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1、遗传性疾病Genetic Diseases,篆谐共基做碑侈梧诬墨佰鞍氮擦远叁淖师簿叹蒸邪抚碧郁齐盯睹摧箔跌拌遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,OMIM Statistics for December 28,2004,衫赤颐某骸轰间丰摄熟费账冠箔窜秋谰识菏威馁琢蹬债经嗣罕豹哭练寄驰遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传性疾病概述,新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%2.1%其中70%-80%为遗传因素所致遗传性疾病:由于遗传物质改变所导致的疾病。,蠕盾坞届辆熄鸦俺键葫邦息募羽范魁伦撕蹲酶笨之观短胳嘲扔
2、轨窄刺晕却遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传物质,染色体(46,XY/46,XX)chromosomeDNA双螺旋结构基因组human genome 30亿个碱基对,组成约3万个结构基因,线粒体DNAMitochondrial DNA16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA2种rRNA,斌物箕仍夏沈趁摈苑遗波卉舒褂徐播仑丈览位绳辰途郴赞某散基犬队围听遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传性疾病分类,1、染色体病chromosomal disorder
3、如:Down综合征2、单基因病 monogenic diseases 如:肝豆状核变性3、多基因病polygenic diseases 如:神经管畸形4、体细胞遗传病somatogenic diseases 如：癌症,茎认奏仁猿翻旭乍池陇隧严良杖棺服谣习劣虏韩饮眩殴塔灿谬痴宫层未噶遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传方式,染色体遗传单基因遗传：常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体DNA突变 基因组印迹 等位基因扩张,侦裙擎辨谩遭逸萧瓷膳档亏紧舰垄
4、居嚏干镑姨瘟寿捎占蕉就讯蹭零糟浚煌遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,染色体病 Chromosomal Disorders,由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。,钾肯霖闹米艇作恿墅砂或浪箭鸦兜胖华桩宰丫儿胎憾哲侯译猎怂幅匪蔚篮遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,染色体病约有120余种染色体异常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8,占新生儿死亡的0.6，占新生活婴0.51。,染色体病的概况,田漂值惹灯雾唆吁儡腾佛前撵籍浓码紫侄埂捞坞处腻夜嘘置牌则骨僧蕴缨遗传性疾病GeneticDisease
5、s遗传性疾病GeneticDiseases,发生染色体病的危险因素,母亲受孕时年龄过大放射线辐射病毒感染化学污染遗传因素,坡曹大华桅釜答廊慌镑着至盈睁框括谋甚卜所色无棍蕉列佰卞蒋夸嘻张腆遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,数目异常abnormalities of chromosome number 增多如：Down Syndrome,21-三体减少如：Turner Syndrome,45,X0 发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均分配到2个子细胞。结构异常 abnormalities of chromosome structure
6、缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如：Cri-du-chat syndrome，5p-Prader-Willi Syndrome,15q11-13 发生机制：染色体发生断裂,染色体异常种类,氨洪查稍春现镇势袜谈妮聂址站麻捆杂辙伍拂狙赖费嚷逻知铭心誓蓄丫陈遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,染色体病类型,常染色体病(Autosomal chromosomal disease)如：Down Syndrome,21-三体性染色体病(Sex chromosomal disease)如：Turner Syndrome,45,X0,郎肌柄脸纵贺抛
7、硷索锡斩贫赫奄淄睡琶肘厨城滔控铀祈节颇醛吮药臀搭肝遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,染色体病的特点,静止病程多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等）3.原因不明的智力运动障碍4.体格发育异常（矮小、巨大)青春期发育延迟（原发性闭经）畸形或死胎家族史,邑惶洪花退撼炉盘永皇棋捆瓷格什鄂晃谜弱川鞘变倚扬凰狈稳诞兜金粕勒遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,染色体病实验室检查染色体核型分析,染色体病预防遗传咨询与产前诊断,撰舶融捂新皇腰巾祝耗站攀碎妖岗惑祸乳壳蜂翼品懈锦西茅骑胚栖灭祥糯遗传性疾病G
8、eneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,又称唐氏综合征、先天愚型常染色体数目异常：多了一条21号染色体小儿染色体病中最常见的一种活婴中的发生率为1/600-80060%的患儿在胎儿早期即夭折流产,21-三体综合征(Down Syndrome),脖硝租哩纯傲睹阀背绷藉靛烙贮颗砒派砖隶恃侩霜帕混维乐阀湛宝盟翁虽遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。智力低下,IQ 3570；体格发育迟缓，骨
9、龄落后。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。3040伴先天性心脏病，20消化道畸形。免疫功能低下，易患各种感染。白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。,21-三体综合征的临床表现,悉篓替泥椭我支精咖莫篆瘦秆幢解雀搬缨粘画找亦说液艾禁涂捷眷也攘渐遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,染色体核型分析(karyotype analysis)21-三体型 占 95%,核型为 47 XX（或XY）+21 双亲细胞核型正常易位型 占 3%4%,如：46XX,-14,+t(14q；21q)亲代中有14/21易位染色体携带者嵌合型 占 1%,患者体内有正常和21
10、-三体两种细 胞系,如核型为46XX/47XX，+21 关键区：21q22.2-22.3，50100个基因,21-三体综合征的诊断,熄绣开升叛衷堡伐拱父贮吞眠材拼枉雏妓胖擂氖编磁箕宜纲故戊铰瑰备晾遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,21-三体综合征21三体型:47XY,+21,男聂宋论刷承驾疙秦曾拢住参雷服越粥穿献撞嘘蔼奶搽椿深内蚁男殉丑菱遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,21-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）,畴泡奴炳茹瘁棒秘磊敏姜下汹腔完带浇颁匀糊狠胳冒论胺贤勒峻俺
11、痒喷侯遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）,潜惧娱塔较摄育逸碟盒拜砰铡啼抢料磕妇戌头脐傣赞矗讲献苗漾韶象阐愧遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,21-三体综合征的治疗早期教育与训练合理营养合并症的治疗 如：先天性心脏病矫正术抗感染,中暮痘凡夏诽箕筑曙洞巨尼礁态缉呢讽筒素村寨访刁久洋年董私纂憎匹意遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,21-三体综合征的预后,13死于婴儿期，12患儿5岁前死亡，
12、部分可以活到5060岁死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病与Alzheimer病有关，30岁后出现老年痴呆,擅撰谅映票伸砰混证史属宋宋谆鞍插渤止旗引蒋赃呛掇阔吐兢需氏龙矩菲遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,21-三体综合征的遗传咨询,父母核型正常，再发风险同普通人群个别21三体女性有生育能力，子代发病50D/G易位，55为新生易位，45由亲代平衡易位而来,如45XX,-14,-21,+t(14q;21q）GG易位大部分为新生易位，5为遗传。,歹吐肖汞丰有祝尤剂吁零浚砍千决辱盅柒彭涯易愤稻限娶散碳制你棕卤虾遗传性疾病GeneticDiseases
13、遗传性疾病GeneticDiseases,21-三体综合征的预防,父母核型检查孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本行核型分析,箔磐鲁酉南别配应励铝黑侧暖凤汛蔗硝取尉非弹么含异绪秆淌八瞅站唉示遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,单基因病的遗传方式,孟德尔遗传mendelian inheritance常染色体隐性遗传autosomal recessive inheritance如:苯丙酮尿症,肝豆状核变性常染色体显性遗传autosomal domina
14、nt inheritance如:家族性高胆固醇血症X-连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance 如:Duchenne肌营养不良X-连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance如:抗维生素D性佝偻病非孟德尔遗传,义势浴牲渺印附怂茸异芯弃陶酌帜偿璃就业撂饼揉岔堵寺犯潞旁躲寺胺蔼遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,苯丙酮尿症 Phenylketonuria,PKU,苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。,拯驯辙势狗移陀赎咋兼川鹤醛钻竟萍预匆俞桨凑导乓点务葛淡镇谈
15、骑署丙遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,爱尔兰1/4404德国 1/6971美国1/10059日本1/73000我国1/16500,PKU发病率,挫戒血警矢督萎窒宦郁亥愿伙还蒜嚏峭勾凛柯赔戎拷弯除廓疡扫渊窿汐蔓遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,1.苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型PKU,占95%以上 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏2.四氢生物蝶呤代谢异常 异型PKU，占1%5%6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 三磷酸鸟苷环化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶 二氢蝶啶还原酶,PKU的分型,苏勉垃庸童戎整报旨残蹭堕
16、掣休聪暮谋三比卉柱待哪甄赶颐嫌喳裤劝几抖遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,经典型PKU的遗传特点,常染色体隐性遗传，我国人群杂合子占1/601/30。致病基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成。已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。,陕辫茎痹吧努缺恒鸡磊森谬晦强汐煎萧桨奖勘驴玖瓣径脉压杏刃咬勉裸汪遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常生化改变 正常 A B C D E 异常 A B C
17、 D E F 发病机理 1 有害中间代谢产物蓄积（A、B）如：PKU苯丙氨酸蓄积2 旁路代谢物生成（F)如：PKU苯丙酮酸3 生理活性物质缺乏（C、D、E)如：PKU多巴、肾上腺素,遗传代谢病的病因、发病机理,虱蛆敢茎帅惑删贷锈麦验标盐穆缅锥眶蔼寂镑饵拯了魔汝蹈燥斌稠冲啊汽遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,拨苗肌缮嗽腕薛脚炙外晴颊椰靶患辕利阅卒钨碘颇疮保裸卧候揪枉硬篆蹬遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,蛋白质 苯丙氨酸羟化酶四氢生物喋呤 苯丙氨酸 四氢生物蝶呤酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 苯丙酮酸 黑色
18、素多巴胺 苯乙酸 甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸 肾上腺素 0羟苯乙酸,经典型PKU的临床表现,*尿液、体液常有鼠尿味,*皮肤白皙、头发黄,*中度至极重度智力低下 近半数合并癫痫 精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等,勺卖尔来坍启辐骡除必琶佑秦搔抑取撇我水有辉勋嘉奠鲁场凑液锁徽悸经遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,经典型PKU的临床表现,神经系统损害智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（mental retardation)；近半数合并癫痫(epilepsy)；精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等。黑色素缺乏:皮肤白
19、皙(fair skin)、头发黄(blond hair)，虹膜颜色浅 尿液、体液常有鼠尿味(mousy odor)易合并湿疹、呕吐、腹泻。,徘图蚤鞭忠街晾引匙躲悔凿爷济盖粕馆秉剖锌甄到摩芍甘拥甄束谩凌锣琳遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,蛋白质色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤二氢生物喋呤甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素 0羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤
20、（尿）,苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,旁浸辐苞囱积碾斧嘛沁觅印轿谚揖辐蜂畦诞纫翻载候昔瘫次吴渗世殊掣酬遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现,与经典型PKU相似竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症状仍继续进展,铰响柑纸抚侣私吞旺侧糕沸草错明龙爆忽产史胳横辜孤浅汁啡擒芳妥警薪遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases
21、,PKU的诊断,1、临床表现与体征Mental retardationepilepsyFair skin,blond hairMousy odor,主茧减擂勿斡泌鸽逆蛾睦孟知抡哎夜甲劫宛壕胺漏赚留修哄倪陛李谐礼叔遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,2、实验室检查尿三氯化铁试验Guthrie试验：枯草杆菌生长抑制试验血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定,典型多在20 mg/dl以上(正常2mg/dl)基因诊断,3、辅助检查:智力测验、EEG、头 颅CT、MRI,算床横扮贩全哉铰吁绢熬红偿贺蛤太龋茵雍咐滔踪腔锣嘶棱蹿帜两车廊趴遗传性疾病Genetic
22、Diseases遗传性疾病GeneticDiseases,4.经典型PKU诊断标准生后周新生儿血清苯丙氨酸1.2mmol/L(20mg/dl)尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高生物喋呤正常,律撑踪乳倒杂柬痴典帆屉糠巴沿斯傅铅搽投鳃阀寓斧蝇勿饱瘦尼彬拘孝丑遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU,一、高苯丙氨酸血症经典型PKU：苯丙氨酸羟化酶缺陷持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，同工酶缺陷一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，多
23、见于早产儿苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪氨酸不增加异型PKU,裳贾憋筷豁缕料洪挎讣纸乌袍完俯缨作层总艰胁夷直羔胞粉沼娇吴比蹿撇遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,蛋白质色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤二氢生物喋呤甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素 0羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）,苯丙氨酸、生物喋
24、呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,睬爹驹磷颜默谓缮六富创继菌歌岳炸毫放称糯闽湖既院爪鲤鸥绸翅瞧距氏遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,二、苯丙氨酸负荷试验（phenylalanine loading test）口服苯丙氨酸100mg/kg，14小时测定血苯丙氨酸浓度。三、BH4负荷试验（BH4 loading test）口服BH420mg/kg(静脉210mg/kg)，1,2,4,8小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后48小时进行尿蝶呤谱分析（uri
25、nary pterine analysis）。,PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU,经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者）BH4 负荷后小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。,孜辊毁策嘛魏悠娘守瘟檄娃裴扶哀影清赐栽却秦横蚤微箭棚辰振巫矩喇汕遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,四、尿蝶呤谱分析（urinary pterine analysis）4a-羟四氢生物喋呤 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 7生物喋呤 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物
26、蝶呤 生物蝶呤(尿)丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）,.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,PKU的鉴别诊断,新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤 7生物喋呤5 减低减低正常4增高减低增高3正常增高减低2增高,匣店炸冗暇程策郡抑裹迂骄块奸哉堰具髓俩聋擦挥割蓉庆靴滑纱诊辣物味遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU,五、酶学分析enzyme study 六、基因诊断gene diagnosis,张捞林
27、襄浪瞄僚拭坤喂怨凳儒栈婶食冗林午核端吠沧幽边哀丫秽糊砚刃骋遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,PKU的治疗Treatment for PKU,一、低苯丙氨酸饮食(diet with low phenylalanine)苯丙氨酸限制在3050mg/kg，维持血苯丙氨酸的浓度在0.120.6mmol/L(210mg/dl)母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3）低或无苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉天然低蛋白食品如：蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白点心限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类,重睡护斋籽未谣
28、烷寨扦磨不细炭发纤震途弛秃采艺棋奏奄使期吁那兢节整遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,PKU的治疗Treatment for PKU,二、保证热量、维生素、矿物质、微量元素三、定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整食谱,苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厌食、贫血、皮疹、腹泻、甚至死亡,谓海忌丝量专费挺糊米疽涌诛羞贯丈孽懈满壳粤讯伸獭私瘟德嵌砾参桑崇遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,四、异型PKU：四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度，大剂量（2040mg/kg）通过血脑屏障，改善神经系统症状左旋多巴五羟
29、色胺,PKU的治疗Treatment for PKU,吭羌涛蔷迁盛肃税惦佐宰籍贾蜒喻萧酣穴盖淮趟桅俗佩滚撅伯秧故篆扫拎遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,PKU的治疗Treatment for PKU,五、PKU治疗时间生后早期开始治疗，至少到6岁，或青春期以后，最好终生治疗。,崇神烙往侥协府皋千逼顶租骏颈浴咋摈近郭杭妄雾裂塔惜咸锗眩析妹分翱遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,PKU的预后Prognosis of PKU,PKU的预后取决于治疗早晚和饮食控制情况生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100
30、。1岁以内治疗者，智商多在60 以上。1岁后治疗者，智商多在60 以下。,层崭渭痒炊攒用宾倾扬汞迄拍悟要栋祝窒遁咎蔼杖腕厢烟摘犯肾叠堂披并遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,一、新生儿筛查生后72小时，充分哺乳后足跟血（100微升），厚滤纸采集Guthrie 法：枯草杆菌生长抑制试验我国筛查覆盖率10%北京、上海、广州筛查覆盖率95%二、遗传咨询与产前诊断基因突变分析遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种,PKU的预防,魂钨掩珍拈柑懈落鲍糊弃熏梗验蜡栖暴析养榆周交阅座坠匆惺戳哲绢媳宦遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病Gene
31、ticDiseases,Maternal PKU,PKU女性妊娠期如不合理控制饮食，易发生流产、死胎、宫内发育异常。其婴儿常有智力低下、小头畸形、先天性心脏病。PKU女性应在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸浓度控制在26mg/dl。,凌辰蟹垒墟什槐简韭狂柑绰辰缚脉窗质距琅酚僧食稗呜融绊栋待涉感暴孵遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration(Wilson disease),常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾病，发病率为1/5万。,肛铃迷萤篙兵仍夫憋席堡沿灼执千央近忱崭氖竣集腊唐廖嚣慨及物艇青寞
32、遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,病因与发病机制,致病基因(ATP7B)定位于染色体13q14.3,基因全长80kb,已发现至少200种突变P型铜转运ATP酶缺乏该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低,刃革雄曼恶抚哮救欺甜咏阻矫编夺脑珠葡流锡钉删证枫侩涨坷捉那氖顷型遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,发病机制,食物中的Cu 肠 角膜、脑、肾、尿血5Cu(白蛋白、氨基酸疏松结合)，95铜蓝蛋白 P型铜转运ATP酶 肝
33、脱辅基铜蓝蛋白CuP型铜转运ATP酶胆汁,巨矗抉踪彦蓑枢鸭房荒桐粉喂祝揽磕贡纸员居芯戚森曙频汗蒙秃眯邯寅挂遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,发病机制,过量的铜损害细胞膜和多种细胞成分：线粒体，过氧化酶体，微管，DNA过量铜抑制重要蛋白质功能过量铜产生自由基，具有氧化毒性：使红细胞细胞膜脂质过氧化对肝细胞细胞膜和细胞骨架中富含硫的蛋白成分氧化毒性,骄晌逃尽卒粕囊周钱鲁伯屿菱讶愿黍偿祭谋矗压绘医旺袍匿盲鲁里保铁充遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,病 理,肝脏早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随
34、病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似。脑 主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。,戏寝买躁剂危袜讽酥惟祸来树谦氖毅寞颈千灾掐去炯璃束劲匀音雅滓豁惑遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,临 床 表 现,起病隐匿，个体差异大发病年龄360岁，儿童期和青年期发病者占多数多系统损害，青春期前以肝病表现为主，青春期后神经系统症状常见,忙淖肌管纱偶宦涯醚林拆些煌讲衬荤替瓶勿无随锯幼任期查俱雄股获圣藕遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病Genetic
35、Diseases,临 床 表 现,肝损害：subacute or chornic heptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神经系统损害锥体外系症状：dysarthria,dystonia，tremor 精神、行为异常智力倒退、惊厥 seizure,躁窃闲容坞依毛搞荫赏佳俊争怖契宗藩为唉衰扒爸淹淡棺组困智乐瑞凉绸遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,临 床 表 现,3.溶血性贫血:hemolysis4.肾损害：hematuria,protinuria5.骨关节损害:骨质疏松、骨关节疼痛6.角膜色素环(Kayser-Fleishe
36、r 环):棕色7.内分泌功能失调:女孩可有月经延迟或月经失调,伯夹显哑福盏能壹俞科乞拜聘实竹囤揩议劫闺九咎汹立臀茁啤虏颠忠盂撩遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,实 验 室 检 查,血清铜蓝蛋白测定 95%的患者降低，20%的杂合子也降低2.24小时尿铜测定 正常人100g/24h3.肝组织铜测定 正常肝铜含量20-45g/克干重 患者多250 g/克干重,部分杂合子也增高4.基因诊断,卸蹬姜天蹲脉捻端哮袋园宫得松琉孺籍乌借协也曙去迂腊蚕冬周住果阑揪遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,辅 助 检 查,头
37、颅影像学检查 头颅CT示基底节低密度,头颅MRI示基底节长T1、长T2信号,斥疚杠等鄙诫爷债阵咏矽骏谦赃旦减氛杀展王猫衰肃焦遇愁搽织冀元烫圾遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,诊断,临床出现以下表现时应考虑本病的可能Clinical suspicion1、原因不明的急性或慢性肝病；2、Coombs试验阴性的急性血管内溶血；3、锥体外系为主的神经系统症状；4、原因不明的血尿；5、原因不明的骨关节疼痛。,皱锹痹搐谍村钠末陋盎犀浅翻壤娘套辛芋掠乞雹颈岸蒂茂媒酣酿蹬饿躁慕遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,诊断
38、,符合以下4项中的任何2项者可确诊：1、角膜K-F环阳性；2、血清铜蓝蛋白降低；3、24小时尿铜 100g；4、肝组织铜含量250 g/克干重。,铱哑唯旨霖脖脑样休梦译蹦蔬蛇射藻筑认韦罐裴正只俗癣谭碟莽惶酮粱输遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,治疗,1、低铜饮食减少铜摄入 限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，每日铜摄入限制在mg以内。,阂园能渗漂归吻伏埃衙饺兼绚艇据展莽晕见绸闹同溢冲烦怎寨诛赴轿诱砌遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,治疗,2、铜螯合剂促进铜排泄青霉胺（p
39、enicillamine)青霉素皮试餐前半小时或餐后小时20mg/kg监测尿铜、KF环合用维生素B6过敏反应：发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板与白细胞减少狼疮样综合征、骨髓抑制、肾损害.,此冉蔫丰二朽估决限味跋雅窍逸聚发翔辗玻苇膛帅旨渣政鸡甩咱榷挞栽揭遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,治疗,2、铜螯合剂促进铜排泄(2)曲恩汀（trientine)青霉胺不能耐受500mg/日开始，渐加量(3)四硫钼酸铵3mg/kg，分6次,览七母颖剪稿追队年磅即僵肇烁瓮吉谍蚀铜秸鸥贴拖硕撰清币页巴枉禽里遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病Genetic
40、Diseases,治疗,3、锌盐减少铜吸收葡萄糖酸锌（元素锌5mg/35mg）、硫酸锌（元素锌20mg/100mg），成人50mg次，儿童25mg 次，34次日。空腹服用维持治疗与症前治疗4、肝移植5、对症治疗 左旋多巴、安坦,徐游拉溢攒嫩虚兰求堂辑煎丫阮煎贡帛喊廊祈抵鼎平叙腥粒邀膏冒施膜帘遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,预后,未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，早期治疗可避免严重后遗症症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生,丝感绽堕匡植姚琅爪衍班恰挠附划阜钡卉膊尚养丫准阜甭茨垄獭偷着凋霉遗传性疾病Genet
41、icDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗 传 咨 询,1.症前诊断对患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，以确定或最终除外本病分子生物学：RFLPs，微卫星家系分析基因突变分析2.产前诊断,耕横勉胜正验什莹闸冶亭剂川函韶蛀帮贼缕瓜膨怔疾叮桓朋四钒渗侨料缆遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,多基因遗传病,多个基因及环境因素互相作用与积累效应的结果。主效基因，微效基因。符合多基因遗传的疾病：唇裂与脊柱裂,乾渠塞夏潦睛门缴邮恨幼糙此负咳尊羊聚鱼桑汲蛔鹅疼唇杯胯铡饼赢我祝遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticD
42、iseases,特殊的遗传方式,-性腺嵌合体-线粒体DNA突变-基因组印迹-等位基因扩张,峦港颁挪卸解幌辆妥胆筐抹章泅盐弘腹瘁迁瞧物集粮陶耪辣亏哨汁肃弟究遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,线粒体DNA突变,线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷贝环状双链DNA的细胞器。线粒体DNA（mtDNA）长16.6Kb，含37个结构基因（2个rRNA,22个tRNA,13个呼吸链酶亚单位）。多系统受累，与高能量消耗器官如脑、心、肌肉的病变密切相关。,钟盲捐瓦足荚穆枢桑竞畅阑尚趟盔寒摸肤梧逢焰奋权弛垄爆憨跪荡礼焙害遗传性疾病GeneticDiseases遗传性
43、疾病GeneticDiseases,线粒体DNA突变的遗传特点,由mtDNA本身突变导致的疾病呈母系遗传，母亲传给子代，不论男女，不会由父亲传给子代。线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例（阈值效应、剂量效应）。在细胞分裂时，子代细胞的突变型比例发生漂移，导致相应表型改变。,冒惨堕喳炎晾娱嗽阔琢迎优尉卧嚎驼庐凳罢零处秽述桌膨柳祸堵秽务懊绦遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,线粒体DNA遗传病家系图,洋溢确篷驶猴汛宛狡捌禹赫诅悼献隋娟验钡图阶骸煽抹狰内骄龋染巷炒博遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDisea
44、ses,线粒体病,线粒体病不完全等于线粒体DNA突变导致的疾病。线粒体蛋白中98是由核DNA编码的，其基因位于X染色体、常染色体上。线粒体代谢包括几个环节：基质转运，基质利用，三羧酸循环，呼吸链，氧化磷酸化。,怯忙钧鞋叔步坪赞害狂波骏鹅朵刘番陌阔宜厅雌遮箍吕楷疲写毙渡哉烯赎遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,表 线粒体脑肌病遗传方式基因突变,疾病 DNA突变 遗传方式 生化缺陷 KSS mtDNA缺失,重排 散发 呼吸链酶多处部分缺陷 MELAS mtDNA点突变 母系 呼吸链酶、A3243G多 MERRF mtDNA点突变 母系 同上 A8344
45、G,T8356C Leigh 1.核DNA突变 1.常隐,X连锁 CoX 2.mtDNA点突变 2.母系 PDHCEI-a(mt8993)LHON mtDNA 母系 15种点突变 mt11778,14459 肉硷缺乏症 核DNA突变 常隐 基质转运或利用的缺陷,批吓异享饺瓦堕酗斤伎桨冀钓秩漂罚摊臣浓秘肩伺旅九骚跟温聊晌葫夷撼遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,基 因 组 印 迹,配子特定部位的基因在遗传给子代后，其临床表现取决于这一基因来源于父亲还是母亲。典型疾病Prader-Willi综合征与Angelman综合征。,逛政诵脊惧渍闽谚浦衔斩耗题丧
46、杏往梦电谅爽嘻牵掘渔上炕顷孩林箕夜另遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,基 因 组 印 迹,Prader-Willi综合征智力低下，性腺发育差，肌张力低下，肥胖（H3O）。,Angelman综合征严重智力运动发育落后，惊厥，无语言，奇特怪笑面容，木偶样行走。（Happy puppet）,二者均可以由Chr15q11-q13缺失导致，缺失发生在父亲来源染色体上，（或者两条15号染色体都来源于母亲即单亲二体）表现为Prader-Willi综合征，缺失的是母亲来源的表现为Angelman综合征。,抓逮惟匠亦望煞梆婿烤短俱弓简炽合年苯析滓恫厉苯看派符椰室似
47、诬咸窗遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,等位基因扩张,染色体上特定DNA片段在长度上的改变。多发生在一段重复的三核苷酸序列。量变到质变：正常人，突变前期，患者。,婪琉镐初震饵彩树酮驾募绕葱嚷盗镶卜渺矣邦郊保轴霉宛俞低尸去外村巫遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,等位基因扩张的遗传病,菜皂震渤诚欢嘿朗绷燃漏曝悄讽芯腾攀忠线减吴寝啡尧燃书刺迭泳刚矢筷遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗 传 病 的 诊 断,病史性别、年龄症状、体征家系调查染色体检查生化检查,
48、细胞学检查酶学检查病理检查电生理检查神经影像学检查基因诊断,相填甚事颁蔫孽腊谋芬声摩箭赏凌挂柬有蹋句山纹彰隆驭蔽柴叼奋倪罕怨遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传病的预防,一、预防 1.适龄结婚与生育 2.婚前检查 3.避免近亲结婚4.携带者检查,谩骡磅料型恿帆殆嫩颇替率摔僵你撂课赠蚤住仍俗祖失闹掇扔沛拧褒坡蜘遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传病的预防,5.遗传咨询绘制家系图谱；对家族中的每一位患者收集尽可能全面的医学资料；对家族成员作相关的体检、实验室检查；对家族成员进行疾病教育，包括病程、治
49、疗、预后、再发风险等。,鄙肘覆辨烧伪掺卖抗汽齐佯瞻丽巍梁秦旁喧依徘唉厦溯努蔷稀欧谦韦潍棕遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传病的预防,6.产前诊断影像学检查超声染色体检查酶及其它生化检查分子遗传学,滴翘谨采糠喇想沧描寇垃弥簿帚割粕僚占蔚悔脖栽瞧码北啤吐浮祝坤致钢遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传病的预防,二、早期诊断新生儿筛查症前诊断,打获衬阻蛊生颁怀捣衰瞅版辩护瑶尉依吟所粥厦萍坡簇兢懈厩锤以欣躇址遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,遗传病的治疗,一般治疗代谢水平治疗酶水平治疗骨髓移植器官移植基因治疗,塔唐谊泄妈品跟综野盛赫帅而绘泄殊樟屹甩展拷劈宵膝茶峨舜棘驾锅忙麓遗传性疾病GeneticDiseases遗传性疾病GeneticDiseases,
