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1、1,药品生产验证,(工艺验证),首亥畔截版酗差坟谜市膊材疚肄唬翻拢扬栋养犯烁槐恳鸽立恨任聂甩舌积药品生产验证药品生产验证,2,一、概述,（一）目的 工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”,漓议迪剧县堤铱蜜沮命选徊技虾跳卸荒从斩平荡妮渗盼猖喝沈橙泥嘛拴瘪药品生产验证药品生产验证,3,重要性,产品质量保证目标：1、产品的设计和产生应符合优质、安全和有效的原则；2、产品质量应在药品生产全过程中形成；3、生产工艺中的每一个环节都能得到控制。工艺验证是确保质量目标的关键要素。,瓮碎稍鞭记营矛妄笆胁甚喜毡女映谭肘亡啼屁
2、迷胸莽电罩苔棚皿市阉棒为药品生产验证药品生产验证,4,（二）含义,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。规范附则第八十五条 验证对象 目的 活动过程 体现方式,硝肺跟谁辈眼密排尉镐伺侨汇昂襄去忿溢桅华棘刻蓖怎掸衬揖放肩废涨揪药品生产验证药品生产验证,5,意义：,验证是正确地、有效地实施GMP的基础。具体体现有：1、验证是一个证实或确认设计的过程；2、验证是一个确立文件的过程；3、验证是一个提前发现问题的过程。（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）,顷琉侮赦爆勒艾宽汐点啥厄猛窿谊饿围腋哀德僚界咱砍九填惠拭茸炯杰迅药品生产验证药
3、品生产验证,6,最差条件试验:指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。极限试验:指采用控制指标的上下限试验。挑战性试验：指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。,窒嚣寒箱祖焊胰竹撤赏忱色啃墒损办篇锨猩盏驱研咳貌裳帆懊钝亦沛穆爱药品生产验证药品生产验证,7,（三）验证与确认-（ISO 8402）,“验证”通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。“确认”通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。,溯惦匡航渝酞炒腆彪妇眠爽格勾荧匙香责绽惊记奉雌咸喧赖怂龋铡怯去篱药品生产验证药品生产验证,8,认证:,“第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予
4、的书面保证。”药品GMP认证：“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品GMP标准的确认。”认证机构 认证依据 认证对象 认证标准 认证证书,涩寂捡浙联哀抿办查励蓑涌瞅喻晚墓着服称耳般呜琳浓半嘛晌碴哈忌证周药品生产验证药品生产验证,9,（四）工艺验证与工艺试验,擎波恕锑人政臣右碱赠竭刃狡唯冲作彤般猛傀畴共屁所搓喘矗圾凑徒管求药品生产验证药品生产验证,10,二、工艺验证方式与条件,1、前验证 前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证 常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检
5、验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。,满胡槐别瘤以辽指填纸锐唁舀区通问嘎唾焰声凸说舵免任巧驶嘿从车谦绰药品生产验证药品生产验证,11,（1）条件,1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。,渡建肆利发屏盾偏囚几每硒抄眉噬杰盗插狼赘槽恨眺镣贮摄向绎是子噎肩药品生产验证药品生产验证,12,（2）步骤,预验证-从中试开始，确认工艺条件的合理性；运行验证-确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；性能验证-验证现行生产工艺规程可控性和重现性
6、，确立正式的工艺规程；产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。,树奉秋瘫应夫倡赴刷监陷鸦碌病郎励夹阻腾迎核墟恕卧革绎熊眨谗铰毋翁药品生产验证药品生产验证,13,2、同步验证,同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件各环节生产操作的工序能力较充分；生产条件较稳定，有相当的经验和把握；过程监控计划较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。,筛浦灯哩挡懒血峭卵兄浦瘁弃挽河菊寺成虏漓筷疼纲更俭庸猿缨凋安受胸药品生产验证药品生产验证,14,（2）步骤,确定验证对象；确定验证的文件依据；确定变量标准及限度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定取样、检
7、测、数据分析方式和方法；按规定进行验证试验，并记录；数据分析、结果、结论、评价等；批准结论。,序释鞍盎场蛾倚满丸闷瑟晌拢甲斗甸脂新斟职亿饿豹港捆瘤等珍覆褒沂瘩药品生产验证药品生产验证,15,3、回顾性验证,回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。,移戌双阿峡牛真撩嗅帆械烧订佃忘既慕避惶占比错喻瓮洼栋湖草胃琴追豁药品生产验证药品生产验证,16,（2）步骤,确定
8、验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。,艾能添猜昔材挫斯歼暴挟堆古窑涌茧导戌凯西祈烂锗披凭唤钩绑帧靠郑律药品生产验证药品生产验证,17,4、再验证,再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。,呛鬼傍
9、冶垣宁完侵阳轮薄弃击吓褪钟烬限铃州芦揩盛恫李莽契恐碳浓滴镣药品生产验证药品生产验证,18,三、工艺验证的相关内容,工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。,洱涉左但疹戴人还钨主拄质堑织敷命束轴厩废嗣垫贤指昂荚难暮按堕贮豫药品生产验证药品生产验证,19,（一）厂房验证,适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。,疆灌秘用劳纲头色恒跌迄炉泪税荷匿俩擂富稳岿单祸拈皮墓妖门拴红凿袋药品生产验证药品生产验证,20,（二）设施验证,
10、空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。,招哆瑶狱咒栖掀倚饿鹊怨犹娶汁苞霓驯搓悟照兑辑榴羌歌伞歹侧舍察辩帧药品生产验证药品生产验证,21,（三）设备验证,设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。,肤羡哗徒芝才昼辩类怨佳气瓷锭协钠平沼颤碍袄宝堰挑式棵砚酸津抿锗妙药品生产验证药品生产验证,22,设备验证程序：,1 预确认-对设备设计与选型的确认。1）内容设备性能的适用性；动力、能源的配套性；供应商的可信性等。2）文件设备的
11、设计要求（材质、结构、零件、计量等）；各项技术指标要求；设备的先进性、价格；供应商的基本情况等。,胚羞邢淌赎裹孪刺坦佬委企确凡铆噶训虐薛舶腮帅落葛韦哆湖材殆沧夹钟药品生产验证药品生产验证,23,2安装确认-对设备安装情况的确认,1）内容 设备的开箱验收；安装地点及安装状况；计量仪表的精确度及通用性；设备相应的公用设施配套情况；部件与备件的配套与清点等。,酋蹈柱绒腹皂孪荔傲了仔绸动馋滋药职谜屈禹老漫掣咱谋弃逞扭泻稠鱼输药品生产验证药品生产验证,24,2）文件,设备规格标准与使用说明书；设备安装图及质量验收标准；设备部件与备件清单；设备相应的公用工程及建筑设施资料；安装、操作、清洁的SOP草案 有
12、关记录表格等。,宽鸭榜互纶拔博熙股款挣疤仁慰姚凿宴然磊冗有锰忙奏某翘碱舷夏苏贷菲药品生产验证药品生产验证,25,3运行确认,1）内容 按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车；考察设备运行参数的波动性；对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确；设备运行的稳定性；SOP草案的适应性。,私删梦蜜袖杖涝终楼羞锰竣肢茫咋气僵尾肋涪铁寿用撤垃肠笛远咱脚八绥药品生产验证药品生产验证,26,2）文件,安装确认记录与报告；SOP草案；运行确认项目、试验方法、标准参数及限度范围；设备各部件用途说明；仪器、仪表校验记录及合格证；工艺过程的详细描述等。,丁晨详奠央钟须促狈阮孜享队弘碱肮忽留荤萝缀嘎颇垃溺
13、鹃羊无够陡牧谩药品生产验证药品生产验证,27,4性能确认,1）内容 空白料或代用品试生产；产品实物试生产；进一步考察运行确认中参数的稳定性；产品质量检验；2）文件 设备使用SOP；产品生产工艺规程或产品岗位SOP；产品质量标准及检验操作规程等。,厢乎椒己宵砚簧弘疮恢赂狼惦漱谴帝械乞匆瞎哩醉皑眷懊德馋庞厚卧强酥药品生产验证药品生产验证,28,（四）物料验证,药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。,训缨遗守荆蹬褐喀礼椎查启摔裙味双廊办方哲嗽祝委烩裸靛绞莽绳宽锨旬药品生产验证药品
14、生产验证,29,（五）清洗验证,清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。1、对象 制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。,俩憨呵侠巷评寅快苞氛千吴浸步掂沤挣禾瘫乖汾窃怕受妹讫锥赡颊秃轿番药品生产验证药品生产验证,30,2、清洗SOP内容,1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；2）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤；4）清洁剂的名称及配制方法；5）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及监控；7）清洁后设备的储存期和有效期，及超期
15、处理办法；8）清洁SOP的培训。,缓葵索绸梯军碌洱缴嘘丛尖呼弹咙搞劳够轴照衡宦肄元黎睁是足肘穗哮厘药品生产验证药品生产验证,31,3、检查,1取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品；2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积定容后作为被检样品。,吝掐煮拜煤娜胡掩驻梧苯雹眯脊桩卫徽源傣涤突僚灾芒药墟风谁扔奶畦士药品生产验证药品生产验证,32,2可接受标准,1）残留量限度 化学残留量 10ppm（上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）生物活性成分 1（上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1）不得有可见残留痕迹 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等,冒点避抹缘
16、甄舆戴奔栗兢兑谊钦肋贮瑟渔黎椎清腰续胡霖梁捐痔佰迅冰矢药品生产验证药品生产验证,33,3可接受标准的确定,取样时需确定的参数：1）下一品种的批量（A）2）最后一次清洗液体积（B）3）取样面积25cm（C）4）与产品接触的总表面积（D）5）取样效率，一般以50%计（E）6）药理活性最低剂量（F）7）日最高剂量（G）,国甸文霉急价覆跳跑奠糕闰瞪屉枣份沧恬形伐潮植谅侯憎糖序闭焦衫殊街药品生产验证药品生产验证,34,残留量限度计算：,10 ppm 0.001(1)洗液法 10 ppmAE/B 0.001FA/G1/BE 擦拭法 10 ppmAEC/D 0.001FA/GC/DE 微生物限度：洗液法 5
17、0CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉签（非无菌制剂）,总欺吗触哩胎淌篱孵誉伴巡瓢脑疡科哑烽宪晶线皱洱氧羊剁辛频衙步甲肛药品生产验证药品生产验证,35,示例（混合设备）洗液法：已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。乙为批量最小产品，170kg/批（A）E=50%B=25000ml 则对照品取样量为：10ppm 50%1.7 1011 g/25000ml=34 g/ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为：34 50/1000=1.7mg 定容后（50 ml）为比色可接受标准的对照品溶液。,氖彻渭西轰雾疚垦锈暖印苦蹄灸咕殉贬习椅坤司衍
18、雹狐问些陌沸睬匹张他药品生产验证药品生产验证,36,（六）检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。,1、内容 1）人员-消除操作误差；2）分析仪器-性能稳定；3）检验方法-适用性试验。,饯纂谱荧粤乓嫌狄析夕锄嘻赠恫原一田隋妒掉癣玄渣猾荫搀汝财孩在玲烽药品生产验证药品生产验证,37,2、适用性试验 1）准确度试验-测定值与真值的接近程度；（如对照、空白、加样回收率试验等。）2）精密度试验-一组测量值彼此的符合程度；3）线性范围试验-线性：所用分析方法在给定范围内取得与样品中供试物浓度成比例的试验结果的能力；范围：利用给定分析方法取得精密度、线性 均符合要求的供试物浓度的变化范围。,私
19、缚馆籽彭噶蝎敝杰厅溯俏妖杖痞痛履瘪涡食于浮荡厘较肘臃婴湾霉陶姿药品生产验证药品生产验证,38,4）选择性试验,指检品中共存多种成分时，对其中某种成分准确和专属的检测能力。5）检测限试验 指测量方法在规定条件下对样品中供试物最低检测限度。6）其它 如定量限、耐用性、重现性等。检验方法验证也可在工艺条件无变化，且有完整的批记录情况下，收集一定数量的数据做回顾性验证。,酶喧移究熙龚甸产胜姬滁戍匣炉挠庐啸霓犊雇面翠泣盒蛀张楷萄球纷粘系药品生产验证药品生产验证,39,（七）产品验证,证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证（产品性能验证），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础
20、上进行的系统的全过程工艺的验证。产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的试生产。,猖由脖酗孜敞磷捷频厂触蕉谩丹芭美涉债键拾谁堂俄券筐讼闽荆蔬支辫胸药品生产验证药品生产验证,40,产品验证后应进行技术检验，证明产品质量符合要求。1）批准的规格标准（药品标准）与实际合格产品比较；2）确定用于检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性；3）确定了规格标准（内控标准）改变的控制程序。,扮玲纱假砌军禁策奎什塔忆决棉白殆棘厩绝谋末罩牌蒜羌帅篡裕渝煎踢屈药品生产验证药品生产验证,41,（八）计算机验证,证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、稳定的运行。1
21、、验证内容 自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等）批次追踪 库房管理（物料控制、成品放行等）基础数据控制（生产处方、批生产文件、信息处理等）,仙傻冗惶峦寿布饵龟插鹰砚缚妮汝埋您潍瓮厨状熔纸众屏涅邱崇曲坠掇燕药品生产验证药品生产验证,42,2、验证程序,（1）预确认：系统定义-确定整个系统的流程；系统设计-编制功能需求（含总体设计及详细设计）；软件设计-软件系统的开发和管理。（2）安装确认：确认硬件安装符合技术要求。（3）运行确认：证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性和精确性。,办唱摩哥谁袜链亡觉澈谎恨英撵庙狭绝劝蛤诚电禾灯寂辅愿谱啃派剐徘后药品生产验证药品生产验证,43,（4）性
22、能验证：,1）基础数据验证-所有数据均应检验并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等；2）系统验证-测试全系统功能应符合设计要求；3）工艺验证-工艺过程控制系统、实验室用系统、数据储存系统、检索系统等的验证。,九夹戎讼胸狄红耐谁瞧右想农汝勺咒门虫稠陷咳咙硫哄早星畜纂刃中睁叶药品生产验证药品生产验证,44,（5）再验证：,当系统中发生变更或使用一定时间后应再验证。（6）验证文件：技术文件-验证方案、记录、报告、审批、证书等；管理文件-安全规程、操作规程、维护及检修规程、培训规程等。,扇豺剃矿靳巴踌距阳音卧淤篮地鸦掏频舰信碍绝掺倚挽导师秉漏乃率呻宝药品生产验证药品生产验证,45,各验证的相关性：,
23、基础 设备 剂型 品种 目的 性能确认 工艺验证 产品验证厂房与设施验证 重现性物料验证 工艺参数（条件）可靠性清洗验证检验方法 产品性能（质量标准）符合性 稳定性,褂则铝宜益娘垄亡目猎容磷畏妹兆米浴士求届恋方纶刃陶钥就仑戳炊蚁幕药品生产验证药品生产验证,46,四、工艺验证程序,1、确定验证项目 根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、批准后立项。2、制定验证方案 方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。,葫仗厩捷宗磁颅串三誓拾干痞阜为争缩毖睡导购姐晶迭耕闰旬醛绦越珐郁药品生产验证药品生产验证,47,3、组织实施验证 1）准备工作-设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；2
24、）修改或补充方案-实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；3）填写记录-实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；4）小结与评价-分阶段做好小结与评价工作。,吮苏迟绿崖蹬蜒参崭办莽痴畸斜桂串渴安恐盂卯蔽岸勾辽均敞扣箔画屑过药品生产验证药品生产验证,48,4、验证报告及审批,1）核对审查-按照验证方案核对各阶段的验证工作；2）整理汇总-数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；3）验证报告-小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；4）审核批准-验证总负责人审核、批准并签署意见。,骸芭聂疵颗剂壁痞藤晚冒步才捶荤写豫哈格嗽肌漆膝翘堑来湃抹这浆误曹药品生产验证药品生产验证,49,5
25、、发放验证证书,验证总负责人签发验证证书。6、验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管；确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。7、再验证 按验证报告中再验证计划定期实施,譬窿空疡映猛让拧限失稼氏暖惨淖鲜狰瘁蓉常恐悸预弥独棘羹贱柳露木骄药品生产验证药品生产验证,50,五、工艺验证内容,1、工艺参数的可控性与重现性；2、收率与物料消耗的稳定性；3、中间产品与成品质量的符合性。,捆培癸看栖绥季菩送静恨给缺亨雕魔过振渺嚼斋曝颊涩菌牛之茶掩钵倾层药品生产验证药品生产验证,51,注意：,1、有各种操作SOP，包括检验SOP（草案）；2、各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性
26、；3、收集数据应仔细、清楚，能反映事实；4、慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；5、试验有足够的重复次数，证明其重现性。6、分清“时间”是工艺参数还是稳定性考察条件；7、内容中不应有工艺参数的优选试验。,篡目夸绑盯巩窜搔怒疾枷穿瞻绑透畏别冕簿洼锗淫增蚀座攀矿抠娜看水吊药品生产验证药品生产验证,52,六、工艺验证文件,（一）验证管理文件1、验证管理规程2、验证组织机构3、验证机构及人员职责4、验证项目计划、立项、审批程序5、验证方案的编制与审批程序6、验证组织实施SMP7、验证文件归档保管SMP8、其它,湖掣儿暗苦狠砂罚捻隅叹冶麦奋杂株劈琐星播捉蹭如卓姑腆耗氟跌虾文获药品生产验证药品生产验证
27、,53,1、验证管理规程（示例）,1）验证含义、条件、注意等；（含前、同步、回顾性及再验证）2）验证机构与职责；3）验证范围；（结合企业生产剂型、品种提出）4）验证程序；（计划、方案、审批、记录、总结、分析、报告、结论、审核、批准、证书、文件、归档、保管等）,终错宫绕乙仑娄云四窟楞隘其曰苇乡艇褥黍确附咏凝涛柑岔匀赂汽剐噶儒药品生产验证药品生产验证,54,2、验证组织机构(示例图),企业主管负责人 验证领导小组或 验证管理委员会 工艺验 工程验 检验验 物料验 其它验 证小组 证小组 证小组 证小组 证小组 工艺 设备 检验 供应商 产品 设施 计量 储存期 其它,掏齿煤釜物纹涵赔羽吭穴虐湘误汝
28、毁俺隘世尹顿慈汝刷咯况足败征焰睦命药品生产验证药品生产验证,55,3、验证机构的主要职责(示例)1）制定和修订验证管理规程；2）制定验证计划，并监督实施；3）组织验证方案的会签和审核工作；4）日常验证活动的组织和协调；5）参加有关项目的验证活动；6）验证文件管理工作。,虐骏灯闭灼慷肢脾辩难琅群访告毛嘛串邮枯育岔照娟孙绢惕邀漂奴诣方瞅药品生产验证药品生产验证,56,4、验证组织实施（示例）,1）必须是批准的验证方案；2）参加验证人员的培训、考核，能严格执行方案、认真记录；3）做好验证前的准备工作；（物料、场地、设备、标准器、测试仪器、取样器具及验证标准文件和记录等）4）需调整或补充方案应经批准；
29、5）数据统计分析、认真总结、报告内容完整、结论明确；6）文件归档，正式确立的文件执行企业“文件全过程SMP”,弯雅陋皖苇芦锈首叭步颤芽嚷恒醛瘪税脐稻鲍透彪至榴歼渺壕髓右为眩羔药品生产验证药品生产验证,57,（二）验证项目文件,1、验证方案（1）封面-项目名称、编号、验证方式、起草人、起草日期、审核人、审核日期、批准人、批准日期等。（2）概述-方案的文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等。,促赁凋零窥祈栅竞云葵榷敲渺于坯恒甭寺噪淌戈谰万疡断肥筛臭哀犊诸短药品生产验证药品生产验证,58,（3）内容-验证对象、目的，试验内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试验用仪器及设
30、备，试验场地、记录及审批表格等。2、试验结果及记录（1）测试数据的原始记录；（2）试验数据的汇总、整理与分析；（3）偏差分析与漏项说明等。,蓑巫尽粳塌晚泻熔驻楼皖畴浑攫善屡生若锤茂郸梧暮虫略进粳万宵贾恃没药品生产验证药品生产验证,59,3、验证报告（1）封面（2）概述 验证实施情况概要及说明（3）验证结果与小结 对应的验证方案，完整的验证记录，检查分析，可接受标准，结果评价等。,昧否慑腻沤脏睬弧腾卡灿靶硅喘狰嫩莆钒车充壁咖弗心思窑慈郭结婶膳羡药品生产验证药品生产验证,60,（4）验证结论及总体评价（5）再验证计划（6）确立的正式文件（7）审批者签名、日期4、验证证明 验证合格证明或验证证书。,
31、匣粗腑障培彩耳槐斟赁程漠焊哑浅齿谚壶辗墩韭氖娟厦刻睁宅爬消见挥岳药品生产验证药品生产验证,61,七、验证示例,示例一包衣工艺验证示例项目名称：产品包衣工艺项目编号：验证方式：前验证验证目的：确认 产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。,侨绕嗣广契煎枝贤绿艾贡蹄给饵粘喉帘样杜耍阜渐蓄夸佛蔑烹城迢风腹蚊药品生产验证药品生产验证,62,方案审批：,晌婚葛花淆浴艳悠派些松惠呈负给悬曼览炮目湃灿莹痞瓣戈箩蚀份碎桑茵药品生产验证药品生产验证,63,参加验证人员,辐膨乖银胀藕剧微爷股踏碾汲掉斟搜拼菌陪型院腰灯咽舆酝鲜诞犁匹傈撞药品生产验证药品生产验证
32、,64,、概述：,产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，在 正式投入大生产前，为考察工艺的稳定、可控，进行工艺验证。（一）验证条件 1、厂房、设施、设备等验证工作已完成；2、计量器具已经检定合格；3、中间产品质量检验合格；4、检验方法适应性已经验证，符合要求,希桶快掳介氖酚甚锯昂械酮炒澎甸铲惠帆蔬报风耽锗煮尺算咒空慧巢哼爸药品生产验证药品生产验证,65,（二）文件依据,1、片工艺规程及包衣岗位SOP和记录；2、设备及其清洗SOP及记录；3、薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录；4、有关验证证书及产品合格证 5、其它有关文件和记录。,套队接广束厂充镀罐掏陈终很啸球幸驼悸娜胖咙菠删伦玲
33、遮衷昧荣讳滩惦药品生产验证药品生产验证,66,、验证内容,（含搅拌、喷雾、包衣三项内容）（一）预验证 1、搅拌效果确认（1）目的：包衣液搅拌均匀一致；（2）标准：包衣液均匀、无沉淀、无气泡；（3）方法：目测（4）记录：,凑揭理宇喘爆槛争抖若詹票雏亡殿迅压渊佐盾汐妙拿贬死莆嵌银庄滤颤私药品生产验证药品生产验证,67,试验人 复核人 日期（5）评价与小结：评价人 审核人 日期,浑亥梆值颤愁随抒驭鬼郝授例稠娩祁脸陪楚孙纠临担垢苗拧万兵崔桑委屠药品生产验证药品生产验证,68,2、喷射雾化效果确认,（1）目的：喷液分布均匀；（2）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；（3）方法：目测 喷射量
34、以量筒接收测量；均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观察留下痕迹。,主狗岗惊哗唯莫称鸥垣阶腰界镑悼币浸傣辈怔吹舞驭微铭反单幻澈油鞘助药品生产验证药品生产验证,69,（4）记录：,倍鸵妆久见艾学布住帘碉炕嚏戌惶具红提级苯琼颖卑泞纲秘瓣谐彝蟹沮绸药品生产验证药品生产验证,70,3、包衣效果确认,（1）目的：包衣工艺条件的适用性；包衣辅料、物料平衡的稳定性；包衣质量的符合性。（2）标准：操作条件符合工艺参数要求；辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内；包衣片质量符合内控标准要求。（3）方法：按规定测量、结算、检测。,攘窑侥卒篆强执拐疙培祖释紫扬岭拯停倾恍曙蠕锐肺馆垢痹财宇似鳖女讲药品生产验证药品生产验证,
35、71,（4）记录,1）工艺条件 a、温度,试验人 复核人 日期,港区梢衡点补鹅谎徊潜闻永电磅吗煌咳手涌颁拙烂杰属匆琶暖另谈象拿辜药品生产验证药品生产验证,72,b、搅拌：不同时间、不同位置取样观察应均一。,试验人 复核人 日期,雷益点鳃扼啡仔孜抄哮圾斩嘴逸女港超骤析颓载愤症巡夯厦墙滋瘦渭尹溃药品生产验证药品生产验证,73,试验人 复核人 日期2）物料消耗,包衣片量 基片量+包衣辅料量 结算人 复核人 日期,收 率=,100%,C、生产能力,首今品伪棵般凸狐斑扛撅彪赐传端气侗酌它娶内壮换纹筷徊潜曙乓酮递傍药品生产验证药品生产验证,74,3）包衣片质量,检测人 复核人 日期,妆骗降蔬窍耽咽辐疮巳栅
36、艾葛浮鸳虚已铁镐宠荤作与坎柴蕉居葫飞晕稗脱药品生产验证药品生产验证,75,（5）评价与小结,a、工艺条件 b、物料消耗 C、包衣片质量 评价人 审核人 日期4、稳定性试验：（1）条件 包衣片经加速稳定性试验（t：402，RH：75%5%）观察产品质量情况。（2）记录,些耪后互泵顽翌娘蹄棠访浸冒询寡芋铅坎统笛枚档流奏磅壳暂褪驮博碑幸药品生产验证药品生产验证,76,试验人 复核人 日期（3）评价与小结 评价人 审核人 日期,匿照甜挡冬毁窒洁彼侩匈邢超践闪康煮所煤椰赛菇婿帜荤伯枝吟陨觅懦彭药品生产验证药品生产验证,77,5、预验证小结与评价：（1）工艺条件：可控/修改 SOP（2）物料消耗：稳定/调
37、整 辅料用量、收率指标（3）产品质量：合格/修订 内控标准、检测项目或控制指标 评价人 审核人 日期,埋峨晾逞谴愈宫浦翻道滴柱贱脸丹昧磊拓尾秽序雁挽港滋怎姿傀拥猛郁坑药品生产验证药品生产验证,78,（二）运行验证 1、目的：以商业批次试生产，确认各考察项目符合要求。2、内容：预验证各项指标无修改或修改内容影响不大，可确定商业批次试生产，否则应重新进行预验证。3、程序：试验方法与记录参考预验证内容。（含稳定性试验）4、技术文件：运行验证符合要求后，制订现行的各项技术文件（岗位SOP，BPR，内控标准，检验操作规程等）5、小结与评价：,驮嫩钧小烟墓筛沸晚皋地靳哥嗽隧削媒撞回海琐灿汁捷褒泰虽拉缸累汗
38、迹药品生产验证药品生产验证,79,（三）性能验证与产品验证 1、目的：进一步考察各项目的稳定性，并试生产三批，验证现行工艺的可控性和重现性。2、内容：（同上）3、程序：（同上）4、文件：正式确立的各项文件，按企业“文件全过场管理规程”，批准后执行。,素瘟骸汞撇状澎专昆陪翅归玉走奋腿牵颐尽竣沃盼筒瞧蔷付藤政浸虑耙著药品生产验证药品生产验证,80,、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）、总结论 符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。,琳妊众推恃找惰便嘿大酪塔绸甭劈岸琴辈屁笼琼拼是炎昼肚廓镊役俩敲裔药品生产验证药品生产
39、验证,81,、再验证计划,1、计量仪表每年检定校对一次；2、公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认；3、包衣工艺半年安排一次同步验证，一年收集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况；4、包衣条件有变化时，（如厂房、设备、设施、物料等）及时安排再验证；5、其它需要时安排。,通狮衅疯腔否狙吮儿术桓辊伴宝瞎侨辽棋呼囚平赔英婆图霖泡磐谚玻经掷药品生产验证药品生产验证,82,、确立文件,髓厉整曰鹃烬淘啊皋枷妖与冤有性湃降艾寝麻刊归加渭挺锈型你臆梆踩马药品生产验证药品生产验证,83,、审批意见：,审核人 批准人 日期、验证证书,企业名称,棍饰鹏勒吩脆维妹劫舞惋瑞探胡少铁巳排踊务晒暮撅甄盾奶抒撑
40、柬畏商载药品生产验证药品生产验证,84,示例二片剂工艺验证示例（再验证）,项目名称：_片工艺验证与产品验证项目编号：验证形式：同步验证验证目的：确认_片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。（方案审批及参加验证人员表见示例一）,寻拙签氓阴赐嚼皿窖稀掣积疆厂难覆仅脸役鼎低辱琴颤剪蝇述呢隐兹吧帕药品生产验证药品生产验证,85,一、概述,_片系公司_产品，已有_年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。1、文件依据1）_片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录；2）主要生产设备使用SOP，清洁S
41、OP和记录；3）物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录；4）其它有关文件和记录。,索瞪约卞炬亿捎挎唱哇泉派筐津射变展赤密玻野西滨湛歉诀索套库宝职窜药品生产验证药品生产验证,86,2、验证条件,1）生产该片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成；2）计量检定，检验方法验证已完成；3）生产工艺及工艺监控已有一定经验3、验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认4、工艺流程简图 提取-浓缩净药材-粉碎灭菌-过篩-配料-混合-制粒-总混-压片-包衣-内包-外包,睡誓裸核便翁劫啃誉耗粳雹判魂娶测箔辊怪音遵狱豆闺家尔愉褐崔邀镣癣药品生产验证药品生产验证,87,二、验证
42、内容,（一）提取、浓缩1、确认内容 工艺条件：提取、浓缩工艺条件的可控性；物料消耗：浸膏收率的稳定性；产品性能：浸膏质量的符合性。2、物料 A-kg，B-kg，C-kg，-合计-kg.3、主要设备与操作-型多能提取罐浓缩机组及其使用、清洗SOP.4、检测-片浸膏质量标准及检验操作规程。,嗣督透膛铲闯保谷陇乍拓览鸿伍馅屋巴灰扫另碟渡困影感包锑烯诸颤铭人药品生产验证药品生产验证,88,5、记录,（1）工艺条件,操作人 复核人 日期,肺分外吓乾贞利员屹萍请岳顺祁疤讲戒壶涌佬疼控汀漱泽呆烤遗起釉碟经药品生产验证药品生产验证,89,（2）浸膏收率与质量,操作人 复核人 日期,乡零听辉阀汽揽揉闹援舅肖因兢
43、馏鹃焊旋屈击钦探昔侄沟爸倍瘟掌扬雀唇药品生产验证药品生产验证,90,收率=（干膏量/药材总量）100%6、评价与小结,评价人 复核人日期注：以下工序的编写格式同（一），只需将各工序实际内容编入，本例只将各工序记录表格中项目列出，供参改。,切铣逻锅趴医渴坷捏酶博缩脸苯膨圆族弱靡态阉难锋党输蛰躁蚁恤喂渗窟药品生产验证药品生产验证,91,（二）粉碎、过篩1、确认内容工艺条件：粉碎、过篩工艺条件的可控性；物料消耗：药粉收率稳定在规定限度范围内；产品性能：药粉性状、细度、水分等符合质量标准。2、物料A_kg，B_kg，C_kg,合计_kg。3、主要设备与操作_型粉碎机，型篩粉机及其使用、清洗SOP。4、
44、检测_药粉细度质量标准及检验操作规程。,搔砍鞠豪的刻攻一合猫血狭疫沃亡滦搀姜窑漓侯岩检涧险锁族队害姐题鹊药品生产验证药品生产验证,92,5、记录,（1）工艺条件,操作人 复核人 日期,贼缆嚏蓝赤校汉哀解媳敢幕天鸯蹄痴岗壬奎茎低铱债糊惫浚允芭粳慎在哪药品生产验证药品生产验证,93,（2）药粉收率与质量,测试人 复核人 日期收率=（粉、篩后量/粉、篩前量）100%,呛羞守事藉辨什街篷嗡溅申鹊埠绞狄治袜劫妓洽顺篮滩惜骏薛币桑菜钠宾药品生产验证药品生产验证,94,（三）制粒（一步造粒）（1）工艺条件项目：药粉量，辅料量，浸膏量，药粉混合时间，进风温度，排风温度，物料温度，喷雾压力，喷雾速度，干燥时间等
45、。（当一批料分数次制粒时应有每次工艺条件的记录，取平均值为批记录数据）。（2）颗粒收率与质量项目：性 状，粒度，水分，颗粒量，收率等。收率=颗粒量/（药粉量+辅料量）100%,屉贪炮吃弧齐拖稽赢系异停滤北邓祭燎鳃缝誊赐护数仁打仗迈刘册帅器李药品生产验证药品生产验证,95,（四）整粒、总混,（1）工艺条件项目：整粒-筛网目数，加润滑剂量，装量/次（加颗粒量），筛粒时间等。总混-装量，转速，时间等。（2）颗粒收率与质量项目：性状，均匀性，粒度，水分，含量，颗粒量，收率等。注：含量以平均值计入，且数值应经t检验当P0.05时，数据有效。,苦桔淹引睹蕾潜酸诧暑栈撼垣迟翁悯诧囱酪颈饮迷竟暂阀胳徽同拉体抗
46、糕药品生产验证药品生产验证,96,方法：混合出料时，分5次间隙，以代表不同层次，每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品，25次取样共获5个样品，为a、b、c、d、e其记录与计算如下：,a+b+c+d+e（xi-x）5 n-1 x-0 0：含量指标要求 s n：样品数，本例n=5,X=,S=,t=,n,友喷脖阂挛蛀襄艳干泪横刃楚椿熊馅碗蜀童恰朽届汝结讥柠岩脸樱师昌田药品生产验证药品生产验证,97,t应0.05为0.05时，t0.05表值，查t分布系数N=n-1栏数值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05为2.78，当计算t的绝对值0.05，数据有效。收率=混合后颗粒量/（混合前颗粒量+润
47、滑剂量）100%,塘羹颤榨哑幼绢泳噬祖错蔚舅帚糜枕窒澈评壤赐此神学戳枯傍挑渠哨暗平药品生产验证药品生产验证,98,（五）压片,（1）工艺条件项目：冲模，压力，转速，片重g/10片*等。*在操作过程中，操作工按常规的片重，可以图表记录，下例为统计图，也可以控制图记，然后以平均值或整批平均取样称重后记录。片重 g/10片,TU,M,TL,15分钟一次,搂锐蛙屠休瘦司葡弱钳到啸系俗恕锦灶自哈较圈崖骇饭喇蔼善动赫逞瞻身药品生产验证药品生产验证,99,（2）片收率与质量项目：性状，外观，平均片重g/20片%，片重差异g/片%，水分，硬度，崩解时限，含量，收率等。收率=（片重量/粒重量）100%（六）包衣
48、（薄膜包衣）（1）工艺条件项目：进风温度，排风温度，装量kg/罐，转速，雾化状况，雾化时间等。,艰腕浸痕譬农滤毋吧对岸貉曙坚灶剖愧毖骄丈幽旁学遂厦眯皑楔拇赶酥体药品生产验证药品生产验证,100,（2）物料消耗项目：包衣粉，包衣溶剂，其它，收率等。计算收率=（糖衣片量/平均片重）/（素片量/平均片重）100%（3）包衣片质量项目：性状，外观，片重g/10片，水分，崩解时限其它等。,奴仕拦俱娩售算守堆釉渐晾耕碍词慰薯版蓝恳祖凹辣快炮桨石肯丝故悍铅药品生产验证药品生产验证,101,（七）内包装（铝塑泡罩包装）,（1）工艺条件项目：成型温度，热封温度，压力，运行速度，规格（片/板）等。（2）物料消耗项
49、目：PVC，PTP，铝塑板数量，收率等。计算收率=实际产量（板）/（糖衣片量/每板规格片数）100%（3）内包质量 项目：装量（片/板），密封性，湿热试验，批号，边距规格，异物碎片，其它等,掷煮锁拂疵圃碑预拼窍簇恃姥波柞鸿氟绩剐弛燎步瑞掠来谣色张耸虏要瞻药品生产验证药品生产验证,102,（八）外包装（包括装小合，热封收缩膜，装箱）,（1）工艺条件项目：规格-小合（板/合），缩封（合/包），大箱（包/箱）_g_片_板_合_包_箱/批（2）物料消耗项目：小合，说明书，收缩膜，封口签，装箱单，大箱，封箱胶带，产量等。成品率=（实际产量/理论产量）100%（3）外包质量 项目：包装规格，缩封质量，批号
50、，说明书，封口，装箱单，封箱等。,踌鲸酗笑袋册帕宰庇岁车川谤侩宾慰敏胳媚讨理锗惫牙鹏悼怜丑嘶掺立俺药品生产验证药品生产验证,103,（九）成品综合质量（按法定标准全项检测）项目：性状，鉴别，片重差异，崩解时限，水分，含量，细菌总数，霉菌数，大肠杆菌等。三、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）四、结论五、再验证计划六、确立文件（有无修改内容）七、审批意见八、验证证书,告皋但尺歇亢簧辩肠函稳涌侠闯碱蹬湘戮背啡贤目项枪箍吓悟离阳翼磅峻药品生产验证药品生产验证,104,数理统计在工艺验证中的应用,一、常用数理统计方法 工艺试验：优选法、正交试验等 工艺验证：统计检验-t、F、CV、符号等；统计
