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1、最新：肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）摘要肝细胞癌是我国常见恶性肿瘤之一。肝细胞癌患者通常合并慢性肝病和（或）肝硬化，必须统筹兼顾、全程管理，根据患者全身状况、基础肝病、肿瘤情况、肿瘤生物学特征、治疗要求以及经济状况等，制订合理、长期和完整的治疗与随访方案。为更好地指导肝细胞癌的全程管理，中国医师协会肝癌专业委员会组织国内相关领域专家，经过多次讨论和修改，形成肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）1本共识基于多学科诊断与治疗模式和现有的临床证据，提出外科及非外科2种肝细胞癌全程管理路径，形成18条推荐意见，内容涵盖围手术期治疗、系统治疗及系统联合局部治疗、转化治疗、特殊人群管理、
2、对症支持治疗以及随访管理等,以供国内同行参考。关键词肝细胞癌；全程管理；共识原发性肝癌是全球常见恶性肿瘤之一,主要包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC肝内胆管癌和混合型肝细胞癌出旦管癌,其中HCC占75%85%1o2020年，我国肝癌新发410038例（占全球新发病例45.3%死亡391152例（占全球死亡病例47.1%）,发病和死亡人数约占全球近一半2o中国约70%的HCC患者初诊时即为中晚期，术后5年复发率约为70%3do如何有效降低HCC的疾病负担，改善HCC整体人群预后已成为我国亟待解决的重大公共卫生问题。HCC患者通常合并慢性干病和（或）肝硬化等基础肝
3、病，必须统筹兼顾、全程管理，即从患者确诊开始，根据患者全身状况、基础肝病、肿瘤情况、肿瘤生物学特征、治疗要求以及经济状况等，制订治疗目标，动态观察患者对肿瘤治疗的反应、体能状况变化、血清学和影像学检查等，综合考虑并适时调整方案，同时重视基础肝病、症状控制和营养支持，制订合理、长期和完整的治疗与随访方案。HCC全程管理核心是针对治疗过程中的关键环节，通过多学科诊断与治疗模式，基于已有的临床证据，提出并制订科学合理的患者管理计划，将治疗、随访管理各环节有机整合，避免陷入单学科或缺乏有效衔接的多学科诊断与治疗模式4o为更好地指导HCC全程管理，中国医师协会肝癌专业委员会组织国内相关领域专家制订肝细胞
4、癌全程管理中国专家共识（2023版），以期为从事HCC相关临床工作的同道提供理论和实践参考。本共识推荐的药物均已获得中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministrationofChina,NMPA）或美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准HCC适应证，或具有良好的11In期临床研究数据。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册，注册编号为PREPARE-2023CN365o一、HCC全程管理路径本共识结合BCLC分期和中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging,CNLC)5-6z以是
5、否以外科根治性治疗为目标导向,提出外科及非外科2种HCC全程管理路径(图1、2),对不同分期及不同治疗阶段的HCC患者推荐最佳治疗方案。(一)以外科根治性治疗为目标导向的HCC全程管理该部分患者治疗方案的制订应以提高外科根治疗效为目标导向，根据肿瘤情况强调通过联合多学科综合治疗手段，降低术后复发率并延长生存时间(图1，1 .新辅助治疗新辅助治疗是指对技术上可切除RO切除、足够剩余肝脏体积(futureliverremnant,FLR),具有高危复发因素的HCC患者进行术前治疗(包括系统治疗、放疗、介入治疗等)，其主要目的是降低术后复发率、延长生存时间。目前HCC的新辅助治疗研究可分为2个层次：
6、(1)针对可切除中晚期患者nb、ma期术前治疗。部分专家认为这部分患者直接手术后疗效较差，术前治疗应称为转化治疗(肿瘤学意义上的转化)7e但本质上，肿瘤学转化与新辅助治疗的最终目标一致，即进一步提升患者术后生存获益。(2)针对可切除早期患者I、11a期术前治疗。目前，对于这部分患者的临床治疗仍建议直接手术，新辅助治疗仅处于初步探索阶段。1项RCT结果显示：对于可切除的伴门静脉癌栓(portalveintumorthrombuszPVTT)11x11I型患者，新辅助放疗(18Gy6f)明显提高其2年总生存率(27.4%tt9.4%,P10Cm并邻近大血管导致窄切缘、单叶病灶3个且1个5cm)采用
7、3个周期仑伐替尼+PDT单克隆抗体(以下简称单抗)联合TACE新辅助治疗和术后TACE以及继续原系统治疗的1、2年总生存率分别为100%.85.7%,显著优于直接手术联合术后TACE治疗患者，其1、2年总生存率分别为733%.48.7%(P0.001)10o1项2期研究结果显示：18例可切除HCC患者(BCLCB期5例、BCLCC期13例)接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗3个周期新辅助治疗以及8个周期术后辅助治疗;1年无复发生存(recurrence-freesurvivalzRFS)率为53.85%11L目前，对于早期HCC术前新辅助系统治疗已有小样本探索研究的报道，包括靶向联合免疫和双免疫联合
8、治疗。初步研究结果显示：术前接受68周短期治疗患者的主要病理学缓解率为20%33%,病理学完全缓解率可达6%22%,安全性可接受，但对术后肿瘤复发及远期生存的影响尚不明确12-14推荐意见1CNLC工、IIa期患者首选手术切除技术上可手术切除CNLCnb、Ina期患者存在高危复发因素，建议先行新辅助治疗。建议根据患者肿瘤特征选择新辅助治疗方案，包括一线靶向+免疫治疗或系统治疗联合TACE（证据等级Hb,推荐B）,HIn型PVTT放疗（证据等级Ib,推荐A）等。2、术后辅助治疗辅助治疗是指对根治术后复发高危的HCC患者进行术后治疗（包括系统治疗、放疗、介入治疗等）以降低术后复发转移风险。HCC术
9、后5年复发率高达40%70%或更高6o然而，目前尚无全球公认的辅助治疗方案。抗病毒治疗能够降低HBV相关性HCC术后肿瘤复发率。对于术后高危复发患者辅助TACE治疗可降低肿瘤复发率，延长术后生存时间15-161有研究结果显示：（1）伴PVTT（尤其是工、11型PVTT）,（2）伴微血管侵犯且边界切除或窄切缘（切缘1cm）的患者，术后辅助放疗可以改善生存1719o虽然早期STORM研究中,索拉非尼辅助治疗未能改善患者术后肿瘤复发和生存，但新的抗肿瘤治疗药物在辅助治疗领域已做出积极探索（附表21多中心前瞻性研究结果显示：CNLCnb、ma期患者术后仑伐替尼单药辅助治疗的1年RFS率为50.5%20
10、o国内LANCE研究结果显示：高复发风险患者术后辅助治疗采用TACE联合仑伐替尼与单纯TACE比较，可显著延长患者的中位无病生存时间（disease-freesurvivalfDFS）（17.0比9.0个月，HR=0.6,P=0.0228）21o免疫单药或联合靶向药物的辅助治疗已有小样本研究报道，多项In期临床研究正在进行中22-23o近期全球DI期研究IMbraVe050中期分析结果显示：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗对比主动监测可明显改善根治性切除或消融术后高复发风险患者的RFS（HR=0.72,95%Cl为0.560.93,P=0.0120）,RFS最终数据和OS有待继续随访，该方案
11、有望填补药物辅助治疗领域的空白24o国内RCT结果显示：中药制剂槐耳颗粒可显著延长HCC术后肿瘤RFS,降低肝外转移发生率25o推荐意见2:对于乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）相关性HCC,术后需要继续抗病毒治疗（证据等级Ia,推荐Ah术后高危复发风险的HCC患者zTACE辅助治疗可以降低复发率，延长生存时间（证据等级Ib,推荐Al对于伴I11型PVTTx窄切缘的HCC术后患者，术后放疗可改善DFS和OS（证据等级Ib,推荐AiHCC术后使用槐耳颗粒有助于抑制肿瘤复发和肝外转移（证据等级Ib,推荐Al对于中晚期HCC术后患者，推荐靶向药物或者继续原新辅助/转化治疗的系统治疗方案TACE作为辅助治
12、疗（证据等级IIb,推荐Bl（二）以非外科根治性治疗为目标导向的HCC全程管理该部分患者治疗方案的制订应以肝功能基础为前提，首次治疗尽量选择能最大可能控制肝癌原发病灶的方法，根据治疗情况强调通过联合多学科的综合治疗手段，延长生存时间和改善生命质量（图2%（1）一线治疗选择随着新药研发和临床研究进展，不可切除或转移性HCC的一线治疗策略多格局形成。对于肝功能ChiIdpughA级或B级7分的患者可考虑积极的系统抗肿瘤治疗。靶向单药治疗方面，索拉非尼（FDA和NMPA批准）最早用于HCC治疗26-27o与索拉非尼比较，仑伐替尼（FDA和NMPA批准）在中位总生存时间（medianoverallsu
13、rvival,mOS）显示非劣效性（13.6个月比12.3个月,HR=0.92,95%Cl为0.791.06）,在中位无进展生存时间（medianprogression-freesurvivalzmPFSX7.3个月比3.6个月,P0.0001）和客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）（18.8%6.5%,P0.0001）（RECIST1.1）更优2829o与索拉非尼比较，多纳非尼（NMPA批准）显著改善mOS（12.1个月比10.3个月，P=0.0245）,但mPFS（3.7个月比3.6个月,P=0.0570）和ORR（4.6%比2.7%）比较，差异无统计学意义30
14、0目前多项11I期研究证实靶向联合免疫治疗优于索拉非尼单药治疗。全球In期研究IMbraveI50结果显示：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（FDA和NMPA批准）显著改善mOS（19.2个月比13.4个月,P0.001mPFS（6.8个月比4.3个月,P0.001）和ORR（30%比11%lP0.001）31-32o国内1111I期研究ORIENT-32结果显示：信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗类似物）（NMPA批准）显著改善mOS（未达到比10.4个月，P0.0001mPFS（4.6个月比2.8个月，P0.0001）ORR（21%4%zP0,0001）33o全球In期研究SHR-1210-
15、HI-310结果显示：阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（NMPA批准）一线治疗显著改善mOS（22.1个月比15.2个月，P0.0001XmPFS（5.6个月比3.7个月，P0.0001）和ORR（25.4%比5.9%,P0.0001）34o全球11I期研究LEAP-002结果显示：与仑伐替尼单药比较，仑伐替尼联合帕博利珠单抗未显著改善mOS（21.2个月比19.0个月,P=0.0227,优势阈值单侧a=0.0185）和mPFS（8.2个月比8.0个月,P=0.0466优势阈值单侧a=0.002）,ORR有一定提高;26.1%比17.5%）350包含更多乙肝相关性HCC（占比为79%）的亚洲亚组分析结
16、果显示：仑伐替尼联合帕博利珠单抗与仑伐替尼的生存差距进一步拉大，mOS分别为26.3个月和22.4个月（HR=O.727,95%CI为0.5520.958）,mPFS分别为8.3个月和6.5个月（HR=O.710,95%。为0.5560.907）36Jo在单纯免疫治疗方面，全球In期研究HIMALAYA首次证实双免疫治疗度伐利尤单抗联合替西木单抗（STRIDE方案）（FDA批准）优于索拉非尼，mOS显著改善（16.43个月比13.77个月，P=0.0035）,3级治疗相关不良事件（treatment-relatedadverseevent,TRAE）发生率更低（25.8%36.9%）,但mPF
17、S无改善（3.8个月比4.1个月）37o虽然较早的HI期研究CheckMate459没有证明纳武利尤单抗在mOS上明显优于索拉非尼（16.4个月比14.7个月，P=0.0752）,但后续11I期研究RATIONALE301结果显示：替雷利珠单抗治疗在mOS上非劣效于索拉非尼（15.9个月比14.1个月zHR=0.85,95%CI为0.71-1.02）,且ORR更高（14.3%比5.4%）38-39oHIMALAYA研究结果也显示：度伐利尤单抗在mOS上非劣效于索拉非尼（16.56个月比13.77个月，HR=0.86,96%CI为0.731.03）37o在化疗方面，亚洲11I期研究EACH结果显
18、示：与单药阿霉素比较,F0LF0X4方案（NMPA批准）显著改善mPFS（2.93个月比1.77个月zP0.001）和ORR（8.15%比2.67%,P=0.02）,延长随访时间分析结果显示mOS有获益（6.47个月比4.90个月,P=0.04）,中国人群亚组在F0LF0X4组的OS、PFS和ORR也显著获益40o此外，有研究结果显示：全反式维甲酸可进一步增强F0LF0X4治疗晚期肝癌伴远处转移患者的疗效，全反式维甲酸联合F0LF0X4治疗组的ORR可达24.5%41o国内In期研究比较阿可拉定（淫羊蕾素软胶囊）（NMPA批准）和华蟾素一线治疗，结果显示：针对富集人群（具有2项以下特征：AFP
19、400ngmLTNFx400ngmL）（FDA和NMPA批准阿帕替尼（NMPA批准）以及卡博替尼（FDA批准）的mPFS为2.85.2个月，mOS为8.5-10.6个月QRR为4%11%,3级TRAE为50%77%4447o二线免疫单药治疗，包括帕博利珠单抗（FDA和NMPA批准替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗（NMPA批准）的mPFS为2.12.6个月,mOS为13.814.6个月，ORR为12.7%14.7%,3级TRAE为14.4%22%48-50o小样本II期研究结果显示：二线联合治疗可能较单药治疗具有更好疗效：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（FDA批准）和阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的mOS分
20、别达到22.2个月和21.8个月,ORR分别为32%和22.5%51-520推荐意见5:HCC的二线系统治疗方案为瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单抗（AFP400ngmL卡博替尼、帕博利珠单抗（证据等级Ib,推荐AX卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗（证据等级11b,推荐A）,或阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（证据等级11b,推荐BN纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（证据等级11b,推荐Bi推荐意见6:二线治疗选择需结合一线治疗方案及肿瘤进展情况，酌情考虑一线治疗不良反应。目前获批二线治疗适应证的靶向或免疫治疗单药均为索拉非尼或含奥沙利的化疗后进展，而二线靶向免疫联合或双免疫联合可能疗效更好。除索拉非尼之外，其他一
21、线治疗方案进展后的二线治疗选择尚无In期临床研究支持，从治疗策略上可以考虑序贯靶向治疗或者从靶向治疗转换到免疫治疗或者从免疫治疗转换到靶向治疗，一线免疫联合治疗进展后免疫跨线治疗可能在部分患者中仍有获益。（3）系统治疗的不良反应管理关于HCC系统治疗的不良反应管理，强调治疗前的基线检查评估、治疗中的监测随访以及出现不良反应后的及时处理和动态监测，以尽量减少不良反应的发生，避免处理不及时而影响其转归。HCC抗肿瘤药物主要包括分子靶向药物、IQS以及化疗药物。3类药物的不良反应发生机制、毒性谱及具体处理均有不同，需根据不良反应类型和程度分级管理。目前HCC治疗的分子靶向药物均具有抗肿瘤血管生成作用
22、，主要不良反应包括高血压、手足皮肤反应、腹泻、疲劳、蛋白尿等，不良反应管理可参考肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识(2020版)53o已有研究结果显示:HCC患者小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)治疗相关不良反应如高血压和手足皮肤反应可能与更好的预后相关54-59o因此，提高患者对TKIs药物的耐受性，减少患者因不良反应而减量、停药情况，不仅能改善患者生命质量，更能提高治疗效果。ICIs诱导的免疫相关不良反应(immunerelatedadverseeventszirAEs)常累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺脏等。虽然irAEs大多数
23、为轻中度，但是极少数情况下比较严重，甚至危及生命，仍需警惕。关于irAEs管理，目前国内外已有相关指南，包括中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南、美国国立综合癌症网络免疫疗法相关毒性管理等,部分可参考肝细胞癌免疫治疗中国专家共识(2021版60o推荐意见7:抗肿瘤系统治疗前须完善病史、体格检查、实验室和影像学检查，充分评估基本器官功能和肿瘤病情；治疗后，需密切随访，通过症状体征和实验室检查等及时发现、评估、处理系统治疗不良反应。根据不良反应的类型和级别，考虑靶向药物减量、暂停或永久停药，或ICIs药物暂停和永久停用(证据等级Ib,推荐A%2 .系统治疗联合局部治疗局部治疗可通过改
24、善肿瘤微环境，提高免疫治疗疗效。此外，靶向治疗的抗肿瘤血管生成作用有助于消除局部治疗后肿瘤血管生成导致的肿瘤复发因素。因此局部与系统联合治疗可有效缩小肿瘤，控制症状并改善生存。对于肝功能良好，伴有血管侵犯、单纯局部治疗欠佳的中、高肿瘤负荷的患者可考虑联合治疗61S3o（1）系统治疗联合TACE既往研究中，索拉非尼联合TACE对OS的改善存在一定争议64-70Jo11期TACTICS研究结果显示：TACE联合索拉非尼较单纯TACE显著改善PFS（13.5个月比25.2个月），但OS获益不明显（36.2个月比30.8个月，P=0.40）69o荟萃分析结果显示：对HCC合并PVTT患者，TACE联合
25、索拉非尼较TACE明显提高ORR和OS70o国内的IH期临床研究（LAUNCH）结果显示：与仑伐替尼比较,仑伐替尼联合TACE显著延长mOS（17.8个月比11.5个月，P0.001）和mPFS（10.6个月比6.4个月，P0.001）,提升ORR（54.1%比25.0%zP0.001）,并具有较好的安全性71o近年来，靶向、免疫治疗和TACE三联方案在临床广泛开展，并显示出较高的ORR和转化治疗潜能7277o有回顾性研究结果显示：仑伐替尼和PD-1单抗联合TACE治疗114例不可切除HCe患者的mPFS为10.4个月，mOS为18.0个月，ORR为69.3%（mRECIST）74o1项真实世
26、界研究结果显示与仅TACExTACE联合TKIs及TACE联合ICIs比较，TACE联合TKIs和ICIs提供最长的PFS（6.4个月比7.1个月比7.3个月比8.7个月，P=0.046）和OS（15.1个月比17.6个月比18.5个月比21.9个月，P=0.030）75o目前多项靶向、免疫治疗联合TACE对比TACE的DI期临床研究正在进行中。推荐意见8:对于中晚期HCC,靶向治疗联合TACE对患者生存有一定改善（证据等级Ib,推荐B）;靶向治疗+免疫治疗联合TACE具有较高的肿瘤应答和更好的转化治疗潜能（证据等级11b,推荐B）,期待HI期临床研究证实；TACE联合免疫治疗有待进一步探索。
27、（2）系统治疗联合肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC）近年，国内学者采用FOLFOX（5-氟尿喀碇+奥沙利粕+亚叶酸钙）化疗方案的HAlC治疗HCC取得较大进展。11I期临床研究（FoHAICT）纳入65.6%合并PVTT和肝内高肿瘤负荷的HCC患者,其结果显示：HAIC组的mPFS（7.8个月比4.3个月，P0.001）和mOS（13.9个月比8.2个月，P0.001）均明显优于索拉非尼组，11.5%患者转化接受手术或射频治疗78o系统治疗联合HIAC也显示出更好的前景。In期临床研究结果显示：对于合并PVTT患者，索拉非尼联合H
28、AIC疗效优于索拉非尼单药疗效（ORR为40.8%tt2.46%,P0.001;mPFS为7.03个月比2.6个月,P0.001;mOS为13.37个月比7.13个月，P0.001）79o有回顾性研究结果显示：HAIC联合抗PD-1单抗可进一步改善mOS（14.6个月比18.0个月，P=0.018）和mPFS（5.6个月比10.0个月,P=0.006）80oHAIC联合靶向和免疫治疗的三联方案，也显示出良好的安全性和优异疗效81-82JO有回顾性研究结果显示：HAIC联合仑伐替尼+抗PD-1单抗组相较仑伐替尼组获得更好的PFS（11.1个月比5.1个月，P0.001XOS（未达到比P个月,P0
29、.001）和ORR（59.2%比9.3%,P0.001I此外，三联方案治疗组中有14.1%患者达到mREQST标准的完全缓解83o推荐意见9:靶向治疗基础上联合采用FOLFOX方案的HAIC治疗可进一步改善晚期HCC合并PVTT患者的生存情况（证据等级Ib,推荐A）;靶向治疗+免疫治疗联合HAlC对于中晚期HCC初步显示较高的肿瘤应答、更好生存和转化治疗潜能（证据等级11b,推荐Bl（3）系统治疗联合放疗对于有症状的局部晚期和（或）转移性HCC,若条件允许推荐肝脏和（或）血管癌栓或肝外转移灶姑息放射治疗，作为单独的治疗或与系统治疗的序贯治疗84o放射治疗可以缓解疼痛症状，使部分PVTT血管再通
30、、重建门静脉血流。放疗联合系统治疗领域尚处于初期阶段，基础研究结果表明：放疗联合靶向药物或ICIs会产生协同抗肿瘤作用，但还缺乏高质量证据支持85671放疗包括立体定向放疗、忆90放射栓塞、质子放疗等联合ICIs具有潜在协同作用，疗效在有限的临床研究中也得到证实87-96JO但还需进行前瞻性临床研究验证，且联合治疗的具体方式、顺序、放疗采用的分割方式、并发症等,也需进一步深入研究。目前放疗联合ICIs的治疗方式正在进行临床研究。放疗联合TACE治疗也是一种有效的联合治疗方式。1项纳入25个研究2577例患者的系统评价结果显示：放疗联合TACE治疗较单纯TACE治疗可获得更高的1年生存率和完全应
31、答率971对于伴有PVTT的患者J项前瞻性RCT结果显示放疗联合TACE治疗比索拉非尼可以获得更高的PFS率和更长的OS98o推荐意见10:对于有症状的局部晚期和（或）转移性HCC,若条件允许推荐肝脏和（或）血管癌栓或肝外转移灶姑息放射治疗，作为单独的治疗或与系统治疗的序贯治疗（In类证据,推荐B放疗联合系统治疗及TACE治疗具有潜在协同作用，但仍需前瞻性研究验证。（4）系统治疗联合消融系统治疗联合消融尚处于临床探索阶段。对于小肝癌，目前研究结果显示：消融联合靶向治疗的总生存率无明显改善，对降低局部复发率尚存在争议和不确定性，缺乏大样本RCTo对中晚期HCC及合并有PVTT的患者，临床研究结果
32、显示靶向药物联合消融可能进一步提高疗效，延缓肿瘤进展99-100o1项小样本RCT结果显示：与索拉非尼比较，索拉非尼联合RFA显著改善HCC合并主干PVTT患者的3年生存率1、3年总生存率：60%比37%、26%比0）;多因素分析中，索拉非尼联合RFA是唯一预后影响因素（P0.001）990临床前研究结果显示：消融与免疫治疗联合可以产生协同抗肿瘤作用101-102o前瞻性临床研究结果显示：细胞毒性T淋巴细胞抗原/单抗联合消融治疗标准治疗进展后的中晚期HCC的部分缓解率为26.3%,mOS为12.3个月103O推荐意见11:系统治疗联合消融仍有待进一步探索。对中晚期HCC及合并有PVTT的患者,
33、靶向治疗联合消融可能增强疗效（证据等级11a,推荐B）;消融联合免疫治疗可能具有协同作用（证据等级11b,推荐Bl3 .转化治疗转化治疗是指对不可切除的HCC患者经干预手段转化为可切除，包括患者全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、FLR不足等外科学意义上的不可切除转化为可切除，以及针对肿瘤的转化，即将潜在可手术切除肿瘤通过治疗缩小肿瘤或降期转化为RO切除。从肿瘤转化切除的角度考察转化治疗方案，建议采用多模式、高ORR的治疗策略，同时兼顾安全性。抗肿瘤治疗药物的进展为转化治疗方案提供新的较多选择。多项靶向联合免疫、系统治疗联合局部治疗作为转化治疗的临床研究已获得初步结果（附表3）已有研究结
34、果显示:HCC转化切除率跨度较大i10%51%）,ORR为23%84%,这可能与不同研究入组患者肿瘤特征差异以及治疗方案不同相关。安全性方面,不同转化治疗方案中3级不良反应发生率为19%72%,三联方案不良反应发生率较高72,76-77,104-1091对于转化治疗术后患者，在既往回顾性研究和前瞻性探索研究中多采用原方案或其中部分药物TACE作为辅助治疗，最佳辅助治疗时间尚不清楚，推荐至少6个月至1年，连续2次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标志物保持正常持续3个月可考虑停药7,72,104-105o未能成功转化患者,后续治疗需综合考量,选择二线治疗策略或系统联合局部治疗策略7o关于术前药物停用
35、时间，因增加出血风险和影响伤口预合等，贝伐珠单抗术前建议停药6周；TKI类药物建议停药12周以上;PD-1/PD-L1单抗建议停药24周以上7l110o推荐意见12:对于不可切除（潜在可切除）HCCz可采用较为积极的转化策略，选择高ORR的治疗方案。一线靶向药物+免疫治疗土局部治疗是转化治疗的主要方案（证据等级11a,推荐BI治疗后肿瘤退缩或降期患者建议多学科讨论评估手术，未能成功转化患者则依据不可切除HCC的治疗原则继续治疗。4 .特殊人群全程管理大多数临床研究排除了特殊人群，如器官移植、失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病、肾功能不全患者等特殊HCC人群的治疗仍然是难点。本共识主要梳理系统治疗在
36、HCC特殊人群中应用的现状、禁忌证、挑战和未解决的问题。（1）肝移植放射栓塞术和TACE治疗是等待肝移植期间控制肿瘤进展的有效桥接治疗111L靶向药物在肝移植患者术前或术后的应用未受特殊限制。但也有小样本研究报道移植术前索拉非尼治疗或忆90治疗基础上联合索拉非尼可能与肝移植后胆道并发症增加以及急性排斥风险有关112-113o仑伐替尼在HCC肝移植后肿瘤复发患者和未接受肝移植患者中的疗效和安全性相似114o由于ICIs可能导致器官移植排斥和致死性风险，故HCC肝移植术后肿瘤复发患者在免疫治疗临床研究或临床常规治疗中都被排除在外。1项回顾性分析结果显示：57例器官移植肿瘤患者ICIs治疗后移植排斥
37、病死率为40.4%,而肝移植的死亡率达到76.5%并明显高于肾移植（OR=3.1,P=0.04）115o国内1项研究结果显示：移植肝PD-L1的表达或可作为预测排斥反应的生物标志物，接受了抗PD-1单抗治疗的5例移植肝PD-L1表达阴性患者未出现排斥反应,而1例移植肝PD-L1表达阳性患者出现急性排斥反应并死亡116o从目前研究报道看,HCC患者肝移植术前ICIs治疗并非禁忌证。1项回顾性研究报道7例抗PD-1单抗+仑伐替尼治疗后的移植受者中1例出现移植排斥反应，调整免疫抑制剂后，肝功能恢复正常117o1项20例肝移植术前接受过抗PD-1单抗治疗的病例汇总分析结果显示：尽管ICIs可能增加术后
38、早期急性排斥风险，但长期使用ICIs患者也仍可安全行肝移植，最后一次ICIs治疗和肝移植之间的最小洗脱期被认为是预测移植结果的重要因素，但还需进一步研究结果证实118推荐意见13:安全性是肝移植患者系统治疗首要关注的问题。靶向治疗在肝移植患者术前或术后未受到特殊限制（证据等级W,推荐B）O对于肝移植术后肿瘤复发患者鉴于较高的移植排斥和致死性风险不常规推荐ICIs治疗（证据等级In,推荐D）;如无其他治疗选择时，是否启动ICIs治疗需与患者及移植外科医师充分沟通。对于肝移植术前治疗，虽然ICIs不是禁忌证（证据等级W类，推荐B）,但仍需谨慎，移植术前最佳停药时间也需进一步探索。（2）肝功能失代偿
39、肝功能储备（Child-PughB级比A级）与RFA患者的预后相关119OTACE使用的化疗药物及栓塞剂均可能对肝功能有不同程度的影响，重度肝功能失代偿（Child-PughB级伴失代偿体征和Child-PughC级）患者介入治疗后肝衰竭风险较高119120O既往HCC上市药物临床研究均纳入肝功能Child-PughA级和极少数B级（7分）患者。Meta分析结果显示：肝功能Child-PughB级与索拉非尼治疗患者较差的OS相关（P=0.001）1210GlDEoN研究中，索拉非尼治疗ChiId-PUghA、B、C级患者的mOS分别为13.6、5.2.2.6个月122o回顾性分析结果显示Chi
40、ldPughB级患者仑伐替尼治疗的mPFS和mOS分别为3.7个月和6.8个月,索拉非尼治疗的mPFS和mOS分别为0.5个月和4.5个月，这提示ChiId-PUghB级患者可选择仑伐替尼123OCheckMateO4O研究队列5纳入Child-PughB级（78分）患者，其结果显示：纳武利尤单抗治疗索拉非尼未治或经治HCC的ORR为10.2%,疾病控制率为55.1%,mOS为7.6个月，安全性与Child-PUghA级队列相似124O真实世界研究结果显示：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗肝功能Child-PughB级患者的安全性与ChiId-PUghA级患者相似，但预后更差（mOS为6.7个月比
41、16.8个月，P=0.0003；mPFS为3.4个月比7.6个月，P=0.03）1250最近1项11期研究结果显示A3腺苜受体激动剂Namodenoson（纳莫德森）有望作为ChiId-PughB级HCC的二线治疗126O在纳入更多肝功能较差的Child-PughB级（9分）患者后，纳莫德森和安慰剂组的mOS比较,差异无统计学意义（4.1个月比4.3个月，P=0.46）;在Child-Pugh7分的亚组中，纳莫德森组的1年总生存率显著高于安慰剂组44%比18%,P=0.028);1/2级和3/4级TRAE分别仅为20%和2%,目前DI期临床试验正在进行。另有研究结果显示：与Child-Pugh
42、分级比较，白蛋白胆红素(albumin-bilirubin,ALBI)分级可能是更简单、精准的肝功能评估方法127-128l系统抗肿瘤治疗不推荐用于ALBI3级或者Child-PUghe级患者。推荐意见14:肝功能与HCC患者预后和治疗选择密切相关。对于系统抗肿瘤治疗而言，肝功能Child-PughA级或B级7分患者可考虑积极的系统治疗；在相对较好的Child-PughB级患者中可考虑谨慎使用靶向药物或ICIs单药治疗(证据等级Ilb,推荐B);Child-PughC级患者推荐最佳支持治疗，如肝功能好转再评估系统抗肿瘤治疗。(3)自身免疫性疾病(autoimmunedisease,AD)AD不
43、是靶向药物治疗的禁忌证，但对ICIs的治疗存在毒性增加的风险，通常被临床研究排除在外。既往相关回顾性研究中，ICIs治疗的肿瘤患者多为合并轻度活动性或不需要治疗AD,仍具有良好的有效性和可控的安全性。1项512例合并AD患者的系统回顾性研究结果显示：irAE发生率为68.0%,其中3/4级占18.2%,ORR为34.2%129o1项纳入619例合并AD肿瘤患者的Meta分析结果显示：ICIs治疗的ORR为30%,基线免疫抑制剂使用有降低ORR的趋势；60%患者出现原有AD加重和新发irAEs,分另U为35%和33%,其中1级和2级irAEs分另U占80%和68%130oAD虽然不是ICIs治疗
44、的绝对禁忌证，但很多问题尚需细化和深入，包括如何使用选择性和非选择性免疫抑制剂降低对ICIs疗效的影响，不同类型AD在ICIs治疗中的风险及选择，合并自身免疫性肝病的HCC患者免疫治疗风险等。推荐意见15靶向治疗在合并AD的HCC患者中使用未受到特殊限弑证据等级In类，推荐Bh对于轻度活动性或不需要治疗AD的患者，ICIs治疗不是绝对禁忌证，但需慎用（证据等级11I类，推荐C力自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的AD患者，免疫抑制药物不能控制或需要大剂量激素控制病情的患者，不适合ICIs治疗。（4）肾功能不全1项回顾性研究报道了58例接受血液透析的HCC患者（符合up-to7标准）分别接受手
45、术切除（23例）和RFA（35例）后的OS.DFS以及并发症发生率比较，差异均无统计学意义；RFA相关并发症均为出血性并发症（11.4%）,手术相关并发症为感染、肝衰竭和胸水（17.4%）131o肾功能不全被认为是TACE相对禁忌证132o据报道，伴有慢性肾病的HCC患者TACE术后死亡风险增加43%,与急性肾损伤和败血症显著相关133O1项多中心研究回顾了6156例接受索拉非尼治疗的HCe患者，对其中22例合并慢性肾病并接受血液透析治疗患者进行总结：3级不良反应为31.8%,77.3%患者需要减量，22.2%（4/18）患者因不良反应停药，mOS为17.5个月134O该研究结果提示肾功能不全接受血液透析的HCc患者使用索拉非尼可行。抗PD-1xPD-L1或细胞毒性T淋巴细胞抗原d单抗属于大分子药物，不通过肝肾代谢，主要通过在细胞内发生蛋白水解并生成肽片段与氨基酸的方式，肾功能不全对其清除无显著影响135O研究者回顾56例接受多种靶向药物和免疫治疗（包括
