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1、2023年n-3不饱和脂肪酸在食物过敏中的研究进展摘要食物过敏是威胁婴幼儿及儿童生长发育的常见过敏性疾病，n-3不饱和脂肪酸（PUFAs）作为膳食中的常见营养物质，具有重要的结构性功能和多种免疫调节作用，其在食物过敏中的保护作用也逐渐成为潜在的研究热点。现就PUFAs的功能及免疫调节作用，n-3PUFAs对免疫学指标的调节、食物过敏的作用机制、食物过敏的关系及对其他过敏性疾病的影响进行综述。关键词n-3不饱和脂肪酸；免疫学；食物致敏；食物过敏食物过敏是一种常见疾病，在儿童中尤为高发。流行病学调查显示，西方儿童食物过敏的患病率高达3.8%11.0%1-2o食物过敏受遗传、环境及其相互作用的影响。
2、环境因素除卫生假说、过敏原回避假说外，营养免疫调节假说，即具有免疫调节作用的膳食添加可能对食物过敏起保护性作用，目前逐渐受到关注3-40脂肪酸（FA）是膳食中常见、重要的营养物质。近年来，FA在免疫调节中的作用逐渐受到重视，其对食物过敏的保护作用也成为研究热点。现就FA,尤其是n-3不饱和脂肪酸（PUFAs）在食物过敏中的作用研究进展进行综述。1、PUFAS及其功能FA是机体重要的供能物质，也是细胞膜上磷脂、糖脂及鞘脂的必需组成部分，影响细胞膜的通透性和选择性，同时参与蛋白质的胞内运输。FA还能产生激素、信号分子等衍生物，直接影响机体多条代谢通路。PUFAS是指含有2个或2个以上双键且碳链长度
3、为1822个碳原子的直链FAo根据距竣基最远端双键的位置通常又分为n-3PUFAs和n-6PUFAs,也称Q-3PUFAS和6PUFAso其中n-3PUFAS多来源于鱼类脂肪、藻类、亚麻籽、核桃仁等,n-6PUFAS则来源于植物油、种子等。常见的n-3PUFAs有亚麻酸（ALA二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，常见的n-6PUFAs有亚油酸（LA花生四烯酸（AA）等5o2、PUFAS的免疫调节作用PUFAs可通过多种途径影响免疫系统,发挥免疫调节作用。PUFAs可与过敏原发生直接相互作用，影响其变应原性6o某些PUFAs通过抗原递呈细胞（树突细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞）表达的
4、CD1分子递呈，导致自然杀伤T细胞活化7oPUFAs还通过参与蛋白质的修饰，包括乙酰化、豆蔻酰基化、棕桐酰化等,影响多种T淋巴细胞功能80此外,EPA和DHA可进入效应细胞的膜磷脂，导致膜流动性改变，影响免疫细胞活化所必需的细胞膜上的脂筏产生作用。PUFAs还可产生一系列代谢产物发挥促炎和抗炎效应。其中促炎脂质介质是n-6PUFAs的衍生物AA在环氧合酶、脂加氧酶催化下生成的前列腺素D2、前列腺素E2、环前列腺素、血栓素等促炎因子。而n-3PUFAs的衍生物EPA、DHA等则可竞争性结合环氧合酶、脂加氧酶和细胞色素酶P450s等，减少上述促炎因子的分泌，起到抗炎作用9-10o近年来，得益于液相
5、色谱和质谱分析技术的发展，一类由n-3PUFAs衍化产生的具有促进炎症消退作用的分子,即特异性促炎症消退介质(SPMS)被发现并广泛研究。SPMs包括消退素(Resolvins巨噬细胞消炎素(Maresins保护素(Protectins)等。SPMs可通过抑制中性粒细胞浸润、活化巨噬细胞及减少促炎介质生成等途径发挥抗炎、抗过敏作用11-14o3、n-3PUFAs对食物过敏的作用机制食物过敏分为致敏和过敏2个阶段。致敏是指不同方法检测食物过敏阳性,即机体处于致敏状态，但不一定存在临床症状。食物过敏是指典型过敏临床症状伴食物致敏状态，伴或不伴食物激发试验阳性。n-3PUFAs通过对致敏及效应阶段的
6、不同细胞产生效应，降低食物过敏的风险。n-3PUFAs可干预树突状细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用通路，影响食物过敏的致敏阶段口5o动物实验证实，DHA通过减少主要组织相容性复合体-11类分子及共刺激因子CD40、CD80、CD86的表达，减少促炎因子白细胞介素(IL)-6和IL-12的表达，进而抑制T淋巴细胞活化160DHA和EPA也可减少T淋巴细胞受体和共刺激因子CD28的信号转导,减少树突状细胞活化和CD4+T淋巴细胞增殖17L树突状细胞、T淋巴细胞的活化下降导致促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)-涮IL-12分泌减少，IL-10生成增多17-18ODHA和EPA还可结合G蛋白偶联受体12
7、0及核受体过氧化物酶增殖体激活受体HY,减少IgE、IgGl和IgG2a的水平及调节性T淋巴细胞增殖,同时抑制辅助性T淋巴细胞1(Th1)和辅助性T淋巴细胞2(Th2)的活化19-20o在食物过敏的效应阶段,DHA和EPA可抑制肥大细胞脱颗粒,减少组胺、IL-4、IL-13及前列腺素D2的分泌21-22o4、n-3PUFAs与食物过敏的关系研究由于胎儿及婴幼儿期是机体免疫系统发育及成熟的关键阶段，婴幼儿期需要从母体获得Th2为主的被动免疫逐渐建立自身的Thl反应231多数临床研究聚焦于母亲孕期及哺乳期补充PUFAs,从而探究PUFAs与后代免疫指标、食物致敏状态和食物过敏患病率间的关系。4.1
8、 n-3PUFAs对食物过敏血清免疫学指标的影响由于n-3PUFAs的免疫调节作用，其对食物过敏免疫指标的影响也得到广泛研究。LaUritZen等30对哺乳期母亲添加n-3PUFAs的临床研究显示，干预组后代在2.5岁时IL-W和IgE水平虽无明显差异，但Y干扰素(IFN-)和IFN-/IL-10水平升高，提示干预组患儿免疫系统的成熟可能加快。Dunstan等31对孕妇在孕20周至分娩期间添加大剂量n-3PUFAs(3.7g/d),研究发现干预组婴儿脐带血单核细胞分泌IL-Io水平下降，IL-5、IL-13和IFN-Y呈下降趋势,且与新生儿红细胞膜n-3PUFAs组成呈负相关。Noakes等2
9、4的研究发现，饮食添加n-3PUFAs(鞋鱼300g/周，即每周3.45gEPA+DHA)组婴儿IL-2、IL-4、IL-5、IL-Io及TNF-漕炎症因子水平均下降，但出生时血清总IgE水平则无明显差异。然而，Mozurkewich等33对渊及哺乳期母亲添加相对小剂量n-3PUFAs(每天1060mgEPA+274mgDHA或每天900mgDHA+180mgEPA)的研究显示，婴儿脐带血炎症指标并无明显差异，而亚组分析发现富含EPA而非DHA的鱼油可显著降低母亲IL-6JL-15和TNF-Ofl勺水平。Furuhjelm等34为孕第25周到婴儿出生后3.5个月的母亲添加n-3PUFAs(每天
10、1.6gEPA+1.1gDHA)z结果发现干预组中过敏低危婴儿的趋化因子C-C-基元配体17/C-X-C基序趋化因子11(Th2Thl)比值更低(P0.05XSee等32对Dunstan等312003年研究结果进一步分析发现，添加n-3PUFAs还可增加婴儿脐带血中消退素E族18-HEPE和消退素D族17-HDHA的水平。综上，n-3PUFAs可降低血清中Th2相关的细胞因子水平及Th2Th1比值，但该效果可能与n-3PUFAs呈剂量依赖性关系。4.2 n-3PUFAS对食物致敏状态的影响研究显示，母乳中n-3PUFAs水平可能与后代食物致敏状态有关35-36,但未发现母亲体内PUFAs水平与
11、后代食物致敏有关27o添加n-3PUFAs对食物致敏的干预性研究多集中于常见的婴幼儿致敏食物，如鸡蛋、牛奶及花生等。由于研究人群、研究设计及终点等不同，各项临床试验的食物致敏阳性率及干预效果有所差异。其中，2012年与2013发表的研究具有一定代表性，研究选取过敏高危婴幼儿为研究对象，共纳入681例妊娠期女性，在其孕21周至生产期间每日补充800mgDHA和100mgEPA,在后代1岁时进行检测；结果显示干预组鸡蛋致敏率显著降低(9%比15%),相对危险度为0.61,而牛奶、花生致敏率组间差异无明显统计学意义；但随访至3岁时,鸡蛋致敏率的差异消失25-26oFuruhjelm等28-29的研究
12、设计与PaImer等25-26的研究类似，但其干预时长更长、剂量更大，该研究的干预贯穿妊娠期及哺乳期，由孕25周至生产后3.5个月哺乳期每日补充1.1gDHA+1.6gEPA;研究显示后代1岁时的食物总致敏率（15.4%比31.7%）及鸡蛋致敏率（11.5%比25.4%）均显著降低，该差异在随访至2岁时仍存在。对比2项研究，Palmer等25-26的研究优势在于样本量大、失访率低，但干预剂量更小及干预时长更短可能是其出现阴性结论的原因。Dunstan等31及Noakes等24的研究仅在孕期补充不同剂量的n-3PUFAs,也均未发现后代牛奶、鸡蛋及花生致敏率的差异。因此，孕期和/或哺乳期补充n-
13、3PUFAS对后代食物致敏的保护作用目前结论并不一致。得到阳性结论的干预研究主要发现可降低后代鸡蛋过敏原的致敏率，但牛奶、花生、小麦、鱼类等其他食物致敏率则无明显差异3714.3 n-3PUFAs对食物过敏临床表现的影响食物过敏的定义多通过典型的临床症状结合过敏原检测阳性而确定。也有研究采纳回避饮食后症状消失或家属自报患儿症状进行辅助诊断。较少研究采用食物过敏诊断的金标准即口服食物激发试验作为诊断依据。Furuhjelm等28-29研究发现孕期及哺乳期添加n-3PUFAs可降低后代1岁时的食物过敏患病率（OR=0.09）;随访至2岁时，n-3PUFAs对食物过敏累积患病率的保护作用仍持续存在（
14、OR=0.26X然而其他在孕期或哺学度添加n-3PUFAs的干预研究仅发现后代食物过敏患病率呈减低趋势，但差异无统计学意义。如PaImer等25-26研究显示后代1岁（9%比13%）和3岁（3.8%比2.8%）时的食物过敏患病率均无明显差异。Dunstan等31的研究也显示后代1岁时食物过敏患病率（7.5%比11.6%）无明显差异。而仅在哺乳期干预的Lauritzen等30的研究观察后代2.5岁时食物过敏患病率（9%比4%）也未能得到阳性结果。荟萃分析显示，母亲孕期和/或哺乳期添加n-3PUFAs,后代在1236月龄及36月龄时的食物过敏患病率无明显差异；添加n-3PUFAs后，12月龄婴儿的
15、食物过敏发生率明显减少，但符合纳入标准的随机对照试验研究数量极少；无论采取专科医师确诊食物过敏还是自报食物过敏的诊断标准，其结论均一致37o造成上述研究结论不一致的原因可能如下：（1）各项研究中所添加n-3PUFAs的剂量差异较大,膳食指南推荐妇女孕期摄入富含脂肪的鱼类23次/周，即n-3PUFAs0.500.75g/d,而研究中的添加量由0.493.70g/d不等，且干预时机、时长不一；（2）多数研究未纳入孕产妇的基线n-3PUFAs摄入水平进行分析，孕产妇体内n-3PUFAs基线水平的差异可能导致组内的异质性增加而组间的差异缩小；（3）多数研究仅在孕期或哺乳期添加n-3PUFAs,而未全程
16、干预。临床干预的标准差异可能是导致结论不一的原因。5、n-3PUFAs与其他过敏性疾病5.1 n-3PUFAs对支气管哮喘（哮喘）的影响研究显示，n-3PUFAs水平升高与哮喘患病率降低、慢性支气管炎症状减轻及肺功能稳定具有相关性，这一结论在哺乳期女性的后代、儿童和成年人中均得到证实36z38-410一项大型随机对照试验研究发现，干预组的后代3岁时持续性喘息或哮喘的患病率较对照组减少30.7%（HR=0.69）,且这一效应在基线EPA和DHA水平较低母亲的后代中更为显著42o然而基于人群的队列研究并未发现母亲孕期的PUFAs水平与后代学龄期儿童哮喘的发病存在相关性43o另有研究显示,添加n-3
17、PUFAs可减低患儿哮喘症状评分、改善呼出气一氧化氮和1秒用力呼气量水平44,但该结论仍有争议45-4615.2 n-3PUFAs对特应性皮炎（AD）的影响流行病学调查表明,AD患儿n-3PUFAs的摄入量较少,血清n-3PUFAs水平降低47o而婴儿在9月龄前开始添加鱼类饮食可减少AD的发生480也有研究显示母亲孕期n-6PUFAs水平升高与后代AD的患病率升高有关49,而母乳中n-3PUFAs水平升高与后代发病率下降有关50-51o补充n-3PUFAs治疗AD的随机对照试验研究结论不一，部分发现n-3PUFAs可减轻AD的严重程度52-53,但其他研究则未发现明显疗效5406、小结及展望n-3PUFAs因其重要的结构性功能和免疫调节作用，在自身免疫性疾病、过敏性疾病中有重要的研究潜力。补充n-3PUFAS可降低后代Th2相关炎症因子，并可降低后代食物过敏原致敏率。n-3PUFAs对婴幼儿食物过敏的保护性作用结论不一，后续临床试验仍待进一步完善以得出确切结论。首先，研究设计应明确干预剂量、干预时机、干预时长。其次，可设定不同的临床结局进行探索。最后，综合饮食干预策略，如n-3PUFAs与抗氧化剂、叶酸、黄酮等的联合补充，特别是地中海饮食等健康饮食模式，可能是更大人群健康策略推广的应用方向。参考文献略
