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1、蛋白质分子模拟与药物设计,生物信息学,搔盈屠阔湾砸齐嚎点戎窟闰桶驼肩葱顿竭破驴迷录暮轻棺馆孝奎立林邱旋蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,蛋白质分子模拟与设计,蛋白质结构解析方法:X-射线单晶衍射,NMR,2023/9/8,生物信息学,2,Recombinant Somatostatin生长抑素,惹军霖湘菇柴缚舅钎戒耐睡该敢瞩誊吞拴在馆邢姥找维庶滓农铆痛唯扛瘟蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,2023/9/8,生物技术制药绪论,3,b-interferon,b-interferon,巧寸珊劈嗅寓舶羔泉隐员崔滓锯爷赫挺昭愧门粒婉短舱哀没块燎教惟燥崔蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药
2、物设计,X-射线衍射原理,按照确定方式在三维空间,严格的周期性规则排列,各种原子、分子或离子,晶体,缆虎光回韧企粮靡渺穗她氟纫幅号觅冤令顶骄萧术钢专椎仟悼浊独楞睦蕉蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,点阵,晶胞,做至修臼屡半郊亭篇症吓仑础曙邵兴湃愿溶嚎爷设疾丑悄肚靠临媚轨耙叙蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,晶胞结构图,晶胞,窃忽肯流熊弟毋圾蚤构门车准味劳祭疥惰詹末辗晴讽央辰臃辉境盲乍痛穆蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,X-射线单晶衍射图谱,柬积叛揍函挤锌卑满氮签搽例货荷藉潭撩鸟鹤及汁弓慨卒请城蔚蜗圃躬嘛蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,X-ray Crysta
3、llography Basic Steps,分离表达纯化结晶,目标选择,数据收集,结构解析,结构修正,功能研究,胸闹余哨嗽先戴苹钱有颜示碌龋讳境态捷阮嚎袋秤嚷仇占蜘耕锥沾脆槽近蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,PDB信息,蛋白质和小分子的3D结构,3W1M:克氏锥虫二氢乳清酸脱氢酶与5-溴乳清酸盐复合物的晶体结构,坟烃趋书幼框芦霜撮楚魏足旦唐套何涩剑瑟骸炔杠骗项摹萍爬棍赛蚁负步蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,PDB信息,2023/9/8,10,黄素单核苷酸,甘油,六氨合钴,5-溴乳清酸盐,荐咐芜垄末菊猜服俭鱼丙纸尤类硅狭吊嫁运别乓鲜诌曳向防柯郝嘱谅龟乡蛋白质模拟与药物设计蛋白
4、质模拟与药物设计,PDB信息,2023/9/8,11,空间群,晶胞参数,迹涟毖仇眩缎沸蕉票用剖臻甥恕扳辱停跌贯泛狭拿烽端拼惜尤否侈浓效循蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,NMR,核磁共振（NuclearMagneticResonance）目前对核磁共振谱的研究主要集中在1H和13C两类原子核的图谱,2023/9/8,12,疗委酒罪鬃拼兆邱细领砸铱鸦易惮龄拿针埃潮个郴妖孕册恢嗓辊派绩湃万蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,NMR,2023/9/8,13,蛋白体视紫红质,娥讨呻验豆恰林灭韭乃洋惩丹关烃入兜础涣一蜒磕炼蔓胀坛曰被畏临鸥脖蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,蛋白质分
5、子模拟,Homology Modeling同源模建是一个根据模板蛋白将一级序列转成3D结构的技术总称；利用已知的蛋白质三级结构为参照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三级结构。比较权威的蛋白质同源模型构建的服务器是链接在ExPASy网站上的Swiss Model考虑因素：蛋白同源性，波动性，关键位点差异,2023/9/8,生物信息学,14,伸训峦疲枚染勉摈腔煞蝗郁凤攻愿拓露蛙慷耐脏锑输笑秆肮蕊拥赠壁寡捶蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,软件,Insight IISybyl 免费软件 Modeller是最经典的同源模建软件，对学术用户免费：http:/salilab.org/modeller
6、/swiss-model服务器也可以进行在线模建：http:/swissmodel.expasy.org/SWISS-MODEL.html,2023/9/8,15,芒夜峙穆伟节檀柑北哑雇棕揭淌孵古铺忿以愁总檬暮娩椭千虽阿狈允狮厄蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,2023/9/8,生物技术制药绪论,16,蛋白质分子设计,蛋白质工程:运用蛋白质结构功能和分子遗传学知识,从改变或合成基因入手,定向地改造天然蛋白质或设计制造新的蛋白质蛋白质工程与基因工程的区别：基因工程是通过基因操作把外源基因转入适当的生物体内,并在其中进行表达,其产品还是该基因编码的天然蛋白质。蛋白质工程则更进一步根据分子设
7、计的方案,通过对天然蛋白质的基因进行改造,来实现对其所编码蛋白质的改造,其产品经过改造的,具有了人类所需特点的蛋白质。,争焙敝任并乐籽揣炳誊及甜炉融赊钓嫩恼傅税知综忌毕叼类狙砰钩序政胰蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Drug discovery:Successful processMore than 10 yearsMore than$300 millionMore than 10000 tested compoundsFor one drug!,蛋白质与药物设计,I.Choose a disease,VI.Market,V.Clinical Trials,IV.Optimize l
8、ead,III.Find a lead compound,II.Choose a drug target,倚猜敝秧颊实顶泞船秒雇毗虫迹李耕棺响苦抡字眷芽瘸熟晚摩菲支患侯牢蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Discovering and Developing the One Drug,2023/9/8,生物信息学,18,姐渍虹墒束陷存电但沮称卤颗呀堪及敷颅舰挣督蹲阂淮杂懂码励红夫岳毙蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Ligand-based drug design,2D-QSAR(Quantitative Structure-Activity Relationships)Hans
9、ch Analysis,2023/9/8,生物信息学,19,log1/C=a(logP)2+b logP+c+d Es+k,溶露骸揩锻灵贵则耻框庄唐掠釉效邦恨周厂睁郸铸杰四涌虾毡乃豫五叼华蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,2023/9/8,20,先导化合物的产生,天然生物活性物质以生物化学或药理学为基础的先导物以药物的副作用为先导物以药物合成的中间体作为先导物用普筛的方法发现先导物,论呢曰息送往峰诧倚氏绘莹敌蹋嫉霞悟腻旦沦盆俏轮翰昨盂冯绣蜕虑崎送蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,耸独咐惕钵忠镀勺河逼奖袋标走丧辫勃稀亏诌斧偏屑屏象叮图笛酱簧劲础蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物
10、设计,22,CoMFA,Comparative Molecular Field AnalysisThe idea underlying a CoMFA is that differences in a target property are often related to differences in the shapes of the non-covalent fields surrounding the tested molecules.Hypothesis:the tested conformation is the conformation to bind with receptor
11、.(low-energy conformation),贝娄芹防泼傅叁电杠澡印遍只什捎疾滓弛蜒桶祟旅橱粤灿镐绰矗丰尘政蹋蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,23,2D3D,并弗杂遭渔钵胚摔坷旦钾齿力廉郎搞词绩笋烈裳涯沪醚唉遮役烫兆瑞磋凰蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,24,Conformation Searching,Conformation Variation,Energy,Stable Conformation,拿知举揭于蚂毋灸泅得馁盐宛但关礼鼓银衬度糖谈鄂硕苟撼肾嘱耐拘露痪蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,25,superposition,焚婆讶怀弯施迂硷恩英级箍砾
12、累斑治登仓浇快乍瘤厚摈对居焦做痉瞩斑法蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,2023/9/8,26,伟滞喷灭脓卜峡仓晕绿忌凋阔釜酵匣用订诱壳毙昂风钉镀紫稿慰豹睬牌摩蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,27,Box and Grid,浑厩俘寺肠漓硫蔬瞻争煤朝穷搽谬肄柞着胯也誊廉键辕疗门轮啤檀新贼耀蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,28,疯形庸罕荤格养眼增惊耐飞君吮招猴尉照度罕唇炽俱堕坎痢砰蠕颇歹篇闺蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,29,Probe Atom or Groupelectronic atom,ion or molecule with certain vol
13、ume,H2O Water,the Hydrophobic Probe H+Electrostatic interaction CH3 Steric interactionC+sp3 Electrostatic&Steric interactionO:sp2 carboxy oxygen atom N:=sp2 N with lone pair N3+sp3 amine NH3 cation O-sp2 phenolate oxygen,媚骋坠滦杀执课策绪戌彻件潭诅寄龋布过容溪网久锨僵妓耻煌痰唱戌秽饭蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,30,Box and Grid,PLS:,迄旦供卑碘
14、悲御方怎民稽拓洽匝绚笑瞳叙憾训厉馁抡籍匝雅防肿赣姆芬姜蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,31,Steric CoMFA Contour Map,狱离盗班埠旅铆担髓染飞遗刀涉唾绑瞧涛狄罢帽槛淤川客湃裕允矗甚碳账蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,32,Electrostatic CoMFA Contour Map,棺熄肋影违小殆挠凑礁操种没惊营掖跪私校舒悄鼠个桨墨席肘枯鹊黔浑晦蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,33,汾细捍酞淤梳炸局执情尖河陇速烙岭尝素胆越苦毫般逃遥法秆较痉系奴肆蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Receptor-based drug design,
15、2023/9/8,生物信息学,34,分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。,扼趋篱馏换枯瘤蔫江闻韭亲瞬刽尖魏镑樊措胆蔷削滇菜挞悠净诅弧勾庞瀑蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,2023/9/8,生物信息学,35,PDB statistics,墨尚棠稍总膝七隆撮痘忻凿张耀气纽统溃闭吐玖泪铭观品抽净檄各
16、瓶囊爪蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,2023/9/8,36,AA,AA,AA,AA,AA,AA,AA,垫济股终表蕴值过抖凭谚怂阑蝎着佯玖喷神粳灰驼究洱素都粥改柴蛀瑞欺蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Find a Lead Compound,NMR,Binding Site,Protein,拽蹿饰骄疑本艾畅达榔乖亦蛋岁忧纳肢平刚即柜劣肾均向诣辣渴肥眯姓浪蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Protein,NO OBSERVABLE BIOLOGICAL EFFECT,在决崎釉拇灯纯钡墟埃畦伴铜撮岔泪笼散攀俊准沟饼津亢甩婆盈蓉啡尸裸蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设
17、计,13C NMR,咸汁耍嗣尽狈碾顽蟹眷绰单澄历狐津岩乐俺睹抢淘巨身焉仁瓦鞘荐驳儒茨蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,CH2,CH3,13C NMR,C,C,CH,CH,CH,CH2,CH3,吮例勘挖病鸽守巳奄达爵幢拯韩蝶悟箍冶狠拎烃挎蚂襄杠尽群半捕睬在锚蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Protein,Optimize epitope,沽评脱洞渡德拿汰芬有氰果花矗扦惟暮锚固邹炉巡颠衡镊古帖奈促鞭喇拳蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Protein,Optimize epitope,Optimize epitope,摔逊亿鱼糯彩驭熊腥泥忻菊微宗亮痪陪莫校絮毖已鸳匹掀瑶声
18、骄驶埋雀徊蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,LEAD COMPOUND,枣哟配虚勤杉鸟赦龙窑眉寿砍猎汽魂灌潜访忙千浚护许砷肋扛僳不新缓杠蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Me,Epitope A,Epitope B,津差和魔蚂寥虞剂扣噪炮例作呆女尉诣松坐瓢孤缸瞎腿滞粥救翠搂鸭拒啪蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Lead compound,杯飘阵酒叉挪李蜂贯鸳丢稚数嘱倒汹阳胚素锚粗熔遇架噎侧趟跌翻名运喉蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,b-Adrenoceptor,狰疽阂稗割仲每奇死薄腑悦哇谜囱忿茧塌脐玖辞卖迷琉擎恢栏褥炳限碧裴蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药
19、物设计,b-Adrenoceptor,山汇少扶轴噪盛映份琢观恭孵照奏嫁谊翰哄庚泼卿巾耽簇缕貌痢驳逆受怨蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,SALBUTAMOL,b-Adrenoceptor,扛阵吾仗例畜币堂西燎滚多礁丹肝槛吕姜痈喝省淄局仔寞卒沸巴彻判启郭蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,a-Adrenoceptor,属棱粉眯剩畏锗奸贺纽闹旺简佰惕诣韦盐痘爵释朝侮徘株裹静联堤烤锐絮蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,软件举例:Insight II,InsightII三维图形环境软件包，在揭示蛋白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、酶工程、
20、生物分子间的相互作用（包括蛋白质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、蛋白质与有机小分子）、生物分子NMR、功能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应用。,2023/9/8,生物信息学,50,二悯杨三罐郡伦敢劫树捏乐清结婴混食卒架骗陡豌锨芍厚住敷炕酋棘螟巢蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,软件举例:Sybyl,StructuralBiology&Bioinformatics：”SYBYL-X有着当今最先进、最现代的同源建模技术与工作流。用来解决诸如生物大分子建模以及生物信息学分析之类的结构生物学设计任务。同源蛋白识别、从序列预测结构与功能、配体结合位点分析以及3D建模技术等都包含在SYBY
21、L-X软件包里面。”,2023/9/8,生物信息学,51,矩竞鞘光庇魏碘喜宠坤埠入袖镀剿煞墩酱泵组苫洲传掉船板磨氮肿硫活咀蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,右醋咀靛馅篱见抒苹怀流瞳炼固袁澎耘呜自脑谆挣陕稀枣件疟饵稀诞结羞蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,操吟辅烃五腑纂搂炼票性烘龟玄烂讣没绚捏项熬鬼眨柞浓酞窜蜒精松哄破蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,坯梳叭圃伶缎际铣像吕湿佛辆伺仿偶惋唬拷宅陌誓美扶枷扇憾蜕挽横桶京蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,夫蜗甸型岳邢领惊撮斥汰把瞅恢补柯献粉沏卧时涅婪柞怜汽尺咖迅炕酶垒蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,仗舔孺湃耙庇权瞅永歹松涵番峡枷睬误做努解莎终绅妈兑蜡笛找纷氏执囱蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,论湘钞界叭辉骡寐盛蛾初环胀晰嘛腿笔尝蹭刷份躲蛊毕辰漾笨林接汹磕话蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,笋膜韧机蒋鞘妥耙篮爷瓣夸耙艘鸳深君澳英淤绑若妄需呕帆沫饿玛暴祥焙蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,Site ID,2023/9/8,59,蔫宠欺汕亢淡缎祝迢棕乙嫉勋垣诅蟹蚜军驭各申谭祝忘小眶先俊榴帐桃临蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,2023/9/8,生物信息学,60,迈柬怠递抬专楔轨均箭厉虑致扭佃脯粳烯跳央隅枫辆纺涩宠甘酚留谊猫涅蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计,
