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1、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（诺和益）中文说明书警告：甲状腺C细胞肿瘤风险详细的警告信息请参见说明书 利拉鲁肽（本品的一种组分）在临床相关的暴霁水平可导致啮齿类动物甲状腺C细胞肿病。尚不清楚本品能否导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状胆遁样痛（MTC）,因为尚无法确定利拉鲁肽诱导啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。 本品不得用于有MTC既往史或家族史的患者，以及多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的患者。应告知崽者MTC的潜在风险和甲状腺肿病症状。【通用名称】德谷胰岛素利拉鲁肽注射液【商品名称】诺和益【英文名称】InsulinDegludecandLiraglutideInjection【汉语拼
2、音】DeguYidaosuLilalutaiZhusheye【成份】活性成分：德谷胰岛素和利拉鲁肽（采用重组DNA技术，利用酿酒酵母制成）。ImI溶液含有100单位德谷胰岛素和3.6mg利拉鲁肽。每支预填充注射笔装有3ml溶液，含有300单位德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽。1剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。德谷胰岛素化学名称：赖氨酸B29（N-竣基十五烷酰-Y-谷氨酰）去（B30）人胰岛素德谷胰岛素化学结构式：分子式：C274H411N65O81S6分子量：6103.97Da利拉鲁肽化学名称：Arg34Lys26-（N-（Y-GIU（N-十六酰基）-GLP-I7-37利拉
3、鲁肽化学结构式：71023n3037分子式：C172H265N43O51分子量：3751.20Da本品以苯酚作为抑菌剂，每Iooml本品中含有苯酚0.570go其他成份：甘油、醋酸锌、盐酸（用于调节PH值）、氢氧化钠（用于调节PH值）、注射用水。【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。【适应症】本品适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。【规格】每支3ml,含300单位德谷胰岛素和108mg利拉鲁肽。【用法用量】fl*本品每日一次皮下注射给药。可在一天中的任何时间进行给药，最好在每天相同时间给药。本品的剂量应视患者个体需求而定。建议根据空腹
4、血糖进行剂量调整来优化血糖控制。如果患者体力活动增加、日常饮食改变或发生伴随疾病，可能需要调整剂量。遗漏用药的患者，建议他们一经发现，立即补药，并恢复常规的每日一次给药方案。两次注射之间应至少保证间隔8小时。这也适用于无法在每天的同一时间点给药的患者。本品按剂量单位进行给药。每剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。预填充注射笔可以1剂量单位为增量，一次注射1至50剂量单位。本品的最大日剂量为50剂量单位（50单位德谷胰岛素和1.8mg利拉鲁肽）。注射笔剂量计数器显示剂量单位的数量。联合口服降糖药本品推荐起始剂量为10剂量单位（10单位德谷胰岛素和0.36mg利拉鲁肽）。本品可以联
5、合现有口服降糖药物。当本品联合磺眼类药物时，应考虑减少磺腺类药物的剂量（见【注意事项】）O从胰高糖素样肽-KGLP-I、受体激动剂转换在起始本品之前，应停止使用GLP-I受体激动剂。从GLP-I受体激动剂转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【临床试验】）。不应超过推荐起始剂量。如果从长效GLP-I受体激动剂转换（例如每周一次给药）,则应考虑其延长的作用时间。应在拟定的下次使用长效GLP-I受体激动剂时，起始本品治疗。建议在转换期间以及随后数周内密切监测血糖。从含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗转换起始本品之前，应停止其它胰岛素治疗。从含有基础胰岛
6、素成分的任意胰岛素治疗转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【注意事项】、【临床试验】）。不应超过推荐起始剂量，但在特定患者中为避免低血糖可降低起始剂量。建议在转换期间及随后数周内密切监测血糖。特殊人群老年患者（265岁）本品可用于老年患者。应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。肾功能不全当本品用于轻度、中度或重度肾功能不全的患者时，应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。不建议终末期肾病的患者使用本品（见【临床试验】和【药代动力学】）。肝功能不全本品可用于轻度或中度肝功能不全的患者。应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。由于包含利拉鲁肽组分，不建
7、议将本品用于重度肝功能不全的患者（见【药代动力学】）。给药方法本品仅供皮下注射使用。不可静脉或肌内注射。本品应在大腿、上臂或腹部皮下注射给药。应始终在同一区域内轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性风险（见【不良反应】和【注意事项】）。有关给药的更多说明，见使用、操作和处理说明。切勿从预填充注射笔的笔芯中将本品抽入注射器中（见【注意事项】）。应指导患者始终使用新的针头。胰岛素笔针头重复使用可增加针头堵塞风险，从而可能导致用药剂量不足或用药过量。如果发生针头堵塞，患者必须按照药品说明书中的操作指南来进行处理（见使用、操作和处理说明）。使用、操作和处理说明预填充注射笔应与诺和针注射针头配
8、合使用。预填充注射笔仅供一人使用。如注射液不呈澄明和无色，切勿使用。本品冷冻后不得使用。每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。如针头堵塞，患者应按照操作指南中的说明进行处理。按照当地法规对未使用的药品或废弃物进行处置。请参见本说明书随附的详细操作指南。不良反应安全性特征总结本品临床开发项目共包含大约1900例受试者接受本品治疗。本品治疗期间，最常报告的不良反应为低血糖和胃肠道不良反应（见下文部分不良反应的描述）。不良反应汇总表以下按系统器官分类和频率列出了与本品相关的不良反应。频率分类定义如下：十分常见（21/10）;常见（21/1001/10）;偶见（21/1000
9、1/100）;罕见（21/100001/1000）;十分罕见（l10000）;未知（根据现有数据无法估计）。表1.在In期对照研究中报告的不良反应MedDRA系统器官分类频率药物不良反应免疫系统疾病倒见尊麻疹偶见超敏反应未知速发严重过敏反应代谢及营养疾病十分常见低血糖常见食欲减退偶见脱水闩肠系统疾病常见恶心、腹泻、呕吐、便秘、消化不良、胃炎、腹痛、胃食管反流病、腹胀偶见打嗝、肠胃气胀未知胰腺炎（包括坏死性胰腺炎）肝胆系统疾病偶见胆石症偶见胆景炎皮肤及皮下组织类疾病偶见皮疹偶见瘙痒症偶见获得性施肪管养不良未知皮肤淀粉样变性全身性疾病及给药部位各种反应常见注射部位反应未知外周水肿各类检式常见脂肪酹
10、升高常见淀酚前升高偶见心率升高*上市后药物不良反应部分不良反应的描述低血糖如果本品剂量高于需要量，可能引发低血糖。严重低血糖可能引起意识丧失和/或惊厥，并可能导致大脑功能暂时性或永久性损害，甚至导致死亡。低血糖症状通常突然发生，可能包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲乏、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲乏或无力、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、过度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。有关低血糖的频率（见【临床试验】）。过敏反应本品的过敏反应症状体征表现为尊麻疹（0.3%接受本品治疗的患者）、皮疹（0.7%）、瘙痒（0.5%）和/或面部水肿（0.2%）。在利拉鲁肽上市后使用中，已报告了少数伴随其他症状（如低血
11、压、心悸、呼吸困难和水肿）的速发严重过敏反应病例。速发严重过敏反应可能是致命的。胃肠道不良反应在本品治疗开始时，胃肠道不良反应可能会更频繁，并通常在持续治疗的几天内或几周内减轻。7.8%患者报告了恶心，大多数患者的恶心呈一过性。在治疗过程中的任何时间点，每周出现恶心的患者比例低于4%o分别有7.5%和3.9%的患者报告了腹泻和呕吐。本品发生恶心和腹泻频率为“常见”，而利拉鲁肽的频率为“十分常见”。此外，3.6%的本品治疗患者报告出现便秘、消化不良、胃炎、腹痛、胃食管反流病、腹胀、打嗝、肠胃气胀和食欲减退。胆石症和胆囊炎利拉鲁肽在利拉鲁肽血糖控制试验中，利拉鲁肽组和安慰剂组的胆石症发生率均为0.
12、3%。利拉鲁肽组和安慰剂组的胆囊炎发生率均为0.2%。在一项心血管结局试验（LEADER试验）中，在标准治疗基础上，利拉鲁肽组胆石症的发生率为1.5%（3.9例/1000患者观察年）,安慰剂组胆石症的发生率为Ll%（2.8例/1000患者观察年）。利拉鲁肽组的急性胆囊炎的发生率为1.1%（2.9例/1000患者观察年）,安慰剂组的急性胆囊炎的发生率为0.7%（1.9例/1000患者观察年）。外周水肿含胰岛素的产品（包括本品）可能导致钠潴留和水肿，尤其是经过强化治疗使得既往控制较差的代谢状态快速改善时。注射部位反应2.6%的本品治疗患者报告出现注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛、出血、红斑、结
13、节、肿胀、变色、瘙痒、皮肤增温和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度、一过性，且通常在继续治疗期间消失。皮肤及皮下组织疾病注射部位可能会出现脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪组织萎缩）和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在特定注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或防止出现这些反应（见【不良反应】）o实验室检查脂肪酶和淀粉酶利拉鲁肽在一项肾功能不全患者血糖控制试验中，观察到了利拉鲁肽组患者中的脂肪酶和淀粉酶较基线平均升高33%和15%,而安慰剂组的患者脂肪酶平均降低3%、淀粉酶平均升高1%。在心血管结局试验（LEADER试验）中，常规检测血清脂肪酶和淀粉酶。7.9%利拉鲁肽组患者，在治
14、疗期间任何时间点出现脂肪酶大于或等于3倍正常值上限，而安慰剂组患者中的相应比例为4.5%;1%利拉鲁肽组患者，在治疗期间任何时间点出现淀粉酶大于或等于3倍正常值上限，安慰剂组患者中的比例为0.7%。在未出现其它胰腺炎体征和症状的情况下，尚不清楚利拉鲁肽引发脂肪酶或淀粉酶升高的临床意义（见【注意事项】）。心率升高在本品临床试验中，观察到心率相对基线平均增加2-3次/分钟。在LEADER试验中，未观察到利拉鲁肽（本品的一种组分）导致的心率升高对心血管事件风险的长期临床影响。【禁忌】对任一种或两种活性成分或者本品中任何一种辅料过敏者。存在甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史的患者，或罹患多发性内分泌
15、腺瘤病2型（MEN2）的患者，见【注意事项】。发生低血糖期间，见【注意事项】。【注意事项】本品不能用于1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。低血糖如果本品剂量高于患者所需剂量，可能引发低血糖。遗漏进餐或进行计划外的剧烈运动可能会导致低血糖。当与磺厥类药物联合用药时，可通过减少磺胭类药物的剂量以降低低血糖的风险。合并肾脏、肝脏疾病或合并影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病可能需要调整本品剂量。血糖控制显著改善的患者（例如通过强化治疗）低血糖的常规先兆症状可能发生变化，必须给出相应建议。长期糖尿病的患者低血糖常规先兆症状（见【不良反应】）可能消失。本品的长效作用可能延缓低血糖的恢复。高血糖剂量
16、不足和/或停止降糖治疗可能会导致高血糖，并可能导致高渗性昏迷。如果停用本品，请确保遵循替代降糖药物的起始治疗建议。此外，伴随疾病（尤其是感染）可能导致高血糖，从而导致对降糖治疗的需求增加。通常高血糖的首发症状会在数小时内或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、排尿次数增加、恶心、呕吐、困倦、皮肤干燥潮红、口干、食欲下降以及丙酮味呼吸。在严重高血糖的情况下，应考虑给予速效胰岛素。未经治疗的高血糖事件最终导致高渗性昏迷/糖尿病酮症酸中毒，可能危及生命。皮肤和皮下组织疾病必须指导患者持续轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的发生风险。在发生这些反应的部位注射胰岛素后，有胰岛素吸收延迟和血糖控
17、制恶化的潜在风险。既往曾有报告，将注射部位突然更换为未受累区域可导致低血糖。在注射部位由受累区域改变为未受累区域后建议进行血糖监测，并可以考虑调整降糖药物的剂量。毗格列酮与胰岛素联合用药毗格列酮与胰岛素联合用药时，已有发生心力衰竭的病例报告，特别是具有发生心力衰竭危险因素的患者。如果考虑毗格列酮与本品联合治疗，应予以注意。如果联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的症状体征。若出现任何心脏症状的恶化，则应停用毗格列酮。眼部异常胰岛素（本品的一种组分）强化治疗时，血糖控制突然改善可能会引起糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。抗体形成注射本品可能导
18、致产生抗德谷胰岛素和/或抗利拉鲁肽的抗体。在极少数病例中，由于出现这类抗体，可能需要调整本品的剂量以纠正发生高血糖或低血糖的趋势。极少数患者在本品治疗后，产生了德谷胰岛素特异性抗体、与人胰岛素交叉反应的抗体或抗利拉鲁肽抗体。抗体形成不会导致本品疗效降低。急性胰腺炎曾有使用GLP-I受体激动剂（包括利拉鲁肽）后发生急性胰腺炎的情况。应告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果疑似出现胰腺炎，应停止本品治疗；如果确诊为急性胰腺炎，则不应重新开始本品治疗。甲状腺不良事性GLP-I受体激动剂（包括利拉鲁肽）的一些临床试验中，已有甲状腺不良事件（如甲状腺肿）的报告，尤其是既往患有甲状腺疾病的患者。因此，这些患
19、者应慎用本品。利拉鲁肽（本品的一种组分）在具有临床相关的暴露水平上可在两种性别的大鼠和小鼠中,引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）（见【药理毒理】）。在大鼠和小鼠中发现恶性甲状腺C细胞癌。由于利拉鲁肽诱导啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚无法确定，故尚不清楚本品是否可导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。曾有利拉鲁肽治疗患者中发生了MTC的上市后报告；这些报告中的数据不足以确立或排除MTC与人类使用利拉鲁肽之间的因果关联。本品禁用于有MTC病史或家族史的患者，或患有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的患者。告知患者使用本品的潜在MTC风险
20、，并告知其甲状腺肿癌的症状（例如：颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续嘶哑）。在本品治疗的患者中，常规监测血清降钙素或者甲状腺超声对早期检出MTC的价值尚不确定。由于血清降钙素的检测特异性较低，且甲状腺疾病的背景发生率较高，上述监测可能增加不必要操作的风险。血清降钙素显著升高可能提示MTCzMTC患者的降钙素通常50ngL.如果检测并发现血清降钙素升高，应对患者进一步评估。通过体格检查或颈部影像学发现甲状腺结节的患者，也应做进一步评估。利拉鲁肽血糖控制试验中，利拉鲁肽组中报告了7例甲状腺乳头状癌，对照药物组中报告了1例（L5vs0.5例病例/1000患者年）。大多数甲状腺乳头状癌的最大直径icm
21、,且是根据方案规定的血清降钙素或甲状腺超声筛查结果发现，根据甲状腺切除术后病理学切片进行诊断的。炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫尚无在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中使用本品的经验。因此，不建议在这些患者中使用本品。鳏在GLP-I受体激动剂（包括利拉鲁肽，本品的一种组分）的临床试验中，曾有报告脱水的症状和体征，包括肾功能不全和急性肾衰竭。应告知接受本品治疗的患者，有胃肠道不良反应相关的脱水潜在风险，并应采取预防措施以避免体液耗竭。避免用药错误务必指导患者每次注射前必须检查注射笔标签，以避免不慎将本品与其他注射类糖尿病药物相互混淆。患者必须目视确认注射笔剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须
22、能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导失明或视力较差的患者，向其他视力较好并接受过胰岛素装置使用培训的人寻求帮助。为避免给药错误及潜在的用药过量，患者和医疗保健专业人士均不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯中抽取药物。如果注射针头堵塞，患者必须按照药品说明书中随附的操作指南来进行处理（见使用、操作和处理说明）。超敏反应和过敏反应使用本品可能会发生重度、危及生命的全身性过敏，包括速发严重过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压和休克。本品曾有过敏反应（症状体征表现为尊尊麻疹、皮疹、瘙痒）的报告。在利拉鲁肽（本品的一种组分）治疗患者中，曾有严重超敏反应（例如速发严重过敏反应和血管性水肿）的上市后报告（
23、见【不良反应】）。如果发生了超敏反应，应停用本品：立即给与标准治疗并进行监测，直至症状和体征消退。曾有其他GLP-I受体激动剂出现速发严重过敏反应和血管性水肿的报告。有使用其他GLP-I受体激动剂出现速发严重过敏反应或血管性水肿病史的患者应慎用本品，因为尚不清楚此类患者是否易于对本品发生类似反应。本品禁用于曾对德谷胰岛素、利拉鲁肽或这些药物中的一种辅料发生过超敏反应的患者（见【禁忌】）。急性胆囊疾病在一项心血管结局试验（LEADER试验）中，3.1%利拉鲁肽（本品的一种组分）组患者和1.9%安慰剂组患者报告了急性胆囊疾病，如胆石症或胆囊炎。大多数事件需要住院治疗或胆囊切除术。如果怀疑胆石症，需
24、进行胆囊检查并进行适当的临床随访。低钾血症包括本品在内的所有含胰岛素的产品均可导致钾从细胞外向细胞内转移，从而可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如有指征，对有低钾血症风险的患者（如使用降钾药物的患者、使用对血钾浓度敏感药物的患者）进行血钾水平监测。实验室检查胆红素利拉鲁肽持续时间至少26周的5项血糖控制试验中，在利拉鲁肽组4.0%的患者、安慰剂组2.1%的患者和活性对照药物组3.5%的患者中发生了血清胆红素浓度轻度升高（升高幅度未超过参考范围上限的2倍）。这一结果并未伴随其它肝脏检查异常。尚不清楚这一孤立结果的意义。降钙素德谷胰岛素利拉鲁肽在本品临床研发
25、项目中，系统检测了降钙素（MTC的生物标志物）。治疗前降钙素20ngL的患者中，在0.7%的本品治疗患者、0.7%的安慰剂组患者以及1.1%和0.7%的活性对照药物（分别为基础胰岛素和GLP-I）组患者中发生了降钙素升高至20ngL0尚不清楚这些结果的临床意义。利拉鲁肽在利拉鲁肽临床研发项目中，系统检测了降钙素（MTC的生物标志物）。血糖控制试验结束时，利拉鲁肽组患者的校正后平均血清降钙素浓度高于安慰剂组患者，但未高于活性对照药物组患者。校正后平均血清降钙素值的组间差异约为OlngL或更低水平。治疗前降钙素20ngL的患者中，在利拉鲁肽组0.7%的患者、安慰剂组0.3%的患者和活性对照药物组0
26、.5%的患者中降钙素升高至20ngL尚不清楚这些结果的临床意义。体重增加含胰岛素产品可引起体重增加，可归因于胰岛素的合成代谢效应。本品治疗时，在一项研究中，从利拉鲁肽改为本品治疗26周后患者体重平均增加2kg0在其他III期临床试验研究中，观察到本品相对于基础胰岛素，在不增加体重方面，具有优势。未研究人群尚未研究将小于20单位和大于50单位基础胰岛素转换为本品给药。尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）IV级充血性心力衰竭患者中的治疗经验，因此不推荐在这些患者中使用本品。StS每剂量单位本品含钠少于ImmOI（23mg）,因此本品基本上是“无钠的”。运动员慎用对驾驶和操作机器能力的影响低血糖可能
27、会损害患者的注意力和反应能力。当上述能力特别重要时(例如驾驶汽车或操作机器),这可能构成风险。应告知患者采取预防措施，以避免在驾驶车辆时发生低血糖。这对于低血糖先兆症状减少或感知缺失，以及低血糖发作频繁的患者尤为重要。在这些情况下应该考虑是否适合驾驶。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇尚无本品、德谷胰岛素或利拉鲁肽在妊娠女性中的临床用药经验。如果患者准备怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。哺乳期尚无哺乳期使用本品的临床经验。尚不清楚德谷胰岛素或利拉鲁肽是否会分泌至人类乳汁中。由于缺少相关经验，在哺乳期内不得使用本品。生育力尚无本品有关生育力的临床经验。【儿童用药】尚未确立本品在18岁以下的儿童和青少年中
28、使用的安全性和有效性。【老年用药】在本品临床研究的1881名受试者中，375(19.9%)名受试者年龄为65岁及以上，有52(2.8%)名受试者年龄为75岁及以上。在这些受试者与年轻受试者之间，未观察到安全性或有效性总体差异，在报告的其他临床经验中也未发现老年患者和年轻患者之间的反应存在差异，但不排除有些老年人个体对本品作用的敏感性更高。年龄对本品的药代动力学特征并无具有临床意义的影响(见【药代动力学】)。在老年糖尿病忠者中，应采取保守的起始剂量、剂量增量和维持剂量，以避免出现低血糖反应。在老年患者中可能更难以识别低血糖。药物相互作用药效学相互作用尚未开展本品相互作用研究。很多物质影响葡萄糖代
29、谢，并可能需调整本品的用量。以下物质可能会降低本品的需要量：降糖药物、单胺氧化酶抑制剂(MAoI)、B受体阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、水杨酸类、合成类固醇和磺胺类药物。以下物质可能会增加本品的需要量：口服避孕药、睡嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那哇。受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状。奥曲肽/兰瑞肽可能增加或降低本品需要量。酒精可能增强或降低本品的降糖作用。药代动力学相互作用体外数据表明，因细胞色素P450(CYP)相互作用或蛋白质结合，而与利拉鲁肽和德谷胰岛素产生药代动力学相互作用的可能性较低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟作用可能会影响同时服用的口服药物的吸收
30、。相互作用研究未发现临床相关的吸收延迟。华法林和其他香豆素衍生物未进行药物相互作用研究。不能排除本品与溶解度较差或治疗指数较窄的活性成分(如华法林)发生具有临床意义的相互作用的可能性。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始本品治疗后，推荐更为频繁地监测NR(国际标准化比值)。扑热息痛扑热总痛IoOOmg单剂给药后，利拉鲁肽未改变其总暴露量。扑热息痛的峰浓度(CmaX)降低了31%,中位达峰时间(tmax)延后了15分钟。与扑热息痛联合用药时无需进行剂量调整。阿托伐他汀阿托伐他汀40mg单剂给药后，利拉鲁肽未导致其总暴露量发生具有临床意义的变化。因此，与利拉鲁肽联合用药时无需调整阿托伐他汀的
31、剂量。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的Cmax降低了38%,而中位tmax从1小时延长至3小时。灰黄霉素灰黄霉素500mg单剂给药后，利拉鲁肽未改变其总暴露量。灰黄霉素的Cmax增加了37%,而中位tmax未发生变化。无需对灰黄霉素和其他低溶解度、高渗透性的药物进行剂量调整。地高辛地高辛Img单剂给药，联用利拉鲁肽可使地高辛的浓度-时间曲线下面积(AUC)降低16%;CmaX降低31%。地高辛中位达峰时间(tmax)从1小时延长到1.5小时。基于这些结果，无需调整地高辛的剂量。赖诺普利赖诺普利20mg单剂给药同时联用利拉鲁肽可使赖诺普利的AUC降低15%;Cmax降低27%o联用利拉鲁肽导致赖
32、诺普利的中位tmax从6小时延长至8小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利剂量。口服避孕药单剂口服避孕药给药之后，利拉鲁肽分别使乙块雌二醇和左烘诺孕酮的CmaX降低了12%和13%o联用利拉鲁肽使两种成份的tmax均延长了L5小时。对乙快雌二醇或左烘诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，预期联用利拉鲁肽不会影响口服避孕药的避孕效果。【药物过量】目前关于本品药物过量的数据有限。如果忠者使用的本品剂量超过需要量，可能会发生低血糖：轻度低血糖可以通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此建议患者始终携带含糖制品。严重低血糖，患者不能自行治疗，则可由经过培训的人员通过肌内注射或皮下注射胰高糖素(
33、0.5-lmg),或由医疗保健专业人员静脉注射前萄糖。如果患者在IO-15分钟内对胰高糖素无反应，则必须静脉注射葡萄糖。建议患者在恢复意识后，口服碳水化合物，以防低血糖复发。如果患者使用的本品剂量超过需要量，也可能发生低钾血症和胃肠道不良反应(源于利拉鲁肽组分)。对低钾血症必须进行适当纠正。在利拉鲁肽(本品的一种组分)临床试验和上市后经验中，已有药物过量报告。反应包括重度恶心和重度呕吐。发生用药过量时，应根据患者的临床症状、体征给予相应的支持治疗。临床试验药效学作用德谷胰岛素利拉鲁肽具有稳定的药效学特性，其作用持续时间结合了德谷胰岛素和利拉鲁肽的各自的作用特征，本品可随餐或不随餐每日一次注射，
34、可在一天中的任何时间给药。德谷胰岛素利拉鲁肽通过持续降低空腹血糖水平和所有餐后血糖水平来改善血糖控制。在二甲双胭单药治疗或与毗格列酮联合用药后控制不佳的受试者中，4小时标准餐试验亚研究证实了餐后血糖降低。与德谷胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽可更显著地减少餐后血糖波动(4小时期间的均值)。德谷胰岛素利拉鲁肽和利拉鲁肽的结果相似。临床有效性和安全性在既往降糖治疗定义的不同2型糖尿病人群中，开展了7项随机、对照、平行分组的HI期试验以评价德谷胰岛素利拉鲁肽的安全性和有效性。对照治疗包括基础胰岛素、GLP-1受体激动剂、安慰剂和基础-餐时胰岛素方案。这些试验为期26周，199833例患者被随机至德谷胰
35、岛素利拉鲁肽治疗组。一项研究进一步延长至52周。在所有试验中，德谷胰岛素利拉鲁肽采用了与说明书中一致的起始剂量，并采用了每周两次对德谷胰岛素利拉鲁肽进行剂量调整的方案（参见表2）。所有基础胰岛素对照组均采用相同的剂量调整方案。在6项研究中，通过检测糖化血红蛋白（HbAIC）,与对照药物相比，德谷胰岛素利拉鲁肽血糖控制显著改善，差异具有临床和统计学意义，而1项研究表明在两个治疗组中，HbAIC降低相似。表2.本品的剂量调整空腹血浆葡萄糖.剂量调整（每周两次）mmol/Lmg/dl德谷胰岛素利拉鲁肽（剂量单位）4.05.0902*自测血浆葡萄糖。在德谷胰岛素利拉鲁肽联合磺胭治疗的研究中，血糖目标值
36、为40-60mmolL血糖控制联合口服隆糖药治疗在一项为期26周的随机、对照、开放性试验中，德谷胰岛素利拉鲁肽联合二甲双服单药或与二甲双胭、I此格列酮联合用药，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗26周后60.4%的受试者达到HbAC7%的目标且不伴确证性低血糖事件。该比例显著高于德谷胰岛素组中观察到的比例（409%,比值比：2.28,p0.0001）,而与利拉鲁肽组中观察到的比例相似（57.7%,比值比：1.13,P=O.3184）。试验的主要结果列于图1和表3。不论血糖控制如何，德谷胰岛素利拉鲁肽组确证性低血糖的发生率均低于德谷胰岛素组,见图Io严重低血糖定义为需要他人协助的低血糖事件，德谷胰岛素利拉鲁
37、肽、德谷胰岛素、利拉鲁肽的每暴露患者年的严重低血糖发生率（受试者比例）分别为0.01（825例中的2例受试者）、0.01（412例中的2例受试者）和0.00（412例中的0例受试者）。德谷胰岛素利拉鲁肽和德谷胰岛素治疗的夜间低血糖事件的发生率相似。总体而言，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗的受试者比利拉鲁肽治疗的受试者发生的胃肠道不良反应少。这可能是因为与利拉鲁肽单药治疗相比，使用德谷胰岛素利拉鲁肽治疗初始阶段利拉鲁肽组分的剂量增加较慢所致。德谷胰岛素利拉鲁肽的有效性和安全性持续了52周治疗期。从基线到52周，德谷胰岛素利拉鲁肽组的HbA降低1.84%,与利拉鲁肽治疗组相比的估计治疗差异为0.65%（p
38、0.0001）,与德谷胰岛素组相比的估计差异为Q46%（p0.0001）德谷胰岛素利拉鲁肽组体重减轻了04kg,和德谷胰岛素组之间的估计治疗差异为-2.8Okg（P00001）,确证性低血糖发生率为1.8例事件/暴露患者年，与德谷胰岛素相比确证性低血糖的总体风险显著降低。渝厂心东时fjlKTM用歧入示出n同NHy冷门的女一项武不加的C二gITKII军.妻1工加fW2按乂分3攵运更N力低nr：发干埼卜N-IDegLira=德谷胰岛素利拉鲁肽，IDeg=德谷胰岛素，Lira=利拉鲁肽，PYE=暴露患者年图1二甲双服单药治疗或与叱格列酮联合用药控制不佳的2型糖尿病受试者中，按治疗周列出的平均HbAI
39、C(%)(左)及确证性低血糖发生率/暴露患者年对比平均HbAlC(%)(右)一项为期26周的随机分组、安慰剂对照、双盲试验中，研究了德谷胰岛素利拉鲁肽联合磺服类药物单药治疗及与磺胭类药物、二甲双服联合用药。在图2和表3中列出该试验的主要结果。IDegLira=德谷胰岛素利拉鲁肽图2磺朦类药物单药治疗或与二甲双服联合用药控制不佳的2型糖尿病受试者按治疗周列出的平均HbAc(%)德谷胰岛素利拉鲁肽和安慰剂的严重低血糖每暴露患者年发生率(受试者比例)分别为0.02(288例中的2例受试者)、0.00(146例中的0例受试者)。表3.26周的结果一联合口服降糖药治疗联合二甲双腼土毗格列酮治疗联合横眼类
40、士二甲双弧治疗德谷胶岛索利拉鲁肽德谷独岛索利拉鲁肽德谷胰岛索利拉鲁U安慰剂N833413414289146HbA1c(%)基线一试验结束平均变化估计差异8.3-6.4-1.918.3-6.9-1.44-0A7-0.58;-0.368.37.0-1.28-0.64AA(0.75;-0537.9-6.4-1.457.9-7.4-0.46-1.021-1.18;-0.87达到HbAlc7%的照著(%)所有患者估计比值比80.665.12381.78.3.1860.43.26(2.45.4.3379.228.811.95P7.22,19.77达到HbA1c6.5%的患者(%)所有患者估计比值比69.7
41、47.52.82fi12.17；36741.13.98fi(3.05；5.1864.012.316.3619.05：2956每暴露患者年确证性低血分”的发生率(患者百分比)估计比率1.80(31.9%)2.57(38.6%)0.68a0.53;0.8710.22(6.8%)7.6V5,17：11.213.52(41.7%)1.35(17.1%)3.7型2,28：6.13体武（kg）基线一试验结束平均变化估计差异872-86.7-0.587.4-89.01.6-2.22b-2.64;-1.8087.484.4-3.02.44s202,2.8687N87.70.589.388.3-1.01.48d
42、口90,2.06空腹血驱（mmolL）基线一试睑结束9.2-5.69.4-5.89.0-7.39.1-6.59.1-8.8平均变化-3.62-3.61-1.75-2.60-0.31估计差异0.17176P2.30s-0.41;2.0;2.72;0.07-1.53-1.89试验结束时的剂量德谷胰岛素385328（单位）利拉鲁肽1.41.81.0（mg）估计差异,-14.90b梅谷胰岛素-1714,剂量-12.66基线、试验结束和变化值采用观察末次观察值结转。95%置信区间（95%Cl）表示为“”*确证性低血糖定义为严重低血糖（发作时需要他人协助）和/或轻度低血糖（无论症状如何，血浆葡萄糖3.1m
43、molL）a德谷胰岛素利拉鲁肽相对于对照组可确证优效性的终点；Bp0,0001p0.05在一项开放性的试验中，比较了德谷胰岛素利拉鲁肽与甘精胰岛素100单位/ml均联合钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂土口服降糖药物（SGLT2iOAD）的有效性和安全性，经过为期26周治疗后，两组平均HbAlC降幅分别为1.9%（从8.2%降至6.3%）和1.7%（从8.4%降至6.7%）,估计治疗差异为-0.36%-0.50;-0.21,德谷胰岛素利拉鲁肽比甘精胰岛素具有优效性。相比基线，德谷胰岛素利拉鲁肽组平均体重无变化，而接受甘精胰岛素治疗的患者的体重则平均增加了2.0kg（估计治疗差异为-l.92kg95
44、%CI:264;-1.19）。德谷胰岛素利拉鲁肽组中，发生严重或确证的症状性低血糖的忠者百分比为12.9%,甘精胰岛素组为19.5%（估计治疗比为0.4295%CI:0.23;0.75）。试验结束时,德谷胰岛素利拉鲁肽组患者和甘精胰岛素组患者中的平均胰岛素日剂量分别为36单位和54单位。从GLP-I受体激动剂治疗转换一项为期26周、随机分组、开放性试验中，在GLP-I受体激动剂联合二甲双胭单药治疗（74.2%）或GLP-I受体激动剂、二甲双胭与毗格列酮（2.5%）、磺腺类药物（21.2%）或两者（2.1%）联合治疗仍控制不佳的2型糖尿病受试者中，研究比较了GLP-I受体激动剂转换至德谷胰岛素利
45、拉鲁肽治疗与未改变GLP-I受体激动剂治疗（根据说明书给药）。在图3和表4中列出该试验的主要结果。IDegLira=德谷胰岛索利拉鲁肽，GLP-IRA=GLP-I受体激动剂图3按治疗周列出的GLP-I受体激动剂治疗控制不佳的2型糖尿病受试者的平均HbAc（%）德谷胰岛素利拉鲁肽和GLP-I受体激动剂的严重低血糖每暴露患者年发生率（受试者百分比）分别为0.01（291例中的1例受试者）、0.00（199例中的0例受试者）。表4.26周的结果一从GLP-I受体激动剂转换从GLP1受体激动剂转换德谷胰岛素利拉鲁肽GLPT受体激动剂N292146HbA1c（%）基线一试验结束平均变化估计差异7.8-6
46、.4-1.37.7-7.4-0.3。94AB卜Il1;078达到HbAICV7%的患者（）所有患者估计比值比75.335.66.844,28t10.94达到HbAICW6.5%的患者（%）所有患者估计比值比63.022.67.53r4.58;12.38每暴露患者年确证性低血糖”的发生率（患者百分比）估计比率2.82(32.0%)0.12(2.8%)25.36b10.63;60,51)体重（kg）基线一试脸结束平均变化估计差异95.697.52.095.594.7-0.828217;362空腹血糖（mmolL）基线一试脸结束平均变化估计差异9.0-6.0-2.989.4-8.8-0.6026挈卜303;225试验结束时的剂量
