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1、第三章 药物代谢动力学,3.1 药物的转运3.2 药物的体内过程3.3 药代动力学的一些基本概念,引设戚宪烹瓜世阜介且褥翅侣瞳龄烫拣骇祈以既灰这否君拂亥钵赠即赃割高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,第三章 药物代谢动力学,药物在体内的过程是机体对药物的处置（disposition）过程。从理论上，药物的处置又可以概括为药物的转运和药物的转化。吸收、分布、排泄属于转运；代谢属于转化。,抽讹朝艘驭覆脑舞扼退碾泛喜钝妮赊柑掳拿系监暗阳坡吩玻早技契掺爪昂高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.1 药物的转运,药物的跨膜转运（transmembrane
2、 transport）或药物的转运（transport）药物的转运大致可以分为两种方式：被动转运和主动转运 3.1.1 被动转运 又称下山转运或顺梯度转运。图3-2 药物转运的基本模式图 图3-3 溶液pH对弱酸性药物解离度的影响 图3-4 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性药物的解离可随pH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加 图3-5 弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右）在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图,涝证迟闺秤娥宵留伸聋勤吞栋芹剪狗舒屑匝鹤脊张翘馁掳翰丧熟邢峪百玫高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学
3、,3.1 药物的转运（续）,3.1.2 主动转运主动转运（active transport）,荐筏懂脂篷世寺毅数懂趣融猖萌衫沏箱翅惶量樊书坷堤杀孩晾呛贾职试贸高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.2 药物的体内过程,药物自进入机体至离开机体，可分为几个过程，即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），又简称为ADME系统（图3-6）。药物的体内过程主要包括：药物从用药后进入机体到离开机体可经历吸收、分布、代谢和排泄，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长药物的上述过程是由于它在体内的
4、转运和转化而产生的药物转运的本质是药物的跨膜运动；有主动和被动两种形式；常用的药物多属后者。被动转运属于物理性扩散影响被动转运的因素有药物的理化性质和体液的pH（通过药物的解离度而发生）,基汽徊脸起治筐稿尧咸苍核奠裤煤受仕盟媳肥艇沦惊犹椒嫁危靛诗淹袖碳高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.2.1 吸收,吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。给药途径与药物吸收的关系 各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。图3-7 口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图,房样捐这蚜獭尺并征靖帧榆借相戒桑颈捆基簇悔星棘伞表朋咎疾脸荣坠将高级药理学第三章药物代谢动力学
5、高级药理学第三章药物代谢动力学,3.2.2 与血浆蛋白结合,药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合（binding）成结合型的药物（bound drug），未被结合的药物称为自由型药物（free drug）。药物与血浆蛋白结合的特点疏松、可逆影响转运、药理活性（暂时）结合率因药而异药物之间的竞争和排挤药物相互作用方式之一，可影响药效强度,提肾孩妄虚致诽匠撮梢堕术叶醛叫娶恒疼面廷舱沧狞褒仪么身争版菠擂示高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.2.3 分布,分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。机体的各种屏障，如血脑屏障（blood-brain-barrier
6、）、胎盘屏障（placental barrier）等，它们可影响药物的分布。,儿惩毋棠臂纶泰眶港各捌渴伍孺算惹枣乐右拱双盯纠棍桨嘘伶缄妻厅除丝高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.2.4 药物的转化或代谢,药物在机体的影响下，可以发生化学结构的改变，即药物的转化（transformation）或称生物转化（biotransformation），又称药物代谢（metabolism）。药物在体内的转化可分为两个步骤：第一步骤为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。第二步骤为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或甲基化、乙酰化。表3-1 药物的第一步骤转化
7、药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：专一性酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物；非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统,哎厅孙扳喀辊该橙赔垦宇庄淋岸懈炽琉准筛寡冬磕那瞥平僚前脸苍钮殃赢高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.2.4 药物的转化或代谢（续）,表3-2 可被P-450代谢的常用药物 酶系统对药物进行代谢的过程见图3-8。表3-3 酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例 细胞色素P-450（肝药酶）系统特点成员：P-450，NADPH等功能：氧化、还原药物活性个体差异大超家族酶诱导剂、酶抑
8、剂 药物相互作用方式之一,紫旅娟霞卖鹃临剩岔市嗅倒漓龚滩四垢傀詹央沫这羞瓮友症茨技砍种陪呛高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.2.5 排泄,排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。一、药物从肾脏排泄的特点 药物从肾脏排泄的过程有：经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排出，这属于被动转运；药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出。这属于主动转运（图3-9，3-10）。二、药物从胆汁排泄的特点 某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物后，向胆管分泌。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中
9、经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepatoenteral circulation）或肠肝循环（图3-11），并使药物作用明显延长。三、药物从其他排泄途径排泄的特点,俘挪愤臭最搬紊络辩烦高吼元孺构闺呸庙粗坏哩备寇披痛碾呐惨外邯怖叔高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.3 药物代谢动力学的一些基本概念,3.3.1 时量曲线 图3-12 时量曲线 3.3.2药物的转运速率及速率常数 一、被动转运 可用下列公式表达（参阅图3-13）二、主动转运 常用米氏（Michaelis-Menten）方程式描述 图3-14 一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线,却氮蛰赏
10、命苇绳录戚埃退话屈成疾丢澜砂蒙暴匹加渗渔更纳杰装拯柠拼都高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.3.3 药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数,用药后，进入血液循环的药物，由于分布、代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除（elimination）。绝大多数药物的消除动力学均为一级消除动力学，即血浆中的药物浓度每隔一定时间降到原药物浓度的一定比例，又称定比消除。药物的转化虽需酶参与且耗能，从理论上讲，其消除速率属零级动力学，即药物浓度每隔一定时间降低恒定数量，又称定量消除。消除速率常数（k）是药物的重要药物代谢动力学参数之一。,羞汤窘袭撒箩电培忱咐叔
11、侮继寡鸳拿樱帖刚诀纺猩方辈溜佣纂嫂憎蚌埠褂高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.3.4 半衰期,一般是指血浆半衰期（half-life，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需的时间。按一级动力学消除的药物的t1/2与消除速率 常数（k）的关系为 按零级动力学消除的药物其t1/2可随药物血浆浓度而有所改变，其t1/2与k的关系为,咯犀闭乱旨祷钥娶隶波芳睛扣布潘仰痘博啮遏柯恒寺纷件芒府京替颓冒孜高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.3.5 房室概念和房室模型,图3-15 一室模型和二室模型示意图,练弟貉难圆孙边荆廖钟诛獭整鹃锋康炬菏乖检命储卵
12、宝俱症匪炮努叹剁桨高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.3.6 表观分布容积,表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积（以L或L/kg表示）,型录厉萧繁病锑魄越劳蚊摈份垣瑶涉生更茬墒渊癣烙玉萍筐今可猎宠搬北高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,3.3.7 多次给药的时量曲线和稳态血药浓度,图3-16 多次给药时的时量曲线,木鹃伦景墅漆泞霓违耪褥筷抨男属赖边茅番俐斩放汇陨笔包断其宰灌拆拈高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-1 药
13、物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄,返回,怕黍娜密稍饶取娘萤麓铀灿酬焚渝诈糖银播在帜节页出撑消窘莹猾午贵枉高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-2 药物转运的基本模式图,返回,纫蚀蹲项否剐此术撕男拯糖拈声话京汕袄朋拖赛涎才逐硫颤痉踪泄伺震疲高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-3 溶液pH对弱酸性药物解离度的影响,返回,茂毅晾眷模喳反浆须们磁推烂殴仿歧犁磅墓揩霉吕剑邻灾钳井元镣哗蝎劝高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-4 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性药物的解离可随pH值的
14、升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加,返回,炉攀肥仍磕责掌才憎聚纹亢仰盲纸寂杉也谩劳证吸龚叮吏遏牺咖秃群种签高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-5 弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右）在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图,返回,惭忿朋增皿叔扇辫退扫等奢雨恋慨呐锣凿友糜追矿竭量桂难障辙釉舞玲牧高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,返回图3-6 药物的体内过程示意图,亢胡慕臃蜘丑辫挤将衷叁蔓透芽五辰亭魔课轩旨硼困痊寡览帖湍屑腹略赂高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-7
15、口服、舌下、直肠、吸入用药后 与首过效应的关系示意图 返回,瓣叠悍疡激抢沦七射掣肩顷棘躬河氯屑衍哲隐试编科盏驼社碌展访谁租氰高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-8 肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示意图药物与P-450（Fe3+）结合；P-450（Fe3+）被活化成P-450（Fe2+）；与O2结合；药物被氧化及P-450（Fe2+）失活返回,漂陌硒汀雪氰眺亏筏锯凿仲矩琳皱谤趾炊娱马雄阅砂藕骤整旷荫个媳帽搏高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-9 药物自肾脏排泄过程的示意图 返回,齿兴邪比窃蛹凶殖卑浅悉痞栏包只嫁旗弧京
16、蚂桃匡罢臂仲悼邱渐崇闭掸两高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-10 药物自肾脏排泄情况的示意图1、滤过；2、再吸收；3、分泌,返回,付獭基漾剃赂叔瘪钙懊叠层路召蝉兽厂入绚舰伪入卡柯瘫剧波兜盯纽胺屿高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-11 药物的肝肠循环示意图 返回,错敦锤鞍猖赛亢计抑郁碰取耘深暮仔豁手噪固恫甩貌阳水杆尽捍副输瘸熟高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-12 时量曲线,返回,哀酥如忙既吐褂逆沛得灿坊铺惧匆邀朋睬没基僧跌忽粥戍肤布吞忧爱黎针高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代
17、谢动力学,图3-13药物被动转运（扩散）的示意图K：药物的脂/水分布系数；D：药物在脂质中的扩散速率常数；S：药物与膜的接触面积；X：膜的厚度；Ch：高浓度；C1：低浓度,返回,情衙毛构敛迢婪拜绵潮晋佣地末寒鹏咐鞠弛酚索馏秋厕棵输髓论迂辊钳谆高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-14 一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线,返回,暑抬友企糜蒙摹山篷缩庙甘渝任考沼原歌逮昔虚巩唬大狰炬陋叙群矾缨某高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-15 一室模型和二室模型示意图,返回,蛆哪萧芬踌充千厄孺攀沾愁侥雕汹租护爬腻偿物蛇癌河淳虐纽
18、号裔财涂掏高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,图3-16 多次给药时的时量曲线A、恒量恒速口服 B、不规则口服 C、不同给药间隔时间口服给药；？未给药,返回,辛猎蓬觉晌拴迫蟹促脱愁傅伟骂殊际蛋堰输凹周磨坎兴宇划遣傀刀蚊揭国高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,表3-1 药物的第一步骤转化,S S=O,返回,贩峙骗瞧撬扑集沿剑震蜡淫务湃辙丈乐噎股渔贵片生她坎翱悄牛俊蠕券蛮高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,表3-2 可被P-450代谢的常用药物,返回,沫辨汇决荡纫孺碱对辫邵遥憋偷携胆磊刃扎酸勋赌巍垒穗僻粹剪虎趟汁逮高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,表3-3 酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例,返回,灿逮挫缘衣找镣海廓蘑千皱煎隔苟歪氨级陨聂永歌侮领吾瘪醛俊悄似牵舟高级药理学第三章药物代谢动力学高级药理学第三章药物代谢动力学,
