在治疗期间接受其他西医抗肿瘤疗法者；（4）治疗期间死亡的；（注：凡具备以上标准中任一项者均应剔除，但观察过程中，患者出现的不良反应均应记录完整，且所有脱落及剔除的病例，均应记录脱落或剔除原因）11-5脱落及剔除病例的解决办法（1）因不良反应、严重并发症而退出试验的病例，应当采取措施积极应对。（2）剔出和脱落病例，当与研究结束后，均应做意向性分析。（3）剔除和脱落病例超过计划观察数的20%时，补充同等数量的病例。12诊断标准1-2-1西医诊断及分期标准参照2020
29、年中华人民国共和国国家卫生健康委员会医政医改局原发性肝癌诊疗规范（2020年版）病理学诊断标准：肝占位性病灶或肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和（或）细胞学检查诊断为肝癌。临床学诊断标准：（1）肝癌的临床诊断标准：如果有潜在的肝硬化原因，则应每6个月至少进行一次超声和血清AFP检查，并在肝脏中发现直径W2cm的结节。增强超声或肝特异性造影剂硬脂酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强MRl至少有四项检查中有两项显示动脉病变，显着改善，并且门静脉和/或腹部病变处于平衡阶段。获得的改善少于肝脏组织，即“快速入门”肝癌的临床诊断可以通过对肝癌的普遍诊断来进行，只要血栓直径大于2厘米即可。这
30、是肝癌的一个共同特征，在以上四种类型的影像学检查中，可以被临床诊断为肝癌。（2）由于任何原因引起的乙型或丙型肝炎或肝硬化患者，应进行随访，如果不进行或仅进行四种检查中的一种，则在肝脏中发现直径W2cm的结节。肝癌的特征：每2到3个月可对肝病变活检或影像学检查与血清AFP水平结合，以确诊肝直径2cm的结节，但上述现象并不典型。肝癌需要对肝脏病变进行活检以确认诊断。（3）如果血清AFP升高，特别是如果血清AFP升高，则由于某种原因患有乙型或丙型肝炎或肝硬化的人，应进行影像学检查以确诊肝癌；如果在口腔中未发现任何肿块在排除妊娠，慢性或现有肝病，胚胎肿瘤和胃肠道肿瘤的病例中，应密切监测血清AFP水平，
31、并应每2至3个月检查一次影像学检查临床阶段的可视化：肝癌的阶段对于评估预后和选择合适的治疗方案非常重要。国外有各种付款计划：如：TNM分期、BCLC分期、日本肝病学会（JSH）分期、亚太肝脏研究协会（APASL）分期等。目前全球范围应用最广的是BCLC,本研究收集为BCLCB期、C期、D期患者。122中医证型判定标准本实验纳入以脾虚肝郁为主证的患者，按照中医内科学（中国中医药出版社周仲英主编）还有中药新药临床研究指导原则里面的“原发性肝癌”章节，诊断标准：主症：右胁闷胀窜痛，胸闷，喜太息，情志抑郁，易怒，右胁肋下痞块。次症：纳呆食少，脱闷暧气，时有呕恶、腹胀。舌脉征象：舌苔薄腻，脉弦。同时满足
32、主症及次症格三项及舌脉征象符合即可诊断。小柴胡汤基础组方：竹叶柴胡15g,黄苓10g,姜半夏15g,生晒参20g,白芍15g,枳实15g,青皮15g,陈皮15g,茯苓15g,熬炒白术15g,生姜IOg,炙甘草5g随症加减血瘀证：桃红各15g,红花10g,三七5g,土鳖虫5g；湿热证：茵陈20g,龙胆草15g,滑石20g；阴虚证：加熟地20g,石斛20g,沙参15g,麦冬10g；阳虚证：去半夏，加乌药10g,白附片20g,肉桂10g；疼痛较重时：加乳香10g,没药10g,延胡索15g免煎中药：每日一剂，水冲服，一次一格，一天三次。13研究方法131分组方法本研究采用的聚类方法是随机数值表法，将6
33、0例患者随机分为两组：目标组还有试验组：（1）数字：在患者首次就诊时，已下达命令，并为患者编号为1、2、3.60；（2）随机数获取：从随机数开始。单词列表中的任何数字都可以得到相同方向的和。它需要60个随机数，并对应于相应的患者数。（3）分组：将试验组中随机数末尾具有奇数的患者与具有偶数或尾随零的患者合并为目标组，并平衡患者数。通过计算其余两组之间的差额在本研究中，由于依从性差，所有2例患者均未按时服药，因此将该试验排除在外.4例患者因严重并发症而倒下，其中1例因个人原因虚脱。最终获得的样本数为53个，结合中药，该组27例，目标组26例。1-3-2中药及西药药品甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美）规格
34、：200mg,包装：60片/盒，（生产厂家：拜耳先灵医药，进口药品注册标准：JX20060053）；西药：成都中医药大学附属医院申请合格后专药获取；中药免煎颗粒：生产厂家：四川新绿色药业，从成都中医药大学附属医院获取。1-3-3随访安排以患者初次服用索拉非尼为就诊为起点，2个月后随访；随访主要以门诊、电话、短信、微信等方式进行，随访时间截止至2020年10月；1-3-4治疗方法实验组：治疗组拉非尼400mg,每日2次，在空腹或伴低脂、中脂饮食服用。给予服用小柴胡汤智能免煎颗粒，温开水冲服，每天三次，每次一格，连续服用。靶向组：口服索拉非尼400mg,每日2次，在空腹或伴低脂、中脂饮食服用。合并
35、用药：常规可予肝炎活动期患者抗病毒、肝功能异常患者多烯磷脂酰胆碱胶囊保护肝功能，吠塞米利尿消肿，戴芬及曲马多对症止痛，蒙脱石散及易蒙停止泻，卡托普利等降压，与其他对症支持和其他疗法一样，如果患者具有明显的骨髓抑制作用，则可以使用对症治疗，例如重组人粒细胞白介素-110人体输血和红细胞刺激因子。1-4观察指标及疗效评定1-4-1一般资料人口学所包含的资料(烟酒史、性别、肝炎病史、年龄)、肝硬化、ECOG评分、门脉癌栓、肝外转移、BCLC分期、Child-Pugh分级、腹水、高血压、治疗前安全性指标(血常规、肝肾功、凝血功能)既往治疗，AFP,中医症候方面1 42安全性指标(1)观察两组患者治疗前
36、后：凝血功能：PT；(2)观察两组患者治疗前后血常规：WBC、Hb、PLT；肝肾功能：ALT、AST、TBIL、ALB、Crea的变化情况；1-4-3疗效指标(1)中医症候等级：中医症状，8组疼痛软骨病这两组患者在治疗前和治疗后的右侧，心绞痛，食欲不振，食欲不振，情绪低落，恶心，呕吐，疲劳和紧绷感两组之间的每个比较水平都反映了两组治疗前后临床症状的改善。(2)客观缓解率(ORR),疾病控制率(DCR)：将两组患者治疗前后的影像学评估结果进行统计，进行组间比较，主要反应两组患者治疗前后瘤体缩减客观疗效情况。(3) ChiId-Pugh分级：治疗前后均对两个Child-PUgh分类进行计数，并进行
37、组内和组间比较，以反映治疗前后两组肝功能的改善。(4) AFP：在队列之间和队列内比较两组患者治疗前后的AFP,反映了两组患者治疗前后的疾病控制和预后。1-4-4不良反应观察观察两组患者经索拉非尼治疗后主要的不良反应:手足皮肤综合征、皮疹、腹泻、高血压、口腔溃疡、鼻出血、蛋白尿7项。比较两组不良反应发生率及程度。在组期间，密切观察西药引起的口服索拉非尼患者的不良反应，积极治疗,并记录详细说明。14-5安全性指标评价参考国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统CTCAEv5.0详细的情况在附录6；记录随访期间不良反应类型和不良反应的不良事件数，并评估治疗的安全性：1-4-6中医证候等级评价标准根据郑筱萸
38、主编的中药新药临床研究指导原则(实行本)(中国医药科技出版社，2002)里面包含了原发性肝癌的章节将中医症状分为三个等级：轻度，中度和重度。详见附录5,主要记录右胁痛，胸闷太息，纳呆、食少，情志抑郁，恶心呕吐，神疲乏力，腹胀8组症候，对8个治疗前和治疗后各症状水平的患者进行计数，并在各组之间和组内进行比较。147疗效观察指标评价标准两组患者治疗2周期后分别采用影像学检查：包括腹部超声检查(US)、电子计算机断层成像(CT)、磁共振(MRl或MR)、正电子发射计算机断层成像(PErCT)、选择性肝动脉造影(DSA)、发射单光子计算机断层扫描仪(ECT)等。要评估疗效，请参见评估实体瘤有效性的标准
39、，请参见附录9。将两个患者组的结果分为四个级别：PR,CR,PD还SD,在每个级别对人数进行计数。绘制两组的ORR和DCR并比较两组数据。肿瘤的客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总病例数xlOO%疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数X100%1-4-8不良反应评价标准手足皮肤综合征、皮疹、腹泻、高血压、口腔溃疡、鼻出血、蛋白尿7项不良反应参照国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统CTCAEv5.0,见附录61-4-9统计方法统计的方法：使用SPSS26.0统计软件对数据进行分析和整理，所有测量数据均经过shapiro-wilk检验是否符合正态分布，并显示与正态分布相对应的数据，均
40、值土标准差和差异分析使用t检验，不符合正态分布的测量数据以中位数表示。(四分位间距)差分析用于求和检验，计数差，x2检验或费舍尔绝对概率和差检验的比较，在等级数据之间，当P0.05),具有可比性。22两组病例年龄比较表2两组病例年龄情况比较年龄t值P值中药联合组靶向组56.969.890.75154.8810.250.456这两个组的年龄分布基于正态分布，经过对t的值的检验和分析，这种小差异没有统计学方面的意义。(P0.05),具有可比性。2-3两组病例饮酒史比较表3两组病例饮酒史比较饮酒史中药联合组靶向组正值P值否13140.1720.678是1412经2检验分析，两组饮酒史差异无统计学意义
41、(P0.05),具有可比性。2-4两组病例肝炎比较表4两组病例肝炎比较肝炎中药联合组靶向组2值P值乙肝丙肝酒精肝其他19200.4580.9281 12 15 4经2检验分析，两组肝炎病史差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。2-5两组病例肝硬化比较表5两组病例饮酒史比较肝硬化中药联合组靶向组以值P值否1061.2250.268是1720经2检验分析，两组肝硬化差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。2-6两组病例ECOG体能(PS)评分比较表6ECOG体能(PS)评分比较ECOG体能PS评分中药联合组靶向组Z值产值012151.5950.11111210231经秩和检验分析，两组E
42、COG体能(PS)评分差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。27两组病例门脉癌栓比较表7两组病例门脉癌栓比较门脉癌栓中药联合组靶向组以值P值否12150.9300.335是1511经2检验分析，两组门脉癌栓差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。2-8两组病例肝外转移比较表8两组病例肝外转移比较肝外转移中药联合组靶向组2值产值否20210.339是750.560经2检验分析，两组肝外转移差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。29两组病例BCLC分期比较表9两组病例BCLC分期比较BCLC分期中药联合组靶向组Z值产值B690.832C1915D220.405经秩和检验分析，两组B
43、CLC分期差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。210两组病例Child-Pugh分级比较表10两组病例Child-PUgh分级比较Chikl-PUgh分级中药联合组靶向组Z值产值A12110.149B1313C220.881经秩和检验分析，两组Child-PUgh分级差异无统计学意义(P0.05),性。具有可比2-11两组病例腹水分级比较表11两组病例腹水分级比较腹水分级中药联合组靶向组2值P值无14120.6400.522轻55中64重25经秩和检验分析，两组腹水分级差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。2-12两组病例高血压分级比较表12两组病例高血压分级比较高血压分级中药联合组靶向组Z值产值018131.3900.1641911202经秩和检验分析，两组高血压分级差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。213两组病例AFP比较表13两组病例AFP比较高血压分级Z值产值中药联合组426(53,568)-0.5870.557靶向组188.00(32.00,703.50)
