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1、药物对幽门螺杆菌根除影响的研究进展单位：遵义医科大学第五附属(珠海)医院邮编：519100姓名：简文华，何朝晖通讯作者：何朝晖邮箱：【摘要】幽门螺杆菌感染是一种传染性疾病，主要通过口口、粪口传播，与胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病相关，目前世界范围内幽门螺杆菌根除率并未有提高，甚至有下降趋势。提高其根除率是临床医生迫切需解决的问题。结合国内外文献，影响根除率因素主要分为三方面：H.pylori相关因素(基因型、自身形态)、药物因素(抗生素、质子泵抑制剂、钿剂等)、患者因素(依从性、药物代谢差异、基础状况)。本文就目前常用治疗方案，从药物因素(抗生素、抑酸制剂、钿剂)对根除幽门螺杆菌根除影响进行综述
2、，重点概述抑酸制剂在根除方案中重要性，旨在探讨新型酸抑制剂伏诺拉生为临床治疗提供新思路。AbstractiHelicobacterpyloriinfectionisaninfectiousdisease,mainlytransmittedthroughmouth,fecesandmouth,andisrelatedtogastritis,pepticulcer,gastriccancerandotherdiseases.Atpresent,theeradicationrateofHelicobacterpylorihasnotimprovedworldwide,orevenhasadownwa
3、rdasingitseradicationrateisanurgentproblemforclinicianstoaddress.Combinedwiththedomesticandforeignliterature,thefactorsaffectingtheeradicationratearemainlydividedintothreeaspects:H.pylori-relatedfactors(genotype,self-fbrm),drugfactors(antibiotics,protonPUmPinhibitors,bismuthagents,etc.),andpatientfa
4、ctors(compliance,differencesindrugmetabolism,underlyingconditions).Thispaperreviewstheeffectsofdrugfactors(antibiotics,acidsuppressionagents,bismuthagent).Focusonsummarizingtheimportanceofacidsuppressionagentsineradicationprograms,exploringnewacidinhibitorVbnoprazanprovidenewideasforclinicaltreatmen
5、t.【关键词】幽门螺杆菌；抗生素耐药；抑酸制剂；锌剂；伏诺拉生KeyWordsiHelicobacterpylori;antibioticresistance;acidinhibitor;bismuthagent;Vbnoprazan引文：幽门螺杆菌(H.pylori)1983年被澳大利亚的巴里马歇尔和罗宾沃伦两位学者发现，2005年这两位学者因此发现获得诺贝尔奖。早在1994年，H.pylori就正式被国际癌症研究中心列入了I类致癌原10H.pylori不仅可引起消化道疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)和胃癌等，还参与与其他胃外疾病的发展，如缺铁性贫血、可以发
6、性血小板减少性紫瘢和维生素B12缺乏2oH.pylori感染呈全球性分布,据统计全球有超过50%的人口受到感染，人们已经意识到已经严重危及到人类身体健康，根除H.pylori进行疾病早期预防是有必要的，最新指南及京都共识均指出H.pylori感染后均需要根除治疗，除非有不可控因素存在。但目前H.pylori的根除状况并不乐观，幽门螺杆菌治疗还是遇到困难，研究新的治疗方案迫在眉睫。据统计，2000一2010年HP平均根除率为80%90%,20102014年HP平均根除率为70%80%,2014年至2019年H.pylori平均根除率60%70%,对耐药菌株感染的根除率可下降至40%-60%3oL
7、常用治疗方案介绍传统三联和含铅剂的四联疗法是常用的治疗方案。传统三联疗法采用一种质子泵抑制剂和两种抗生素进行治疗,根据欧洲2005年Maastricht-III共识意见和我国2007年庐山共识4,PPl加上两种抗生素三联疗法是根除H.pylori的一线治疗方案。随着三联方案的长期应用，根除率逐渐下降，现根除率低于或远低于80%50目前，在全球大多数国家标准三联方案的根除率均已下降甚至不再作为最佳方案6。含秘剂的四联疗法包括的药物有：一种质子泵抑制剂、钮剂和两种抗生素。2017年美国胃肠病学会(AmericanCollegeofGastroenterology,ACG)发布的ACG临床指南：幽门
8、螺杆菌感染的治疗7及中国2017年第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告8中，均推荐含锌剂的14d四联方案。尽管四联方案对比三联的方案有更高的根除率，但由于H.pylori相关因素(基因型、自身形态)、药物因素(抗生素、质子泵抑制剂、钮剂等)、患者因素(依从性、药物代谢差异、基础状况)三方面9单独或交叉作用下，四联方法的根除率也不容乐观8。以下结合国内外近年文献，将从影响根除HP的药物因素(抑酸制剂、抗生素、铅剂)进行综述。2.抑酸制剂2.1抑酸制剂-质子泵抑制剂(ProtOnpumpinhibitors,PPIs)2.1.1PPIs的作用机制及特点PPl作用于泌酸过程的最后环节，其被吸收入血
9、后到达胃壁细胞的分泌小管，并均需要在酸性环境中，将非活性苯并咪哇与亚磺酰基环转化成次黄酰胺，再与胃内H+/K+-ATP酶中的半胱氨酸形成二硫键，从而不可逆的结合，PPl只对活性态的质子泵有抑制作用10。PPlS是前体药物，在酸的作用下转化为活性形式，只能作用于激活状态的H+/K+-ATP酶，因此，通常餐前30min服药以获得最佳疗效11OPPIs是根除H.pylori主要包括以下三个特点：第一,PPI可以提PH值，当PH值为4-6时，H.pylori可以存活，但是不能繁殖，当PH值大于6时，H.pylori处于繁殖状态，从而使H.pylori易于被抗生素根除12；第二，PPI也可通过提高pH值
10、增加酸敏感抗生素的浓度并降低抗生素MIC,提高抗生素稳定性和生物利用度；第三，PPI还可以直接作用于H.pylori生存所必需的尿素酶,使尿素酶的活性受到抑制，影响H.pylori定植，从而抑制H.pylori的活性13。据研究,成功根除H.pylori患者的24h内平均胃内PH值为6.4(5.0-7.6),显著高于未根除患者的5.2(2.2-6.2)14。因此，我们有理由考虑H.pylori根除失败的主要原因之一是，抑酸制剂效果不佳使感染部位未达到有效抗生素浓度。大多数抗生素的最低抑菌浓度(MinimalInhibitotyConcentration,MIC)依赖环境的PH值。研究显示，在较
11、低PH值环境中，MlC增加。PPl虽然不是直接根除细菌的主要药物，但每个治疗方案中都已经包含PPI,因为PPl根除提高胃内PH值可以增加抗生素的敏感性，对H.pylori根除意义很重大。2.1.2常见的PPlSPPl诞生已经有24年，奥美拉喋由瑞典AStraZenCCa制药公司研制并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，对酸分泌多导致的消化道疾病有很大的贡献。早期常见的质子泵抑制剂有奥美拉喋、兰索拉噗、泮托拉哇，新一代的有雷贝拉哇、埃索美拉喋等。它们的抑制酸分泌机制相同，在辅助根除H.pylori的治疗方案中，质子泵抑制剂之间也有差异，比如在药物的代谢方面，在CYP2C19快速代谢者中，埃
12、索美拉喋的胃内平均PH值为5.4(3.5-6.8),奥美拉噗为5.0(2.4-5.9),兰索拉理为4.7(3.7-5.5),雷贝拉雷为4.8(2.5-6.4)15。在中国,不同地区及不同民族之间CYP2C19的等位基因的分布状况也存在较大差异16。2.2抑酸制剂-钾离子竞争性阻滞剂(potassium-competitiveacidblockers,P-CABs)伏诺拉生(VOnOPraZan)是一种最新型抑酸制剂，是P-CABS代表药物，抑酸作用强且持久。新型抑酸机制的VonOPraZan可以克服质子泵抑制剂存在起效慢、抑酸不持久、不稳定等局限性。2. 2.1Vonoprazan作用机制Vo
13、noprazan则是以K+竞争性方式结合H+K-ATP酶中K+结合位点，且非前体药物，无需酸激活，因此，VonOPraZan对静息态和活性态的质子泵均有抑制作用17,在临床中可能具有更强的抑酸效果18。3. 2.2Vonoprazan特点除了作用机制，主要体现在半衰期。PPl的半衰期一般是在05至-2小时19,而Vonoprazan的半衰期达9小时，Vonoprazan的胃内PH控制较佳，这使得VonoPraZan临床应用每日一次，即能够快速缓解患者的日间及夜间症状20。因此，Vonoprazan的抑酸持续时间更长。4. 2.3与PPl相比的具体优势第一、化学结构上更稳定，VOnoPraZan
14、化学结构稳定且pKa较高稳定存在于酸性环境中。第二、给药时间灵活，此药物活性不受酸分泌状态的影响，服药时间也不依赖进餐时间。第三、具备更长的血浆半衰期，给药次数减少，平均消除半衰期约为9h,每日给药1次。第四、起效快，首剂全效的特点，研究21表明，一次给药20mg能在4h内将胃pH值提高至7。第五、代谢几乎不受细胞色素P450CYP2C19的影响，PPI的代谢多多与细胞色素P450CYP2C19有关，我国该酶的基因人群差异较大，而VOnoPraZan主要由CYP3A4代谢22,即VonOPraZan的抑酸作用较少受CYP2C19基因多态性的影响。5. 2.4Vonoprazan根除ILpylo
15、ri疗效在我国，VOnoPraZan用于治疗ILpylori报道不多。日本有文献报道：基于P-CAB代表药物伏诺拉生的三联疗法(伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素)的幽门螺杆菌根除率约为90%24o国内也有研究指Vonoprazan和低剂量阿莫西林组成的二联7d方案是潜在新的一线幽门螺杆菌治疗方案，使H.pylori根除率达87.1%253.抗生素耐药3.1 耐药现状随着抗生素耐药性增加，对H.pylori根除率有重要的影响。有研究表明：国内抗幽门螺旋杆菌治疗中，常用抗生素的耐药性比较：吠喃喋酮(0-0.现)、阿莫西林(0-6.8%)、四环素(0-7.3%)、左氧氟沙星(20%-50%)、克拉霉素(
16、139%-52.6%),甲硝曲(41.6%-995%)260抗生素的耐药是全球各国都面临的一个严峻问题。我国地域辽阔，人口众多，抗生素的使用不当，幽门螺旋杆菌对抗生素的耐药更为常见。第五次共识方案中提及六种抗生素可用于根除幽门螺杆菌的联合治疗方案,包括克拉霉素、阿莫西林、甲硝喋、左氧氟沙星、四环素和吹喃嘎酮。世界卫生组织公布了其第一份耐药素“优先病原体”清单，耐克拉霉素的幽门螺杆菌被归类为与耐万古霉素屎肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌相同级别的高优先细菌27。3. 2耐药机制B-内酰胺类:总的来说，革兰氏阴性菌对B-内酰胺的耐药性主要是由于-内酰胺酶的产生,其次是药物对靶部位的渗透降低,对青霉
17、素结合蛋白(PBPS)位点的改变和外排机制的改变。尽管幽门螺杆菌物种编码了几种公认的PBPs和B-内酰胺酶样蛋白，但它们主要通过降低与名为PBPlA的特定PBP的结合亲和力来产生阿莫西林耐药性，而不产生大量的B-内酰胺酶。因此，已经发现了几个改变青霉素与PBPIA结合基序（SXXK、SXN和KTG）和较基端序列的耐药性突变。外排泵的突变编码hofH、hefC和hopC等基因可能会改变膜对阿莫西林的通透性，也会增强PBPlA介导的的耐药性27。硝基咪哇类：甲硝嘤是硝基咪喋类的一员，通过还原酶激活产生衍生物产生杀菌作用，硝基还原酶（RdXA）是负责药物激活的主要因素。甲硝唾耐药的潜在机制包括药物摄
18、取减少、药物外排增加、药物活化降低、DNA修复效率提高28,在幽门螺杆菌对甲硝哇产生耐药菌株的临床观察中，低水平证据发现编码RdxA.黄素硝基还原酶（FrXA）酶的基因发生基因突变（移码突变），而其他假定的甲硝噗还原酶，如铁氧还蛋白样蛋白（FdXB）、铁氧还蛋白（FdXA）和黄酮素（FldA）仍被怀疑导致甲硝唾耐药。四环素类：由于抑制蛋白质合成和细菌生长而诱导抑菌和杀菌作用；在细菌物种中，一个被称为“四环素蛋白（Tet）的广泛的耐药性决定因素家族介导各种四环素耐药性机制，最重要的物种相关机制是四环素的16SrRNA初级结合位点的碱基对替换突变。然而，有报道称，在16SrRNA基因没有突变的情况
19、下发生四环素耐药性，同时发现药物在细胞质中的积累减少，这表明药物摄取限制或外排可能发挥作用290大环内酯类:克拉霉素是其中的一员，通过干扰蛋白质合成，从而发挥其抑菌作用；在幽门螺杆菌中，克拉霉素耐药的主要机制是23SrRNA基因结构域V的点突变，即A2142G/C和A2143G突变27。左氧氟沙星耐药性：左氧氟沙星是一种广谱氟喳诺酮类药物，可纳入根除H.pylori感染的治疗，这种抗生素可以抑制DNA的旋转酶，从而干扰DNA的合成；在H.pylori耐药菌株中，已经发现了gyrADNA旋转酶（亚基A或B）（D91位置改变为G、N、A或Y、N87K和A88V）或gyrB基因（D481E或R484
20、K）的突变30。6. 3抗生素耐药性检测患者进行抗生素耐药性检测分析可更好的制定治疗方案。抗生素敏感性试验也是优化和减少抗生素根除H.pylori治疗及其他抗菌药物使用治疗感染的常见方法。然而，基于培养的AST技术，由于内镜程序的侵入性、耗时性质、实验室培养设施的可用性和成本考虑，抗菌药物敏感性测试不是常规的临床实践31；无创方法正在开发32。4.秘剂4. 1祕剂的作用机制锌剂口服后在胃酸环境下形成稳定的凝胶体，在胃黏膜上可形成保护性薄膜,并能刺激胃黏膜上皮细胞分泌黏液，更好的稳定黏膜-碳酸氢盐屏障，可以抵抗胃酸及胃蛋白酶对胃黏膜及血管的侵蚀，从而增加对黏膜的保护作用；可刺激内源性前列腺素和表
21、皮生长因子的产生，加速溃疡面的愈合和炎症的消失，能促进胃炎和消化性溃疡的愈合；锌剂有抗HP的特性：铅剂可进入并聚集于HP菌体，使之发生不规则收缩,菌膜破裂，最终可以杀灭H.pylori33。7. 2祕剂用于H.pylor根除方案的疗效标准四联疗法在三联疗法的基础上加入祕剂后，H.pylori的根除率提高了30-40%34oKo等35进行了一项系统分析，以评估非抗生素补充剂（祕剂）作为根除Hp一线药物的疗效，在该研究中共纳入25个随机试验（3990名患者），研究的结果显示，含锌剂的四联疗法组患者HP的根除率为85.8%,显著高于非含祕剂的四联疗法组患者（其H.pylori的根除率为74.2%）。
22、总结：综上所述，幽门螺杆菌感染可诱发多种消化道疾病的发生，严重时可致癌。因此早期根除ILpylori预防疾病发生至关重要，目前指南推荐的四联疗法也呈现根除率下降趋势，我们需要寻找新的药物完善治疗方案更好的提高根除率。在药物因素方面，首先，锌剂的使用对根除率有提高；其次，关注抗生素耐药导致的根除率下降毋庸置疑；最后，抑酸制剂方面也逐渐受到更大的关注，抑酸剂更好的药效可以保证杀菌的进行及提高抗生素对细菌的敏感性。大部分PPI半衰期较短，仅为0.5小时至2小时，尽管其与H+K+-ATP酶不可逆结合，但的抑酸作用仍比较有限，目前国内P-CAB药物代表药物伏诺拉生作为新型抑酸制剂已应用胃食管反流病。在治
23、疗H.pylori方面，最新型抑酸制剂P-CAB代表药物Vonoprazan也许有更大的潜力，可以提供新的思路和方向，具有推广应用的价值，但目前仍需要大量的临床研究对其疗效、安全性及使用方案进行更深入的探讨。参考文献：1 Araujo-FilhoLBrandao-NetoJ,PinheiroLA,AzevedoIM,FreireFH,MedeirosAC.PrevalenceofHelicobacterpyloriinfectioninadvancedgastriccarcinoma.ArqGastroenterol.2006Oct-Dec;43(4):288-92.2 Malferthein
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