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1、药剂学（1）第五章教学辅导第五章注射剂注射剂是临床上一种主要的剂型，在临床上应用相当多，在药剂学中有重要地位，或者说是学习重点之一。另外，这章的内容也比较多，希望同学们认真学习多看书，理解并掌握。教学要求:掌握，1 .注射剂的基本概念（注射剂的定义、分类、特点、给药途径和质量要求）2 .注射用水的质量要求、制备方法、原理，热原的相关知识3 .主要的注射剂的附加剂4 .注射剂的制备与质量检查，注射剂生产车间的设计要求5 .输液和注射用无菌粉末的生产工艺与质量问题熟悉：1 .渗透压的调节与计算方法2 .冷冻干燥的原理3 .输液的种类与质量要求4 .对注射用油的要求了解：1 .注射剂、输液和注射用无
2、菌粉末的应用实例2 .其他注射用溶剂的性质与应用范围重点内容：一、注射剂的基本概念注射剂的基本概念，包括注射剂的定义、分类、特点、给药途径和质量要求。这些可以让同学们对注射剂应该有了基本的了解。二、注射剂的溶剂与附加剂注射剂离不开溶剂、附加剂。注射剂的溶剂中用得最多的是注射用水，所以要重点讨论。（一）注射用水1、注射用水及相关概念原水：自来水或深井水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水注射用水：纯化水经蒸储所得的水灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水制药用水：纯化水、注射用水、灭菌注射用水的统称当然，不同的水其应用范围是不同的各种水的应用范围原水：制备纯化水纯化水：作为普通制剂的溶剂或试验用
3、水注射用水：作为注射剂的溶剂灭菌注射用水：作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等由于注射用水是注射剂的主要溶剂，因此对其质量有较高的要求。2、注射用水的质量要求常规检查项目：如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、镂盐、重金属等注射用水:内毒素含量0.25EUml,pH为5.0-7.0,氨含量O.00002%注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。（二）热原热原是注射剂特有的问题。前面已多次提到内毒素，内毒素是热原产生的，什么是热原?热原的来源，另外：热原的组成、热原的性质、热原污染的途径、除去热原的方法和检查方法等有关热原的知识大家都应该认真学习和掌握。1、热原的基本概念热原是微生物代谢产生
4、的内毒素主要由细菌产生，真菌、病毒也可产生热原可引起一系列不良反应，高温，甚危及生命其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。2、热原的组成由磷脂、脂多糖、蛋白质组成脂多糖是主要成分，致热性也特别强内毒素二热原二脂多糖脂多糖由糖、类脂化合物、有机磷、其它成分组成热原的相对分子量在105左右3、热原的性质组成与性质是有关的，热原的性质是一个重要的知识点，与我们选择除热原的方法有关。 耐热性：耐热性能较好，但高温可破坏 滤过性：约在l-5nm,可通过一般滤器，但不能通过超滤设备 吸附性：分子量较大，在溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附水溶性：因为脂多糖的结构，可溶于水不挥发性：本身不挥发，但蒸馀
5、时可随水蒸气的雾滴进入蒸储水中 可被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏4、热原污染的途径从溶剂中、原料中、容器、用具、管道和装置等、制备过程中、输液器带入5、除去热原的方法 高温法：250加热30分钟以上。 酸碱法：重铝酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠 吸附法：活性炭，活性炭+白陶土蒸储法：用带有隔沫装置的蒸储水器反渗透法：可除微生物、大分子、内毒素超滤法：可除去热原 其它：特殊离子交换法、凝胶滤过法吸附法用得较多，比较重要，在配制注射剂时，将活性炭加入其中，在一定条件下（加热或室温）搅拌一定时间，再过滤。活性炭对热原有较强的吸附作用，常用量为0.5%。活性炭同时还有助滤和脱色作用，在注射剂的制备中应
6、用较广。有时也可将活性炭与白陶土合用。6、热原检查法最终产品是否已经没有热原，要检查验证。中国药典收载了家兔法、量试剂法，二种方法各有所长，可按实际情况选用。（三）原水的处理前面讲了，注射用水由纯化水而来，而纯化水是由原水而来。原水是如何进行纯化处理的呢？目的：除去大部分离子、固体杂质等方法：过滤、离子交换法、电渗析法、反渗透法等。主要掌握其方法、原理、特点、范围等0（四）注射用水的制备方法原水制备成纯化水后，就要制备注射用水了。三种方法：蒸储法制备注射用水、反渗透法制备注射用水和综合法制备注射用水1、蒸储法制备注射用水 最经典、最可靠、应用最广 中国药典法定方法蒸馆法对水源的要求：以去离子水
7、为水源。一般过程：将纯化水加热蒸发形成蒸气，通过隔沫装置后，冷凝形成蒸储水，再加热蒸发成蒸气，冷凝后得重蒸馈水蒸储水的生产是通过各种类型的蒸储水器来完成的。小量生产时常用塔式蒸馆水器，而大生产常用多效蒸储水器。其基本结构、特点与应用、制备过程书上都有较详细的论述。注射用水的质量检查，生产过程，检查主要项目；快速监测方法（比电阻）；热原定期检查；全面质量检查参见中国药典2000年版。2、反渗透法制备注射用水反渗透法在前面用于原水处理，也可用于制备注射用水，设备简单，节省能源、冷却水，可除大多数离子、分子量300的有机物、微生物、病毒、热原窗内主要用于原水处理；如装置设计合理，可以达到注射液用水的
8、质量要求常用醋酸纤维膜、聚酰胺膜等反渗透的机理，应先要了解二个现象：渗透现象和反渗透现象。反渗透法制备注射用水的原理主要是利用反渗透现象；同时还有其它机理。膜类型不同，分离的机理有所不同。反渗透法制备注射用水的原理：恒温条件下GibbS吸附公式：=（-CRT）（dadc）如C增加，。增加，即dadc0,则0,即负吸附，表面的溶质比内部小。氯化钠等多为负吸附，界面上盐浓度低醋酸纤维膜，只吸附水分子，排斥溶质，界面上形成一个纯水层加压，界面上纯水通过膜的毛细管而渗出，完成盐与水的分离选择性吸附一毛细管流动机理3、综合法制备注射用水可将各种原水处理法、注射用水制备方法进行组合，以实现最佳效果为了提高
9、注射用水的质量，可采用综合法原则是保证质量、降低成本（五）注射剂的附加剂注射剂除了需要溶剂外，常需加入附加剂，添加附加剂的目的：总之是保证注射剂的有效、安全与使用方便。注射用附加剂应符合药典或部颁标准的要求，并有相应的质量标准，注射剂的附加剂书上详细介绍。注射剂主要是液体，所以用的附加剂与液体药剂有相似之处，但也有一些是注射剂才有的。同学们可以与液体药剂作一个比较。三、注射剂车间的设计注射剂车间的设计是一种综合的建筑设计，它涉及到各种水电、通风、控温、控湿、空气净化、照明、功能划分、洁净室的设计、房间的布局、特殊设备安装等各个方面。注射剂车间的设计必须符合GMP的要求，符合生产的需要。生产环境
10、是保证注射剂质量的重要环节。近年来，注射剂车间的设计向着单高层、全密闭、全照明、全空调的方向发展，造价高，环境好。注射剂车间的设计要掌握一些基本的原则。四、注射剂的制备注射剂的制备主要涉及二个方面工作。一个是关于容器的一些操作。一个才是注射剂的制备过程。容询处理济济、干馒灭菌冷加原辅料及正射用z备、;主射剂由配制、过滤、灌封、灭菌、质检、印字（贴签）、包装等（一）注射剂容器的处理1、注射剂的容器种类安舐、西林瓶（青霉素小瓶）、输液瓶、软包装等2、注射剂容器的质量要求（1）注射剂容器易产生的质量问题：使注射剂PH改变、混浊、沉淀、变色或出现“小白点,玻璃容器出现脱片、爆裂或漏气等现象。（2）玻璃
11、化学组成和结构中性玻璃、含铁玻璃、含错玻璃注射剂容器的质量取决于玻璃的理化性质，而玻璃的理化性质主要取决于玻璃化学组成和结构。用于制造安甑的主要有三种（中性玻璃、含钢玻璃、含错玻璃）玻璃材料，请同学们注意各种材料的特点。（3）注射剂容器质量要求无色容器应透明容器玻璃膨胀系数低、耐热性好玻璃物理强度较高玻璃的化学稳定性好安甑玻璃的熔点较低，易于熔封容器的玻璃不得有气泡、麻点、砂粒等中华人民共和国国家标准规定了注射剂容器质量检查方法，包括物理和化学检查要符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理3、注射剂容器的处理符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理，包括：预处理、洗涤、干燥与灭菌（1）安甑的预
12、处理切割圆口特殊安瓶的处理（2）安甑的洗涤（是个重要的操作）热处理（+酸）甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法超声波洗涤法洁净空气吹洗法（3）安甑的干燥与灭菌烘箱120-140、180隧道式干燥设备：红外线发射+自动传送（+局部层流）,平均温度在200C左右远红外线加热：可达250-350C,3505分钟，就可灭菌灭菌空安甑放置：净化空气下，并尽快使用，放置时间W24小时上面介绍了注射剂容器的处理。大家应该注意到，注射剂是质量要求最高的制剂，因此对其容器的要求也应该是最高的。事实上，注射剂的很多质量问题可能来源于其容器。人们也一直在不断地努力，寻找质量更好的材料，制备质量更好的容器。另外一方面，还要充
13、分考虑到容器在使用时的方便问题，减少使用过程的污染问题。国外有一种趋势，就是把注射器同时作为容器，这样节约了包材，减少污染，使用方便。(二)注射剂的配制与滤过1、注射液的配制(1)在进行注射液配制时，一定要对原辅料质量严格把关，注射用的原、辅料对注射剂的质量至关重要。(2)在配制注射液时，当然要进行投料的计算(3)不仅对原辅料要把关，对配制注射剂的用具，也要严格选择和处理(4)注射剂的配制有了高质量的原辅料，符合要求的用具，就可以配制注射剂了，配制一般注射剂有两种主要的方式：稀配法：全部原料药物加到全部溶剂中，一次配成所需的浓度。原料质量好，不易出现澄明度问题时可采用此方法，特点是操作简单。浓
14、配法：全部原料药物加到部分溶剂中，配成浓溶液，经冷藏、滤过后，再稀释至所需浓度。特点是可以漉过除去溶解度小的杂质，易出现澄明度问题时常用此法。(5)配制的注意事项注射剂的配制在原理上同液体药剂是一样的，但要求更高，所以要注意一些环节。 注射用水贮存时间W12小时 注射用油先150T60C,1-2小时，冷却 难滤清时可加助滤剂(活性炭、纸浆) 配制剧毒药液时，容器、仪器专用 用活性炭脱色、除热原、助渡 药液配好后，要进行质检2、注射液的滤过配好的注射剂溶液要进行滤过，这是重要的一步(1)滤过方式：介质滤过、滤饼滤过滤过机理：筛析作用、深层截留作用(2)影响滤过的因素应该讲，影响滤过的因素还是比较
15、多的。Poiseuile公式来描述：V=Pr,t8n1(3)滤器种类与选择要进行滤过操作，必须用到灌器种类较多，常用滤器有：垂熔玻璃滤器、砂滤棒、板框压滤器、膜滤器等多种。各种滤器的性能与用途有较大区别。为了便于选用，必须对不同的滤器有比较好的了解。(4)滤过装置常用组合：砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔膜漉器滤过动力：高位静压、减压、加压等在实际进行滤过时，光有一种滤器是不够的，还需要把若干适当的滤器组合进来，形成滤过装置。关于加压滤过装置，应用最多，加压滤过装置：特点：压力稳定、滤速快、效果好、产量高，保持正压，对滤层影响小，有利防止外界污染；适于大生产、除菌，应用最多。注意：需要压滤器等耐压设备，
16、泵对药液可能有污染；装置需要经常检查严密性。上面讨论了注射剂的配制与滤过。注射剂主要是液体，故其配制原理与液体制剂一样的。但由于注射剂要求高，所以对原辅料、容器的要求更高，所以要注意注射剂特殊的要求。对于注射的滤过，要用到不同的滤器，大家要注意各种滤器的组成、特点、不足之处、主要性能、主要规格，以及它们的合理组合。总而言之，就是要会用这些滤器，来进行注射剂的滤过。（三）注射液的灌封注射剂溶液经滤过以后，下一步的操作显然就是灌封了。1、灌注、封口 灌封：灌注+封口 最关键操作：最高洁净度+最短暴露时间 同室、同一台机器上完成 剂量准确：针头吸留、瓶壁粘附 常见质量问题：封口不严、焦头、鼓泡、瘪头
17、、尖头、剂量不准等 封口方法：拉封、顶封 灌封操作：手工、机械灌封灌封的基本操作就是灌注药液、安甑封，灌封是注射剂生产中的最关键的操作。2、通气问题在灌封的过程中，有时要遇到通气问题 目的：惰性气体置换空气，防止氧化 常用气体：氮气、二氧化碳 通气方式：通入药液、安甑（前中后） 气体纯化：氮气、二氧化碳通气效果：测氧仪测定残余氧气的含量3、注射剂生产的自动化问题在大生产中，很多制剂的制备过程都实行了自动化，注射剂的生产也一样。前面学习了注射剂的灌封操作，大家一定注意，这一步是注射剂制备的关键环节，所以一定要放在洁净度最高的环境中进行。要注意有哪些常见质量问题，如何防止。对于不稳定的药物，通气用
18、得比较多，要注意所用气体的种类、特点、纯化方法、通气方式等，对灌封操作的设备要有基本的了解。（四）注射剂的灭菌和检漏按生产流水线，注射剂灌封好后，要进行灭菌、检漏操作了。1、注射剂的灭菌关于灭菌法前一章已经专门讲过了。灭菌方法、与条件的选择是注射剂灭菌的关键。2、注射剂的检漏灭菌完毕以后，要进行检漏操作。目的：是否有毛细孔、微小裂缝方法：1）灭菌后适当冷却，抽气，吸入色水，抽回，开门，淋洗，剔去带色安甑；2）灭菌后趁热在锅内放入冷色水；3）其它方法请同学们注意，由于注射剂的特殊性，对其质量要求最高，这一点一定要贯穿到注射剂制备的每一个环节。五、输液和注射用无菌粉末输液和注射用无菌粉末虽然属于注
19、射剂，但与普通注射剂还是有不同之处。其中输液的特点是容量大，注入体内，要求有所不同。注射用无菌粉末是固体状态，用时配成注射液，制备过程等也是不同。请大家注意。（一）输液1、输液的生产工艺输液的生产工艺与安瓶剂基本一致，为输液的配制、滤过、灌封、灭菌、质量检查等。容器不同（安甑前处理改为输液瓶、胶塞、薄膜的前处理）封口方式不同（安甑熔封改为输液的加膜、加塞、扎铝盖）渗透压调节的方法，一定要掌握。2、输液存在的问题及解决方法输液由于容量大，在生产过程比较容易出质量问题。首先是染菌问题（1）染菌问题染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气等；染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外观没有
20、任何变化染菌的后果：引起脓毒症、败血病、内毒素中毒，甚至死亡解决方法：尽量减少生产中的污染，严格灭菌，严格检查，严密包装（2）热原反应污染的途径：如前所述；输液器、输液管引起的污染；防止方法：如前所述；按规定用一次性全套输液器澄明度问题原因：多方面；原辅料质量影响最明显解决方法：严格控制原辅料的质量，制订符合输液用的原辅料质量标准（4）微粒污染问题种类：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽胞和结晶等产生原因：洁净度差、容器洗涤不净、滤过出问题、灌封不合要求、工序安排不合理等，容器质量不好，贮存中污染药液解决办法：层流技术+膜滤过技术+联动化；提高容器、橡胶塞质量
21、，用涤纶膜等微粒危害：局部血管栓塞、组织缺氧、水肿、静脉炎、肉芽肿、过敏、热原样反应等上面讲了输液存在的问题及解决方法。请大家分析总结出现问题的原因，然后学会在不同的环节上解决问题，防止问题的出现。3、营养输液营养输液是输液的四大品种之一。不同的营养输液，性质特点是不同。关于营养输液，应在制备复方氯基酸注射剂时，要特别注意澄明度、稳定性问题。制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料，毒性低、乳化力强的乳化剂，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，才能制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂（二）注射用无菌粉末1.生产工艺书上有生产工艺流程图及介绍2、无菌分装工艺中存在的问题比较常见的质量问题包括以下四个方面：（1）无菌度问题澄明度问题吸潮问题装量差异问题要注意问题及解决方法。注射剂是一个重要的剂型，同时注射剂有很有特点的，它直接注入人体内的，因此对它的质量要求最高的。希望同学们认真学习、掌握。
