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1、ICU患者肝性脑病诊疗救治进展一、基本概念肝性脑病（HE）过去又称肝性昏迷，多为急性肝功能衰竭、慢性肝炎、肝硬化及门体静脉分流等严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征。其临床主要表现是意识障碍、行为失常和昏迷。世界消化病学会将肝性脑病分为3种类型：A型：与急性肝衰竭相关的肝性脑病，不包括慢性肝病伴发的肝性脑病；B型：不伴内在肝病的严重门体分流，并通过肝活检提示肝组织学正常，此型不易确诊，较少见；C型：慢性肝病，肝硬化基础上发生的肝性脑病。急性肝衰竭（AHF）是指原来无肝脏疾病（主要指肝硬化）的患者，由于肝细胞大量坏死或功能丧失发生急性严重肝功能不全，导致以肝性脑病和凝血功能
2、障碍为主要特征的临床综合征。A型肝性脑病在国内外均不少见，病死率高达80%以上，为临床较为常见的急危重症。中华医学会消化病学分会、中华医学会肝病学分会在2013年中国肝性脑病诊治共识意见中指出：肝性脑病确切的发生率尚难评估，主要原因可能是导致肝性脑病的病因和疾病严重程度差异较大，以及报道时是否包括了轻微型肝性脑病。急性肝功能衰竭中肝性脑病的流行病学尚缺乏系统报道。失代偿期肝硬化患者常发生肝性脑病，发生率至少为30%,而且随着肝功能损害的加重，其发生率也增加，并提示预后不良。二、常见病因1.导致肝功能严重障碍的肝脏疾病各种原因引起急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性脑病的主要原因。目前，在我国引起肝功能
3、衰竭及肝硬化的主要病因仍然是重症病毒性肝炎，其次是中毒性肝炎、药物性肝病。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、肝癌及严重感染等也可导致肝功能衰竭的发生。2,门一体分流异常患者存在明显的门-体分流异常，可伴或不伴有肝功能障碍。3 .其他代谢异常尿素循环的关键酶异常或其他任何原因导致的血氨升高（如先天性尿素循环障碍）均可诱发肝性脑病，而肝活组织检查证实肝组织学结构正常。4 .诱发因素常见上消化道出血、各种感染（如自发性腹膜炎、尿路感染、肺部感染、肠道感染等）、电解质及酸碱平衡紊乱（如脱水、低血钾、低血钠）、医源性因素（如大量放腹水、过度利尿、服用镇静药物等）、肾功能不全、高蛋白饮食、便秘、经颈静脉肝内
4、门-体分流术。三、发病机制肝性脑病的发生机制目前尚未完全清楚，有多种因素参与，存在多种假设学说，如：氨中毒学说，假性神经递质学说、镒中毒、乙酰胆碱减少、氨基丁酸、苯二氮卓（GABAIBZ）复合体学说，胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用，氨基酸代谢不平衡学说。而氨中毒学说是肝性脑病的主流学说：由于氨水平升高以及感染-应答的协同效应导致星型胶质细胞肿胀及脑水肿而引发肝性脑病。认为是多种因素相互协同、相互依赖、互为因果，共同促进了肝性脑病的发生和发展。其病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门-体分流存在。四、临床特征临床主要表现是意识障碍、行为失常和昏迷。其临床特征取决于原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓
5、急以及诱因而异。1.肝性脑病的分类1998年维也纳第11届WCOG将肝性脑病按肝病类型分为A、B、C型3种类型。A型肝性脑病：发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等，其病理生理特征之一是脑水肿和颅内高压。B型肝性脑病：由门-体分流所致，无明显肝功能障碍，肝活组织检查证实肝组织学结构正常。C型肝性脑病：患者除脑病表现外，还常伴有慢性肝损伤及肝硬化等肝脏基础疾病的表现。C型肝性脑病以慢性反复发作的性格与行为改变、言语不清，甚至木僵、昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力
6、增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征阳性等神经系统异常表现。2.肝性脑病的分级目前West-Haven分级标准应用最广泛，将肝性脑病分为O至4级。O级：没有能觉察的人格或行为变化，无扑翼样震颤。1级：轻度认知障碍，欣快或抑郁，注意时间缩短，加法计算能力降低，可引出扑翼样震颤。2级：倦怠或淡漠，轻度定向异常（时间和空间定向）,轻微人格改变，行为错乱，语言不清，减法计算能力异常,容易引出扑翼样震颤。3级：嗜睡到半昏迷，但是对语言刺激有反应，意识模糊，有明显的定向障碍，扑翼样震颤可能无法引出。4级：昏迷，对语言和强刺激无反应。3,肝性脑病的临床分期临床上将肝性脑病从轻微的精神改变到深昏迷分为4期。I
7、期（前驱期）：有轻度的性格改变和行为失常，如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准确，但吐词不清、较慢，扑翼样震颤，脑电图多数正常。11期（昏迷前期）：表现以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主，前一期的症状加重，定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图,言语不清、书写障碍、举止反常。多有睡眠倒错，精神症状。此期有明显的神经体征。腱反射亢进、张力增高、锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，脑电图有特征性改变。In期（昏睡期）：病人以昏睡和精神错乱为主，大部分时间呈昏睡状态，但可唤醒，醒时可应答，但常有神志不清和幻觉。肌张力增高、四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征阳
8、性，扑翼样震颤存在，脑电图异常。IV期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒，进入浅昏迷、深昏迷。扑翼样震颤无法引出，脑电图明显异常。以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠。五、辅助检查1.肝功能试验如胆红素升高和白蛋白、凝血酶原活动度明显降低等，提示有肝功能严重障碍。2 .血氨空腹动脉血氨比较稳定可靠。有研究表明，动脉氨分压可能比血氨浓度能更好地反映肝性脑病的严重程度。肝性脑病尤其是门-体分流性脑病患者多有血氨增高，但是血氨水平与病情严重程度之间无确切关系，慢性肝性脑病多增高，急性多正常。3 .神经生理学检测包括脑电图和脑诱发电位。脑电图节律变慢，47次/秒的波或三相波，也有13次/秒的
9、波，只有在严重肝性脑病患者中才能检测出特征性三相波，所以不能作为肝性脑病早期诊断的指标。诱发电位分为有视觉诱发电位(VEP).听觉诱发电位(AEP)和躯体感觉诱发电位(SEP)oSEP价值较大。以听觉诱发电位P300诊断肝性脑病的效能较高，而视觉诱发电位P300检测结果的可重复性差。4 .影像学检查(1)头颅CT及MRl主要用于排除急性脑血管病、颅内肿瘤等疾病，同时在A型肝性脑病患者中可发现脑水肿。(2)磁共振质谱分析(MRS)和功能MRl可获得脑内分子和功能变化的证据，诊断肝性脑病的效能尚处于研究阶段。此外，腹部CT或MRI有助于肝硬化及门-体分流的诊断。六、诊断思路(一)肝性脑病的诊断1.
10、肝性脑病的诊断主要依据急性肝功能衰竭、严重肝病和广泛门-体分流病史；精神错乱、昏睡或昏迷；存在肝性脑病的诱因；肝功能损害或血氨增高等辅助检查；扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值；排除其他神经精神异常。心理智能测验可发现亚临床肝性脑病。虽然这些方法分别从症状、影像、生化等不同角度对肝性脑病进行诊断评估，但各种方式各有利弊，目前还没有能够诊断肝性脑病的“金标准二2 .分级用West-Haven分级法对肝性脑病分级，对3级以上者可进一步采用Glasgow昏迷量表评估昏迷程度。（二）鉴别诊断与精神病和其他可引起昏迷的疾病相鉴别。1.精神疾病以精神症状，如性格改变或行为异常等为唯一突出表现的肝性
11、脑病易被误诊为精神疾病。3 .中毒性脑病包括酒精性脑病或酒精戒断综合征、急性中毒、重金属（汞、镒等）脑病等。可通过追寻相应病史和（或）相应毒理学检测进行鉴别诊断。4 .其他代谢性脑病包括酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病及韦尼克脑病等。可通过对相应的原发疾病及其血液生物化学特点进行分析，做出鉴别诊断。5 .颅内病变包括蛛网膜下腔、硬膜外或脑内出血，脑梗死，脑肿瘤，颅内感染及癫痫等。通过检查神经系统定位体征，结合影像学、脑电图等检查做出相应诊断。七、救治方法1.去除引起肝性脑病的诱因（1）控制细菌感染。肝性脑病患者机体免疫功能减退，易引起各种感染，侧支循环广泛地建立，病原微生物可
12、由肠道进入体循环，引起感染，从而容易诱导出高血氨。根据“星形细胞功能异常”假说，星形胶质细胞在感染时被激活，代谢产氨增加，促发肝性脑病。针对肝性脑病患者感染的病原菌来源多为肠道菌群，可选择二、三代头抱、氨基糖昔类、喳诺酮类控制感染，待血培养结果回报后再调整用药。近来利福昔明为治疗肝性脑病较为理想的抗生素，它在肠道内吸收率VS4%,对肠道有害菌有很广的抗菌谱，很少引起耐药和不良反应，起效快。每日给予1200mg,疗程21天，神经症状显著改善，血氨浓度明显下降。BaSS对利福昔明进行了随机双盲实验，也证明利福昔明可作为治疗肝性脑病的一线用药。(2)避免大量排钾利尿和排放腹水，保持水、电解质和酸碱平
13、衡。大量利尿或大量放腹水可致严重脱水、低钾、低钠、低钙、低镁血症等，诱发肝性脑病。(3)预防和治疗消化道出血、纠正休克、缺氧和肾前性尿毒症。消化道出血引起低血容量、肠道产氨增多，肠道积血也可使肠道产氨增多，均可诱发或加重肝性脑病。禁食过硬、过辣、过热、不易消化的食物。(4)避免过量蛋白质的摄入并保持大便通畅。急性肝性脑病患者在首日可禁食蛋白质食物，以后可视病情增加，但总量不超过40gd,并强调以摄入植物蛋白为主，辅以奶制品，尽量不吃猪、牛、羊肉和蛋类。因为其含甲硫氨酸和芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸和非吸收纤维较多，有利于维持结肠正常菌群和酸化肠道，利于通便和氨的排出。(5)慎用麻醉、镇痛、催
14、眠、镇静等药物，因为肝硬化时药物在体内半衰期延长，大脑对有害物质的耐受力下降。2 .减少氨的生成和参与(1)合理的蛋白质摄入：HE患者急性期，首日应禁食优质蛋白质，但短期内及慢性HE患者则无禁食必要，可适当补充奶制品或植物蛋白。植物蛋白不仅含纤维，有利于通便，又因其含芳香族氨基酸较少，而支链氨基酸较多，因此可以改善肝性脑病患者氨基酸代谢不平衡。肝性脑病1级和2级患者推荐非蛋白质能量摄入量为104.6146.4kJ/(kgd),蛋白质起始摄入量为0.5g(kgd),之后逐渐增加至L0L5g(kgd)肝性脑病3级和4级患者,推荐非蛋白质能量摄入量为104.6146.4kJ(kgd),蛋白质摄入量为
15、O.5L2g(kgd)o(2)减少氨的形成与吸收：通便或灌肠：最常用生理盐水加食醋保留灌肠或生理盐水清洁灌肠；也可口服或鼻饲25%硫酸镁以导泻；乳果糖：乳果糖是美国FDA批准用于治疗肝性脑病的一线药物，可有效改善肝硬化患者的肝性脑病/轻微型肝性脑病，提高患者的生活质量以及改善肝性脑病患者的生存率，曾被作为肝性脑病治疗的金指标。其常用剂量是每次口服1530ml,23次/天，以每天产生23次pHV6的软便为宜，当无法口服时，可保留灌肠给药。拉克替醇散和乳果糖类似，口味较好，更容易被患者所接受,两者均是推荐治疗肝性脑病的一线药物。拉克替醇散可改善肝硬化患者的肝性脑病，提高患者的生活质量，疗效与乳果糖
16、相当。推荐的初始剂量为O.6gkg,分3次于就餐时服用。以每日排软便2次为标准来增减本药的服用剂量。部分通便效果不明显的HE患者可考虑应用醋酸或新霉素等保留灌肠,以减少肠道氨的吸收；近来发现口服利福昔明能迅速减少肠道氨的吸收且易于被患者接受，利福昔明晶型被美国FDA批准用于治疗肝性脑病，可有效维持肝性脑病的长期缓解并可预防复发、提高肝硬化患者智力测验结果、改善轻微型肝性脑病。我国批准剂量为400mg次，每8小时口服1次。但有研究报道，当肝性脑病患者血钠低、血氨过高时，单一使用肠道酸化剂效果差，更多需要综合治疗。补充微生态制剂等：服用不产生尿素酶的微生态制剂如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等，可抑制
17、产尿素酶细菌的生长，并酸化肠道,对防止氨和其他有毒物质的吸收有一定好处。多巴胺物质（如澳隐亭和左旋多巴等）可能具有螯合血浆中过高浓度的镒、改善肝性脑病患者的锥体外系症状的作用，但改善意识状况并不满意。补充锌：临床给HE患者补锌600mgd可使患者血氨降低，但需较长期口服，至少3周。（3）促进氨的代谢与清除：因肝脏代谢功能减弱，能促进假性神经递质合成的芳香族氨基酸过多地与支链氨基酸竞争性透过血-脑脊液屏障，使内源性多巴胺和去甲肾上腺素与受体结合受阻，导致脑干网状结构上行激动系统功能障碍，对意识的清醒状态起了抑制作用，而表现谓妄和烦躁等。为平衡两类氨基酸在脑中分布，一是降低体内芳香族氨基酸水平，谷
18、氨酸可与氨结合成谷氨酰胺而降低血氨含量，但因为谷氨酸不易通过血脑屏障，故认为其效果并不好，且其为碱性药物，易引起碱中毒，现临床已较少应用；醋谷胺可作为支链氨基酸进入脑细胞的载体，且其本身具有降氨作用，可以视情况搭配使用；精氨酸清除血氨的效果也差，但此药偏酸性，在肝性脑病碱中毒时，可首先选用，以纠正代谢性碱中毒；天门冬氨酸参与肝脏内谷氨酰胺和核酸的合成,加速血氨的代谢，同时也保护肝细胞功能。二是激活尿素循环降血氨，鸟氨酸是尿素循环的起始产物，是鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活化剂，直接参与了尿素循环，促使尿素合成，使体内的有害血氨成分顺利排泄至体外。近年来鸟氨酸制剂较多，使用最广泛的为天冬氨酸鸟氨酸，其
19、他可以选择L-鸟氨酸-乙酸苯酯、L-鸟氨酸苯乙酸等制剂，可以直接口服或静脉。3 .改善脑神经功能(1)保护脑功能：预防脑灌注不足、局部亚低温脑保护是临床常用的治疗措施。针对肝性脑病患者血渗透压较低,加上放腹水容易导致患者脑水肿，因此积极地防治脑水肿十分重要。可视情况定期补充白蛋白等胶体液，以提高渗透压，必要时使用高渗液体，如甘露醇搭配吠塞米脱水治疗。(2)昏迷治疗：中枢神经系统中的氨基丁酸、苯二氮卓受体复合体以及B内啡肽等物质增多可能是诱发肝性脑病的重要原因。肝性脑病患者抗昏迷药物主要为阿片受体阻断剂，如纳洛酮可以阻断内源性阿片肽的继续损伤，增加脑血流量及脑灌注区，减轻脑水肿及脑细胞坏死。(3
20、)苯二氮卓类受体拮抗剂的应用：在提出内源性苯二氮卓类参与肝性脑病的发病后，随即出现了中枢苯二氮卓类受体拮抗药氟马西尼，推荐使用剂量为O.5mg加0.9%氯化钠注射液IOmL5分钟内推注完毕，再用LOmg加入25OnII生理盐水中滴注30分钟。氟马西尼的唤醒效果明显，只是BZ受体拮抗药不能完全阻断GABA/BZ复合受体，故不推荐常规使用，4 .营养支持和维持水电解质平衡目前共识就是肝硬化患者应该接受高蛋白饮食，2006年欧洲肠道内外营养社团推荐肝硬化患者每日至少食用每公斤体重1.2g的蛋白质。主要目的在于促进机体的合成代谢，抑制分解代谢，保持正氮平衡。给予葡萄糖保证能量的供给，补充支链氨基酸液可
21、逆转血浆支链/芳香族氨基酸比值，同时支链氨基酸溶液内还含有其他必需氨基酸，可以减少负氮平衡，促进蛋白质合成,对肝硬化所至的肝性脑病效果较好，对急性肝衰竭肝性脑病效果不满意，对门-体分流性脑病的疗效尚有争议；补充大量维生素C可降低PH值，使氨从脑向血液中转移。补充能量可清除体内的血氨，如使用三磷腺昔注射液、能量合剂等。控制液体入量，建议每日100Oml液体左右，同时要注意纠正电解质紊乱及酸碱平衡失调。5 .其他(1)分子吸附再循环系统(MARS)：是一种新的人工肝支持系统，其可以清除血浆白蛋白结合毒素，不同情况下的肝性脑病患者都可以使用。用于肝硬化合并肝性脑病患者,可以减轻肝性脑病的程度；用于急
22、性肝衰竭患者，能减轻脑水肿，改善精神状态，可显著改善患者的生存质量，提高生存率。但MARS系统仅仅是模仿了肝脏的解毒功能，对肝脏的合成功能并无直接的支持作用，且治疗时需要使用肝素，可能会引起血小板降低和出血，因此在临床应用中需要监测凝血时间等以防并发症的发生。(2)适当应用镇静剂：对于肝性脑病患者出现严重精神异常，如躁狂、危及自身或他人安全以及不能配合治疗者,可适当应用镇静剂。药物选择和剂量需个体化，应充分向患者家属告知利弊和潜在风险，并获得知情同意。(3)改善肝功能：肝性脑病发生的重要基础为肝功能受损，在肝性脑病的综合治疗中，肝功能仍是必须正视的一个方面，除使用改善肝功能药物，如多烯磷胆酰酯
23、、促肝细胞生长素、甘草酸制剂等外，其他治疗措施可以视情况配合使用。(4)肝移植：肝移植应用于其他方法治疗失败的患者,是目前认可的有效治疗方案，能够从根本上解决肝功能失代偿的问题，但涉及肝源获得、手术损害、长期免疫抑制剂应用、费用昂贵，使肝移植应用受到限制。（5）干细胞移植：国外相关研究发现，经过干细胞治疗后的患者临床症状和检验指标都得到改善，且复发率极低,可以作为肝移植的替代治疗方案，但国内使用经验较少。（6）门-体分流术和封堵：肝门脉左支主要接受来自血氨浓度较低的脾静脉血，而肝门脉右支主要接受来自血氨浓度较高的肠系膜上静脉血，选择更多的经门静脉左支分流的血液进入体循环，和通过介入或直接手术方
24、法把右支暂时性堵塞或缩小管径，减少肠系膜上静脉血氨进入体循环，对门-体分流性肝性脑病患者尤为适用。（7）血液净化：主要用于肝功能衰竭患者辅助治疗，包括血浆置换、血液透析滤过、血液/血浆灌流、持续血液滤过、白蛋白透析、透析吸附与吸附滤过等。是以机械方式清除体内所蓄积的代谢产物和毒性物质，对肝功能衰竭并发肝性脑病患者的临床症状有明显改善作用。总之，在起始的2448小时给予治疗，大部分肝性脑病患者临床症状都能得到改善。如果肝性脑病持续72小时以上，那么将有以下的可能性：存在其他引起脑病的原因；可能遗漏和（或）对诱因治疗不当，或诱因仍持续存在；未使用经验用药或用药错误。故药物治疗以及早诊断、早发现诱因
25、、早纠正诱因，是防治肝性脑病最基本的治疗策略。八、最新进展目前研究最多的是关于肝性脑病的发病机制。肝性脑病发病机制的主要假说有：氨中毒假说、假性神经递质假说、血浆氨基酸失衡假说、GABA/BZ假说、神经毒物的协同假说。虽然有关肝性脑病发病机制的假说众多，观点不尽一致,随着研究的深入，各假说间倾于融合，高血氨症是各假说的共同通路，多种毒素对中枢神经系统的协同毒性学说可能在肝性脑病的发病机制中有重要作用，多种因素相互协同、互为因果、相互依赖共同促进肝性脑病的发生与发展，探讨并明确毒素之间的相互作用甚有研究意义。其中，氨触发了星形细胞聚集谷氨酰胺，导致渗透物的代偿性缺失，如硫磺酸和肌醇。星形细胞容量
26、调节功能的耗竭使脑对肝性脑病诱发因素的致水肿作用敏感，这些诱发因素能协同导致脑水肿。国外报道暴发性肝衰竭（FHF）时重度肝性脑病均存在脑水肿，最终导致脑疝、死亡。黄疸至肝性脑病时间越短，脑水肿往往越为突出，由此造成的神经损伤甚至可持续至成功的肝移植之后。（一）氨中毒学说脑细胞对氨极敏感。正常人的骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨（分别占50%、24%和7.5%）,肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少，由于门腔分流又使肝摄氨减少，故大脑承受较大的氨负荷。1.高血氨与脑的能量代谢一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。氨可直接干扰大脑能量代谢的若干位点，包括糖酵解、三
27、竣酸循环和电子传递链。一方面，氨妨碍。-酮戊二酸脱氢酶(三器酸循环限速酶)和较低程度干扰丙酮酸脱氢酶，引起三竣酸循环减慢，还原型辅酶I和还原型黄素腺喋吟二核甘酸的产生相对减少；另一方面，氨过剩激活谷氨酰胺合成酶(GS),GS将谷氨酸转变成谷氨酰胺需消耗能量，最终导致能量生成减少而消耗增加，大脑能量供应不足。2.高血氨与脑星形胶质细胞星形胶质细胞占大脑细胞总量的40%,并在氨基酸神经递质和离子平衡中发挥重要作用。研究证明，高血氨影响星形胶质细胞的生理功能。不同的肝损伤脑星形胶质细胞水通道蛋白4(AQP-4)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)蛋白表达存在差异。对肝损伤大鼠的实验研究得出，急性肝功能衰
28、竭组AQP-4表达增加、GFAP表达下降，表现为严重的脑病和脑水肿。最近有学者发现，肝性脑病病人皮质脊髓束星形胶质细胞的肿胀可以导致MRl沿皮质脊髓束出现T2高信号影，在肝移植后信号影消失，提示皮质脊髓通路的星形胶质细胞肿胀会导致脑功能的失代偿,从而证明了星形胶质细胞肿胀是肝性脑病发病机制中的一个参与因素。谷氨酰胺合成酶主要存在于星形胶质细胞中，故星形胶质细胞是脑内清除氨的主要细胞。在ALF时，肝脏对氨的代谢减少，导致过多的氨进入中枢神经系统，使谷氨酰胺合成过多；而谷氨酰胺又是一种很强的有机渗透剂，过多聚集会致渗透压增高、星形胶质细胞肿胀，细胞肿胀能够影响细胞膜的通透性、干扰细胞的能量代谢、离
29、子转运、各种酶及其他蛋白分子的表达，从而影响脑细胞的各种生物化学功能。对于星形胶质细胞，细胞肿胀刺激糖原合成，因此，肝性脑病时星形胶质细胞中糖原的聚集可能是细胞肿胀的结果;细胞肿胀能够激活ERKl/ERK2和p38信号通路，可能与胶质细胞的增生有关；细胞肿胀增加细胞囊泡中的PH值，而碱性环境影响神经受体的密度及神经递质的加工；细胞肿胀伴随着细胞内渗透性物质减少，如肌醇和牛磺酸的减少。最近研究显示：牛磺酸具有拮抗GABA受体的作用，细胞肿胀上调外周苯二氮受体（PBR）的表达，PBR能够刺激神经性类固醇的合成，而神经性类固醇对GABA受体活性具有调节作用，这可能与HE中神经元GABA-ergic张
30、力增强有关。另外，胶质细胞肿胀能够减慢兴奋性神经递质的清除速度，干扰胶质细胞与神经元之间的信息传递，因此在一定程度上加重了神经功能紊乱。3.高血氨与其他致病因素的协同作用在ALF相关的HE发病中，氨与其他致病因素之间的协同作用一直备受关注。近年来，在ALF和肝性脑病的动物模型中发现Y-氨基丁酸(GABA)血浓度增高，甚至与HE的严重程度相关。首先，ALF时常引起肠源性内毒素血症，导致肠源性GABA能透过通透性异常增高的血脑屏障，与高敏感度的GABA受体结合，使突触后GABA受体的数目及敏感性均增加，从而引起显著的抑制作用。其次，ALF时，高氨血症常伴随脑组织中氨浓度的升高，氨本身既可以与GAB
31、A-A受体作用，也可与苯二氮卓类受体激动剂产生协同作用，并释放GABA-A受体的神经固醇类激动剂，来增加GABA抑制神经元活性的能力，从而抑制中枢神经系统功能。此外，氨还可以与一些外周细胞因子协同，例如一些炎性细胞因子能诱导脑血管内皮细胞NO合成酶的表达、扩张脑血管，从而增加脑血流，引起颅内压增高。ALF时，血氨和颅内压增高有一定的关联，但细胞因子和氨造成的颅内压增高有无协同作用，其机制值得进一步探讨。临床观察发现，肝性脑病的患者中约有20%血氨仍保持在正常水平，有些肝硬化患者血氨水平虽明显增高，但并不发生肝性脑病。此外，有些肝性脑病患者其昏迷程度与血氨水平无平行关系，当给昏迷患者采取减氨疗法
32、后，血氨虽降至正常水平，但患者的昏迷程度并无相应好转，说明氨中毒学说不是解释肝性脑病发生的唯一机制。(一)镒中毒镒在肝性脑病患者发病中的作用是近年来的新发现。镒是人体内必需的微量元素之一，镒元素在人体内发挥着重要作用。镒也是一种神经毒物，若长期慢性接触镒，可导致中毒。实验证明：镒的摄入与抗氧化酶的活性有着密切的关系，高浓度的镒对抗氧化酶活性起抑制作用。镒被摄入机体后，可诱导机体产生大量的自由基，从而使线粒体损伤，并造成其能量代谢障碍；还可诱导溶酶体的损伤，以至于溶酶体内大量的酶释放到胞质中，从而引起细胞的死亡。此外过量的镒进入神经元细胞内，导致多巴胺-B羟化酶，单胺氧化酶及四氢蝶吟的活力下降，
33、使多巴胺合成减少，破坏突触的传递功能，通过减弱多巴胺神经传导而引起慢性锥体外系症状。在镒中毒中发现，神经系统的变化与肝性脑病有惊人的相似之处。脑部疾病的主要特点表现为锥体外系的功能障碍，类似于帕金森氏症。在镒中毒和肝性脑病的患者的脑部有同样的发现，这种金属在肝性脑病中的病理生理中起了促进作用,镒的毒性作用可能参与肝性脑病的发病。血镒增加可能与门-体静脉分流和胆汁排泄减少有关。有学者提出镒造成的线粒体通透性改变和星形细胞的线粒体功能障碍可能是镒神经毒性的关键机制。镒可减少星形细胞对谷氨酸的摄取，影响谷氨酸递质系统和大脑能量代谢而致肝性脑病的发生。也有人认为在肝性脑病的发病中，镒与氨有协同作用。目
34、前镒在大脑中的沉积是导致肝性脑病发生的机制之一还是仅仅作为肝性脑病的结果表现还有待研究。（三）氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说Y-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门-体分流和肝衰竭时，可绕过肝脏进入体循环。近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现GABA血浓度增高，血脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和弱安定类（BZs）药物结合，故称为GABA/BZ复合受体。研究发现：线粒体内的外周型苯二氮卓受体数量也随之升高，当血氨浓度升高时可增强苯二氮卓类
35、物质与受体的亲和力，氨可促使GABA/BZ受体系统作用，当氨浓度0.1O.5molL,GABA的氯离子门控通道开放增多，随着氯离子门控通道的开放，中枢神经抑制作用增强。在肝衰竭和肝性脑病患者中，脑内内源性苯二氮卓水平升高，给予苯二氮卓类受体拮抗药氟马西尼可减少肝性脑病的发作。临床肝性脑病患者试用氟马西尼治疗有效，但有关文献报道，氟马西尼治疗肝性脑病并不理想，对其疗效无明确定论。（四）胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚碉，二者均可在实验动物中引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝硬化患者进食蛋氨酸后发生肝性脑病的机理可能与这
36、两种代谢产物有关。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸）是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用胺、硫醇和短链脂肪这3种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出胺、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机理中有重要地位。（五）假性神经递质学说儿茶酚胺，如去甲肾上腺素和多巴胺是神经系统中正常的神经递质，通常
37、血液中的儿茶酚胺不能通过血脑屏障，故脑内儿茶酚胺必须依靠神经组织自身合成。蛋白质饮食中带有苯环的氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸，它们在肠道中经肠菌脱羚酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺，此类生物胺被肠道吸收后由门静脉入肝。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经B羟化酶的作用分别形成胺（8-羟酪胺）和苯乙醇胺，它们化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮层而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。（六
38、）氨基酸代谢不平衡学说正常情况下，血浆中各种氨基酸的含量保持较适当的比例。芳香族氨基酸（AAA）大量进入细胞，使假性神经递质生成增多，并抑制正常神经递质的合成，最终导致肝性脑病的发生。血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。Fischer认为：在严重肝功能损伤或门腔吻合下引起体内氨基酸代谢异常最明显特征是血浆中支链氨基酸（缴氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）水平下降而芳香族氨基酸（苯丙、酪、色）水平上升，从而引起了一系列严重后果。尤其是芳香族氨基酸与支链氨基酸竞争血脑屏障中性氨基酸载运体系，过量的芳香族氨基酸进入中枢神经系统后，导致脑内有关代谢紊乱及正常功能的障碍，出现一系列精神症状，引起脑病。随着肝性脑病发病机制研究的深入，提出了许多其他因素，如神经备体、氧化硝化应激、感染、锌缺乏等。并基于这些研究提出许多相关假说，其中包括：氨及其他肠源性神经毒性物质，如硫醇、短链脂肪酸、酚类物质等；神经递质的改变；镒中毒假说；血浆胰岛素-氨基酸失衡；角质病假说；阿片样物质；褪黑素；氨中毒假说与其他假说的联系。虽然观点不尽一致，但是随着研究的不断深入，各种假说趋向融合，高血氨是联合点，多种因素的协同作用也是关键。
