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1、胰高血糖素样肽-1受体激动剂与心血管疾病的临床研究进展廖崇米I综述刘剑雄h2审校(L遵义医科大学研究生院，贵州遵义563003；2.遵义医科大学附属成都市第二人民医院心血管内科，四川成都610017)摘要：糖尿病是心血管事件的独立危险因素，心血管疾病合并糖尿病时增加患者死亡风险。新型降糖药胰高血糖素样肽T受体激动剂被证实可显著改善2型糖尿病患者的心血管不良事件的发生，其机制可能与抗动脉粥样硬化、减轻炎症反应及改善内皮功能有关。本综述阐述了胰高血糖素样肽T受体激动剂在心血管系统疾病防治方面最新的临床研究进展，为临床医生提供的治疗提供新诊疗思路。【关键词】心血管结局；糖尿病：胰高血糖素样肽T受体；
2、激动剂；Advancesinthestudyofglucagon-likepeptide-1receptoragonistsandCardiovascularDiseases1.IAOChongmi1,LIUJianxiong1,2(1.ZunyiMedicalUniversityGraduateSchool,Zunyi563003,Guizhou,China；2.DepartmentofCardiology,ChengduSecondPeoplesHospitalAffiliatedwithZunyiMedicalUniversity,Chengdu610017fSichuan,China)
3、(AbstractDiabetesisanindependentriskfactorforcardiovasculareventsandincreasestheriskofdeathinpatientswithcardiovasculardiseasesassociatedwithdiabetes.Anovelglucagon-likepeptide-1receptoragonisthasbeenshowntosignificantlyimprovetheincidenceofcardiovascularadverseeventsinpatientswithtype2diabetes,andi
4、tsmechanismmayberelatedtoanti-atherosclerosis,reductionofinflammatoryresponseandimprovementofendothelialfunction.Thisreviewreviewstherecentprogressofglucagon-likepeptide-1receptoragonistsinthepreventionandtreatmentofcardiovasculardiseases,andprovidesnewideasforclinicianstoprovidetreatment.KeywordsCa
5、rdiovascularOutcomesTrialsjDiabetesmel1itus;glucagon-likepeptide-1receptor;agonist;心血管系统疾病(CardiovascularDiseases,CVD)是各种与血管病变相关的心脏疾病总称，是现代社会威胁人类健康的主要疾病。在过去30年间，2型糖尿病全球发病率逐年上升，目前已成为世界性的重大公共卫生问题。CVD是导致糖尿病患者死亡的主要原因，当机体长期处于高血糖状态，可使多种血管内皮功能失调，导致动脉粥硬化性疾病的产生和发展，目前，随着越来越多的新型糖尿病药物进入市场，人们开始担心这些药物对心血管风险的影响。特别
6、是罗格列酮事件后，人们越发担心新型降糖药物对心血管系统产生的风险。基于这些担心,美国食品和药物管理局(FDA)于2008年提出了一项建议，即新的降糖药物治疗糖尿病时不能增加心血管风险。正是这-建议导致了新型降糖药物需进行长期前瞻性心血管结局试验(CardioVaSCUlaroUtConleSTrials,CVOT)O而新型降糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-likePePtideTreceptoragonists,GLPTRAS)在CVOTS不仅显示出卓越的降糖效果,而且在心血管保护方面也显示出巨大的优势，这引起心脏科医通讯作者:刘剑雄，E-mai1:生的极大关注。本综述的
7、目的是阐述GLP-IRAs在CVD防治方面临床研究进展及可能的机制，提供CVD合并2型糖尿病人群使用GLPTRAS的临床证据，为临床上CVD的治疗提供新思路。1 GLP-I激动剂简介肠道内分泌细胞在葡萄糖刺激下分泌肠促胰素，其主要包括胰升血糖素样肽I(GLPT)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)匕生理条件下,GLP-I和GIP被二肽酰肽酶-4(DPP-4)快速灭活，通过增量效应刺激胰岛素的分泌。GLP-IRAS是一种肠促胰素类药物，可以能够以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，同时通过旁分泌途径抑制胰高血糖素的产生,从而来达到控制血糖的目的。另外，GLPTRAS能够减缓内源性葡萄糖
8、的产生速度，抑制胃排空，最终促进饱腹感，从而减低体重”叫2 GLP-I激动剂在心血管系统疾病人群中的临床研究评估GLP-IRAs临床效果的有效性是糖尿病患者CVOTS,GLP-IRAs的CVOTS主要是指在2型糖尿病人群进行的LEADER、SUSTAIN-6、Harmony以及REWIND等临床研究。2016年发布的LEADERnU研究，是评估GLPTRAS利拉鲁肽对心血管结局影响的大型临床试验。纳入条件为50岁以上的糖尿病患者合并有一种CVD或者60岁以上的糖尿病患者合并至少一种心血管危险因素。该研究是一项多中心、随机、双盲对照试验，涉及9340名CVD合并2型糖尿病患者。纳入人群随机分为利
9、拉鲁肽组(L8毫克或最大耐受剂量)和容量匹配安慰剂组，研究的主要复合终点是心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致死性脑卒中。该研究结果显示：利拉鲁肽组较安慰剂组能显著降低的主要复合终点的发生(HR=O.87,95%CI0.790.97,P=O.01)。其他次要终点结果显示：与安慰剂相比，利拉鲁肽可以显示减少糖尿病患者心源性死亡(4.7%,VS6.0%,p=0.007)和全因死亡(8.2%VS9.6%,p=0.02)。同一年，关于索马鲁肽的SlJSTAlN-61也公布了其研究结果。其纳入标准与LEADER研究相似,但新增加50岁以上的糖尿病合并有慢性心力衰竭或者或慢性肾脏疾病(3期或以上)的患者。该
10、研究结果表明：与安慰剂相比，索马鲁肽能显著降低主要复合终点的发生风险(HR=O.76,95%CI0.58-0.95,P=O.02),心血管获益明显。同时非致命性脑卒中发生率明显低于安慰剂组(L6%vs2.7%),但心血管死亡或非致命性心肌梗死的风险差异无统计学意义(P0.05)o2018年公布了关于阿必鲁肽的心血管结局Harmonyoutcomes113o该研究是一项纳入9463例心脑血管疾病合并2型糖尿病患者的大型临床随机对照试验，其主要的复合终点和LEADER研究一致。研究结果显示：阿必鲁肽组较安慰剂组能显著降低的主要复合终点的发生风险(HR=O.78,95%CI0.680.90,P=0.
11、0006)o与安慰剂组相比，阿必鲁肽组在致命或非致死性心肌梗死方面也有统计学意义(HR为0.75,95%CI:0.6.90,p=0.003)o2019年公布的度拉糖肽的REwlNDg研究是一项随访时间最长关于GLP-IRAs的CVOTS,共纳入9901名50岁以上人群2型糖尿病合并CVD或者心血管危险因素患者，其中位随访时间达5.4年。该研究结果显示：度拉糖肽组心加管不良结局发生率为12%,低于安慰剂的组13.4%,差异有统计学意义(P=O.026)。同时亦发现：度拉糖肽组的非致死性中风也显著低于安慰剂组(2.7%vs3.5%,p=0.017)o然而并非所有的GLP-IRAS均有心血管获益，在
12、公布的ELIXA研究、EXSCELtl61W究及PIONEER6研究等研究表明使用GLP-IRAs无明显的心血管获益。2016年公布的关于利西那肽的ELIXA研究，共纳入6068名180天内发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者，发现利西那肽组与安慰剂组心血管不良事件比较差异无统计学意义(13.4%VS13.2%,P0.05)。2017年公布的EXSCEL研究是一项纳入14752名2型糖尿病的心血管结局试验，研究结果显示：艾塞那肽组与安慰剂主要复合终点无明显统计学统计学差异(11.4%VS12.2%,P0.05),2019年美国糖尿病协会(ADA)公布了PloNEER6研究，是关于全球第一个关于口
13、服GLPTRAS药物的OralSemaglutide(口服索马鲁肽)CVOTS,研究发现OralSemaglutide组与安慰组主要复合终点无明显统计学统计学差异(3.9%VS4.8%,P0.05)。基于目前的临床研究，使用利拉鲁肽、索马鲁肽、阿必鲁肽及度拉糖肽对于2型糖尿病患者的心血管获益明确，能够显著改善糖尿病合并CVD患者预后。正是基于这些研究，2019年，ADAl将GLPTRAS推荐为二线降糖药物，鼓励诊疗医生鼓励对于2型糖尿病合并CVD患者使用GLP-IRAso同一年，欧洲心脏协会(ESC)与欧洲糖尿病协会(EASD)M共同将GLP-IRAs推荐为2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾
14、病(ASCVD)患者及高危人群的一线降糖药物。2020年8月5日美国心脏协会(ACC)发布了一份降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识中，推荐使用GLP-IRA降低2型糖尿病患者的心血管风险，同时详细的给出了GLPTRA用药决策途径，以期指导临床医生正确用药。3、GLP-IRAs心血管获益的潜在作用机制多项临床研究表明GLPTRAS作为新型降糖药物的心血管获益作用，得到了国际上多个指南的共同推荐。但是其具体心血管获益机制仍不明确，基于目前的研究结果。GLP-IRAs其主要的心血管保护机制可能与抗动脉粥样硬化、减轻炎症反应与改善内皮功能有关。1. 1抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化是脑和心脏组
15、织缺血和梗死的主要原因，其预防一直是抑制糖尿病患者心血管疾病的潜在治疗靶点如。有动物实验表明，GLPTRAS可通过降低血糖和体重，从而抑制动脉粥样斑块的形成国外有研究表明，泡沫细胞参与动脉硬化斑块的形成，而泡沫细胞.主要来源于巨噬细胞和平滑肌细胞。GLP-IRAS可以通过受体依赖的方式抑制氧化低密度脂蛋白形成，从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞的形成。2020年ADA年会刚刚公布一项最尚未发表的新研究显示，亦表明GLPTRAS可以抑制平滑肌细胞转换为巨噬细胞，从而直接抑制动脉粥样硬化病变的进展作用。这与之前的研究结果不谋而合，充分说明了GLPTRAS可以直接抑制动脉粥样硬化的形成。3. 2减轻炎症反应
16、糖尿病患者出现血糖控制欠佳,机体长期处于高血糖状态,导致全身或者出现局部炎症、氧化应激，使血管内皮增殖、组织纤维化，最终导致动脉粥样硬化斑块形成。这是糖尿病血管功能障碍和心血管疾病的主要原因92咒有研究表明斓，GLP-IRAS可使炎性细胞因子TNF-a、ILTB和IL-6水平降低，可以改善慢性炎症及脂肪组织炎症。同时有研究发现281,GLP-IRAS可以通过下调动脉壁上的一些炎症和粘附分子来抑制单核细胞和巨噬细胞的积聚，从而达到抑制内皮细胞炎症，起到抗动脉粥样硬化的作用。4. 3改善血管内皮功能有动物实验表明，小鼠肠系膜动脉平滑肌细胞和心脏冠状动脉平滑肌细胞存在胰高血糖素样肽T受体(GLP-I
17、R)。用GLPT或GLPTRA直接作用血管内皮，可以对血管平滑肌细胞和内皮细胞起到抗增殖作用，同时减少氧化应激，增加一氧化氮的生成，直接改善的受损心血管.。但是在宾夕法尼亚大学心脏生物库从人类心脏样本中的冠状动脉内皮细胞并没有发现GLPIRnRM转录表达，使得GLPTRA是否在动物或人类血管内皮细胞的这些细胞类型中表达，仍有待最终确定。GLPTRA是否在动物或人类血管内皮细胞表达将是未来研究需要解决的重要问题。4、结语目前GLP-IRA已经成为2型糖尿病患者合并CVD或者心血管危险因素的需要考虑的一线用药。利拉鲁肽、索马鲁肽、阿必鲁肽及度拉糖肽其的CVOTS显示出心血管风险和死亡的一致性获益。
18、而利西那肽、艾塞那肽及OralSemaglutide(口服索马鲁肽)心血管结局试验未能显现心血管获益优势。GLP-IRAS通过抗动脉粥样硬化、减轻炎症反应及改善细胞内皮功能等机制，发挥其心血管保护的作用。正是基于目前这些研究，GLPTRAS得到了包括ADA、ESC及ACC等多个协会的推荐，已经成为心脏科医生对抗糖尿病患者合并动脉粥样硬化性相关心血管疾病一把利剑。值得注意的是，目前该类药物在国内应用人群相对较少，临床上对于其耐受性、不良反应及预后等方面尚需进一步研究和探索。参考文献IU马丽媛,吴亚哲,陈伟伟.中国心血管病报告2018要点介绍IJL中华高血压杂志,2019,27(08):712-7
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