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1、ICU患者重症支气管哮喘诊疗救治进展一、基本概念支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。世界各国的哮喘防治专家共同起草并不断更新全球哮喘防治创议（GINA）,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组也结合国情制订并不定期更新我国的支气管哮喘防治指南（2008版）及中国支气管哮喘防治指南（基层版）（2013年）以规范哮喘防治。按照目前国内外指南，支气管哮喘分为急性发作期和非急性发作期，而急性发作期按其严重程度又分为轻度、中度、重度、危重哮喘。重症支气管哮喘（SBA）多指重度及危重哮喘，患者可因接触变应
2、原或者治疗不当等导致严重喘息、咳嗽或上述症状数分钟至数天内加重，严重者危及生命。患者休息时即感气短，大汗淋漓，呼吸频率30次/分，脉率120次/分常有奇脉，肺部可闻及响亮、弥漫哮鸣音，Pa02（吸空气）V60mmHg,Sa02（吸空气）90%o危重者意识模糊或者嗜睡，出现胸腹矛盾运动，哮鸣音反而减弱或者消失、呼吸衰竭。据调查，全球成人哮喘患病率1.2%25.5%,中国成人哮喘患病率0.31%3.38%,2011年中国哮喘联盟的CARE研究结论为1.24%,北京市16家大型综合医院19881998年10年间共收治6410例哮喘患者，死亡56例，病死率0.86%。二、常见病因哮喘病因复杂，确切病因
3、尚不清楚，其发病危险因素包括宿主因素(遗传因素)和环境因素两方面。1.宿主因素遗传因素在哮喘发病中占有重要地位，哮喘患者具有家族聚集性，哮喘患者亲属患病率高于普通人群患病率，亲缘关系越近，患病率越高。目前认为染色体6p21-23决定变态反应易感性HLA-11分子多态性，决定IgE调节及气道慢性炎症的细胞因子基因位于IIqI3、Sq31-33,至2006年发现的哮喘相关基因已达120余个。哮喘还与性别有关,女性患者多于男性，肥胖和代谢综合征可能是哮喘发生的危险因素。2.环境因素(1)变应原：哮喘多由接触变应原致敏而触发，常见变应原分为室内变应原和室外变应原，室内变应原常见者为屋尘、尘螭、猫毛、嶂
4、螂和真菌；室外变应原有花粉、真菌和食物变应原，花粉以豚草及蒿属花粉最为常见，曲霉菌是导致03岁儿童哮喘的独立危险因素，食物变应原以鱼、虾、蟹、牛奶常见。(2)感染：腺病毒、流感病毒在哮喘患者支气管肺泡灌洗液中常见，肺炎衣原体感染与哮喘相关。(3)职业致敏物：目前报道已发现300多种职业致敏物，动植物蛋白、无机化合物、有机化合物为主要致敏物。国外易患哮喘的职业为印刷工人、面包师、锯木工，我国以喷漆工、塑料化工为主要发病工种(4)空气污染：室内外烟雾、废气、交通相关污染物如PM2.5等均可诱发哮喘发作，导致肺功能下降，增加人类对变应原过敏的风险。三、发病机制支气管哮喘的病理特征是气道慢性炎症，虽然
5、哮喘的发病机制至今不完全清楚，但免疫-炎症机制、神经机制和气道高反应性是支气管哮喘发病机制的关键环节。1 .免疫-炎症机制体液免疫和细胞免疫均参与哮喘的发病。外源性变应原通过吸入或者摄入等途径进入易感者体内,经巨噬细胞、树突状细胞吞噬处理，并递呈抗原激活T淋巴细胞，活化的辅助性T细胞产生白介素IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，进一步激活B淋巴细胞，B细胞合成特异性IgE并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等细胞表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，与结合在细胞表面的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质，如组胺、白三烯、前列腺素导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高、炎症细胞浸润
6、等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，如嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A).中性粒细胞趋化因子(NCF-A),使气道病变加重；同时，气道上皮细胞释放内皮素-1、基质金属蛋白酶(MMP)等促使平滑肌细胞、成纤维细胞增殖，导致气道重塑。2 .神经机制神经因素是哮喘发病的重要机制。支气管哮喘发作与迷走神经张力增高、肾上腺能受体功能降低有关。此外，非肾上腺能非胆碱能神经(NANC)合成释放神经递质失调也可致病，舒张支气管的神经递质一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)减少，收缩气道的神经递质P物质、神经激肽增多，二者失衡可引起支气管平滑肌收缩，哮喘发作。例如精神紧张、愤怒等也可能通过迷走神经反
7、射引发哮喘。3 .气道高反应性(AHR)气道高反应性是指气道对正常不引起或仅引起轻度反应的刺激信号出现过度的气道收缩反应，表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘的基本特征。气道炎症引起气道上皮损伤及脱落。气道高反应性产生的组织学和化学根源，是以嗜酸性粒细胞和肥大细胞为主的多种炎性细胞浸润。气道高反应性可以通过支气管激发试验确定，虽然气道高反应性是支气管哮喘的病理生理特征，但长期吸烟、接触臭氧、病毒感染、慢性阻塞性肺疾病等也可出现气道高反应性。四、临床特征1.症状患者接触变应原后突然出现鼻和咽部发痒，打喷嚏，流鼻涕，继而出现胸闷、咳嗽等，胸部有紧迫感，伴有哮鸣音的发作性喘息、呼
8、气性呼吸困难，严重者可出现端坐呼吸，甚至有窒息感。多于夜间或凌晨突然发作，短则持续数分钟，长则持续数小时甚至数天。重症哮喘可表现为严重哮喘发作持续24小时以上不缓解，即哮喘持续状态；发作2小时以内死亡，即哮喘猝死。2 .体征哮喘发作时胸部呈过度充气状态，两肺可闻及广泛的哮鸣音，但当哮喘发作严重，支气管极度狭窄，哮鸣音反而减弱甚至消失，称为寂静肺。奇脉、三凹征、胸腹矛盾运动，都是重症哮喘的体征。3 .并发症急性发作时可并发自发性气胸、纵隔气肿、肺不张；长期发作可并发CoPD、肺源性心脏病、支气管扩张和肺纤维化等。五、辅助检查1 .血液检查血常规检查常见嗜酸性粒细胞增高，继发细菌感染时白细胞总数和
9、中性粒细胞分类升高。血清特异性IgE抗体检测阳性结果有助于哮喘的诊断。2 .痰液检查涂片在显微镜下可见较多的嗜酸性粒细胞。有时可见嗜酸性粒细胞退化形成的夏科-雷登结晶体、透明的哮喘珠和黏液栓。3 .胸部X线检查哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态，继发呼吸道感染时可见肺部炎性浸润阴影。合并气胸、肺不张和纵隔气肿可见相应影像学改变。胸部CT可见轻度间质性改变、支气管壁增厚、气道内黏液栓。4 .动脉血气分析严重发作时可有缺氧、Pa02下降，由于过度通气可使PaC02下降，表现为呼吸性碱中毒。病情进一步发展可有缺氧及二氧化碳滞留，PaO2明显下降，PaC02升，表现为呼吸性酸中毒，可同时合并
10、代谢性酸中毒，严重者多出现I型或11型呼吸衰竭。5 .呼吸功能检查包括通气功能检查、支气管舒张试验、支气管激发试验、呼吸峰流速监测。但严重哮喘患者临床通常仅仅检测呼吸峰流速（PEF）o六、诊断思路（一）重症哮喘的诊断中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订了我国的支气管哮喘防治指南（2008版）以规范哮喘防治。重症哮喘的诊断必须符合支气管哮喘的诊断标准和急性发作期病情严重程度分级中的重度或者危重程度。1.支气管哮喘诊断标准（1）反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、理化刺激，上呼吸道感染及运动有关。（2）发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。（3）上述症
11、状可经治疗缓解或自行缓解。（4）除外其他原因引起的喘息、气急、胸闷、咳嗽。(5)临床表现不典型者，应至少具备下列试验中的一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；呼气流量峰值(PEF)昼夜变异率，20%。符合(1)(4)或者(4)、(5)者可以诊断为哮喘。2.哮喘急性发作时病情严重程度的分级哮喘急性发作时病情严重程度的分级。(一)鉴别诊断重症支气管哮喘患者病情发作来势凶险，部分患者病史很短或者问诊困难，临床易与左心衰竭引起的喘息样呼吸困难、气道异物等所致呼吸困难混淆，需谨慎鉴别。1.左心衰竭引起的喘息样呼吸困难中老年人多见，常有高血压、冠心病、风心病等基础疾病，常见发作诱因为感染
12、、劳累、过量或过快输液而非吸入变应原。临床表现为混合性呼吸困难，咳嗽，咳粉红色泡沫痰，端坐呼吸。听诊两肺可闻及广泛的湿啰音和哮鸣音，左心界扩大，可闻及奔马律,风心病患者心脏瓣膜有器质性杂音。X线可见肺淤血、心脏增大表现，血脑钠肽(BNP)升高。心脏彩超可发现左室射血分数下降。鉴别困难时可静脉注射氨茶碱和雾化吸入B肾上腺素受体激动剂或者静推吠塞米20mg观察呼吸困难和肺内啰音变化。忌用肾上腺素或者吗啡。2,上气道阻塞气管肿瘤、异物、气管支气管黏膜结核、气管支气管软化及复发性多软骨炎引起气道狭窄也可出现喘息和哮鸣音，但多为吸气性呼吸困难，肺功能呈特征性曲线变化，胸部CT及纤维支气管镜检查有助于鉴别
13、。3.变态反应性肺浸润热带肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性过敏性肺泡炎、变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）、变应性肉芽肿性血管炎等均有喘息、肺内闻及哮鸣音表现。但患者常有发热及肺外表现，胸部影像学检查见多发性、此起彼优游走性淡薄斑片状浸润影。血清免疫学检查异常。肺组织活检有助于鉴别。七、救治方法1.氧疗重症支气管哮喘患者由于肺通气不足、通气血流比值失调、氧耗量增加等原因出现低氧血症，因此应吸氧尽快纠正低氧血症。通常用鼻塞或者鼻导管吸氧，氧流量13Lmm,吸氧浓度不超过40%。也可以面罩吸氧或者储氧面罩氧疗，维持Sp02在90%以上即可。注意氧气加温加湿，避免气道损伤。部分重症患者氧疗效果不佳或者
14、二氧化碳潴留较重者需机械通气治疗。2.缓解支气管痉挛（1）气道雾化治疗：雾化吸入支气管扩张剂具有起效快、副作用少等优点，重症哮喘患者常由于呼吸急促、张口呼吸、大汗淋漓等导致气道水分大量丢失、痰液黏稠、痰痂形成气道阻力增加，因而雾化治疗可以快速缓解气道痉挛。但重症哮喘患者吸气峰流速和深吸气量较低，吸入干粉药物很难进入下呼吸道，故临床不推荐应用干粉吸入器。可以借助储物罐使用定量雾化吸入器(MDI),也可以高压氧气为驱动力雾化吸入短效B-肾上腺素受体激动剂(如沙丁胺醇)和M-胆碱能受体阻滞剂异丙托溟锭。2-受体激动剂主要通过作用于呼吸道的受体，激活腺甘酸环化酶，使细胞内的环磷腺昔(cAMP)含量增加
15、，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。胆碱能受体拮抗剂可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，并有减少痰液分泌的作用，与B2-受体激动剂联合吸入有协同作用。可用MDI,每天3次，每次2575ug或用100250ugml的溶液持续雾化吸入,约10分钟起效，维持46小时。实践证明，初期持续雾化吸入，住院后按需雾化吸入(每68小时一次)治疗方式安全有效。(2)静脉应用茶碱类药物：茶碱类药物除能抑制磷酸二酯酶、提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外，还能拮抗腺昔受体；刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌的收缩；增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。具有舒
16、张支气管平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。茶碱类药物与糖皮质激素合用具有协同作用。重症患者静脉注射氨茶碱首次剂量为46mgkg,注射速度不超过0.25mg(kgmin),静脉滴注维持量为0.60.8mg(kgh)o日注射量一般不超过1.Ogo有条件者可以监测血茶碱浓度指导治疗，以615mgL为宜。二羟丙茶碱、多索茶碱虽然疗效只有氨茶碱的1/21/3,但不良反应只有氨茶碱的1/41/5,临床应用安全有效。(3)静脉应用糖皮质激素：糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物。其主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞B
17、受体的反应性。重症哮喘发作时应及早应用琥珀酸氢化可的松，注射后46小时起作用，常用量100400mgd;或甲泼尼龙，80160mgd,起效时间更短(24小时)。地塞米松因在体内半衰期较长、对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制时间较长、不良反应较多，目前临床应用日渐减少。无激素依赖者症状缓解后可于35天内停药；有反复应用激素或激素依赖者症状缓解后逐渐减量，然后改口服和吸入制剂维持。3,纠正水、电解质酸碱失衡重症哮喘患者由于张口呼吸、大汗等致水分丢失，且进食少等都可引起脱水，导致痰液黏稠，加重气道阻力，故鼓励患者多饮水。重症患者常需要静脉补液，心功能正常者可每日补液30004000ml,老年人和心功能不全
18、者适当减少输液。哮喘初期过度通气常导致呼吸性碱中毒，后期缺氧、二氧化碳潴留等导致代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒，呼吸性酸中毒通过改善通气纠正，pH45mmHg者可以考虑机械通气治疗。(1)无创正压通气(NPPV)：无创正压通气并发症少且避免气管插管，患者易于接受，早期应用可以改善患者呼吸困难。开始时使用低水平吸气压(IPAP57cmH20)和PEEP(35cmH20),压力视患者耐受情况及氧合状况逐步增加至1416cmH20,使呼吸频率45mmHg经NPPV治疗进一步升高者，均可以考虑有创机械通气治疗。人工气道建立首选经口气管插管,原因是经口气管插管操作简便、气管插管口径大，便于痰液引流和降低气道
19、阻力、插管上机时间较短。通气模式早期多选择控制通气，病情好转后改为辅助通气。鉴于哮喘患者呼吸力学特点为动态性肺部过度充气(PHI),存在内源性呼气末正压(PEEPi),所以机械通气必须降低气道高压和减轻肺过度充气，临床多采用允许性高碳酸血症通气策略。初始通气参数：容量通气模式，每分通气量VlOLmin,潮气量68mlkg,呼吸频率1014次/分，吸气末平台压V3035cmH20,气道峰压V40cmH200对于严重气流受限的重症哮喘患者PEEP可能导致功能残气量增加、胸膜腔内压升高而回心血量减少，所以初始治疗不加PEEP,适量应用镇静剂和肌松剂如咪达嗖仑、异丙酚等，以减少人机对抗和增加患者舒适度
20、。当患者呼吸困难明显好转、动态肺过度充气明显减轻、PaCO2恢复正常，即可考虑撤机。八、最新进展1 .哮喘流行病学和发病相关的危险因素支气管哮喘发病率及病死率依然呈上升趋势，目前全球约有3亿人患有支气管哮喘。美国哮喘的发病率从2001年的7.3%上升到2010年的8.4%。遗传因素在哮喘的发病中占有重要地位，至2006年发现的哮喘相关基因已达120余个,涉及多条生物学通路。50%的哮喘患者有特应质，白人哮喘25%60%归因于特应质。气道高反应是哮喘的病理生理学特征，其发生可能与深呼吸时气道平滑肌纤维缩短速度过快有关。肥胖和代谢综合征可能是哮喘发病的重要危险因素，研究发现，高甘油三酯或低水平高密
21、度脂蛋白与哮喘相关，可能作为预测哮喘发作的重要生物标志物。随着大气污染日渐严重，PM2.5与哮喘的关系为人们所重视，PM2.5明显促进气道炎症，加重哮喘患者气道高反应性，降低哮喘患者肺功能,24小时暴露于PM2.5,10g/min就可以使呼气峰流速降低。此外，社会经济状况、家庭人口数量、环境多样性都与哮喘有关，工作压力增大、变应原种类增多都将增加哮喘发生的概率。2 .哮喘发病机制研究除Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、ILF外,新型细胞因子如IL-9、IL-17、IL-25、IL-33以及胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)等在哮喘气道炎症发生发展中起到关键调控作用。树突状细胞、Thl7细胞
22、成为新型气道炎症细胞。DNA甲基化等表明遗传因素可能是哮喘气道炎症调控的新靶点。气道重塑是气流受限、肺功能受损的病理基础，新近发现气道炎症和重塑可能是平行发展的而不是炎症-气道重塑序贯发生。细胞外基质如胶原、弹性纤维、纤维连接蛋白等蛋白修复和移除失衡，气道上皮受损后上皮-间质营养单位活化，引起成纤维细胞活化增殖都加重气道重塑。气道上皮细胞在启动气道重塑和纤维增殖的炎症反应中起关键作用。3 .哮喘治疗定量吸入气雾剂（MDI）是治疗哮喘的一线药物，含氟氯化碳抛射剂的气雾剂已经淘汰，四氟乙烷、氟丙烷等新型抛射剂上市。而且，雾粒直径L3umL4um的超细雾粒MDI吸入到肺内的沉积量可由10%提高到30
23、%以上，可以减少吸入激素的剂量、减少吸入激素引起的全身副作用。新型长效肾上腺素受体激动剂除沙美特罗和福莫特罗外，超细二丙酸倍氯米松（BDP）/福莫特罗具有良好临床疗效和耐受性，使用较低剂量即可达到2.5倍相同剂量的CFC-MDI的疗效。新型吸入激素环索奈德、吸入激素二丙酸倍氯米松与长效B一肾上腺素受体激动剂福莫特罗组成的小颗粒复方气雾剂由于肺部沉积率高、进入小气道的药物多，可以有效抑制哮喘患者小气道炎症，减少小气道阻塞和肺内气体陷闭，临床疗效更为理想。支气管热成形术通过对支气管壁的加热使增生肥厚的平滑肌细胞发生凝固坏死，达到削减气道平滑肌层：部分逆转气道结构重塑的目的，可以用于难治性哮喘治疗。高频胸壁振荡技术（HFCWo）是一种胸部物理治疗，可以促进患者排除气道分泌物。文献报道高频胸壁振荡技术配合无创机械通气技术成功救治1例18岁误吸有机化学溶剂诱发的重症支气管哮喘患者。
