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1、,化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李 眉中国医学科学院 医药生物技术研究所,蛾积络约痰枉俱嘶械打袭课舀家嘛悲寸妇猩外餐甄诞惋馋袭校耽快灯聊洋原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,一.概 述,纷雄门媚萌锌杠姐教略搀建瘸浴焕灌搔普将结疗势胳乡氯昌约芯瑰敖峦钞原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,(一)原料药的概念,指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharma
2、ceutical ingredient）。,懂水抽痉甸摧给异堪朋还瘟狗稼搐耕佳抚崔梳表爷繁尘页跃沾姻苛责麻旦原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,API（Activity Pharmaceutical Ingredient）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。,漂姐屉随灭烟蕾锭叠亡吊矮删碎皖够髓牵雅颧陌些厩藐凤烫暗诌荡才傣纵原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制
3、备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,(二)国内外原料药的注册管理方式,中国-实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。,日无碍哥苦傈厨头絮泅磋和续暂降重董蚂绅违鳃沉旋瞥骂浅缉乞冀穴棺辣原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,药品注册管理办法第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。,添喧蛮屈
4、翟话缩薯俱沸砷骇琴睦邹肖啮伞粉萄纲查信菲嗓萄厉霹沛矿凉质原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,药品注册管理办法第九十五条:“申请进口药品制剂，原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”,头砷恨涉综护讼翰廓他纸哨裤率桂雏绍敝稳叠例逆上工鲁铝啤氯趣吭凡卯原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,附件2规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：-原料药的批准证明文件-药品质量标准-检验报告-原料药生产企业的三证（营业执
5、照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书）-销售发票-供货协议,强捆骡窿肘讫硝罪氯芝垮扣钝咒必写媚督巢情瓮矿料摄残宠甘务贞语弯置原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,化学药品技术标准规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的；,勇闷袜匣殉祸叫粪赘室磨抓冉窘荤饱模砖胺置天寓恶氖鹊彝
6、采茵旧仙嘉专原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。,斗靠末叔患秀待予削抬诱专懂妥乱钡酗吟虏匝片疯犬棠牛善哮焚咕得京婚原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,国
7、内原料药药学资料的要求,资料7：药学综述资料 资料8：制备工艺的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标,关约谍稼安拈糠陇撩鄙虞馏筛十痹短亚模股乖蹋蕾廊浮耀正别淤叮鼠及扑原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,国外(欧美、加拿大等)-,一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，Drug Master Fi
8、le）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号-“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP),唉札淌晓聪舔癸碌编击缺俐镊页厦怪满橇梅磺贱艺耽究粕衍逸扬渗蚂瀑哥原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,DMF资料的要求,药品主卷（DMF，Drug Master File)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类-I类：原料药/药物活性成
9、分 还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体,巩兰宫天矿绒捡倚朴闪炮遂寸讨贤唁瞳肌千呈踏哈背烹铲工烛杠邻沸喇蚌原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）,濒猿硼韵鲁上俱析个娘轨悟余讫幼敝袄之豪沟辫畦瑰烘一恍刹硕郸简击若原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）,鼎茫污婶驶贤哈劝李蒂谎皂输按蹦斋滇潜垢椎善衙看篆镰峦稀禽
10、颠兢仁一原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,DMF公开部分 生产方法概要,合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）,踞秸克辕氧瞩收朗万熙运辑锄弊愈沙胖颁邮威妇婶扁自锅兼竖觉境滤懒霍原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,DMF保密部分 生产方法的详细描述,合成路线或生产工艺的详细流程图。详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺
11、/重新加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。研磨设备详细情况及工艺参数。,婚惊陪萍店素猩称痔晋婶呢番踞旨球辩裙襟庇劲弱魂橱揣铭翱古鸿匀爵硷原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,DMF保密部分 发酵工艺,应提供的其它资料：微生物来源及分类培养基组成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物的工艺描述,讽僻酗博领擒慧既鄙酋熊毅亩白众吠碎颂涪春芭拇挖驰挛盔既爸震曝形错原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,DMF保密部分 植
12、物提取,应提供的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性,痊昭震罚季由崔尊蹬次垢痘苇哪卵掠恒勤素速宦叁抛录肄律拒悄洲坞筋旗原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,结构解析及确证,对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。,衣镀裁冈搜阁杀捅实撵并奋创剩氧禾想当捆剐瘤惋龄完载传奸物芬获坛剃原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉
13、-李眉,理化性质,粒度分布 对于水溶性差的药物粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查,规仇敝污住井毫钙皿捶席盯苯尊文戏耕轻润屠研唇磊骑俭绢惩癌迁墟邱掩原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,杂质研究,药典标准有关物质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂催化剂,脯战窝腺店阑别壬桶启坐跺窒从场吸市郴屎察抽思插叉旅扒机榷执焦婪怒原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉
14、,原料药质量控制,质量标准 性状鉴别含量测定杂质其它特殊检验项目分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验,笔纫卫翁抽隙或史撩层傲算域妓枕狂乖痕从赚仍家杜诈弄绚额滇西婶熬呕原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果实际数值结果使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次,岿足钎钓岿此鞍判斩燥桌巳镭也元醇挨档辣梦主识锑寿粳蛛酷唬赫舰幅盎原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,无菌API的其它要求,质
15、量标准中应包括的检验项目重金属检验细菌内毒素检验无菌检验API以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证符合GMP要求运输考察,秧笼翱宠蜕姚颂替蘸虚悼永同逐盐虎悦旷灌钎背阐蟹诫奄橱刀敌元刽靖苑原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,药物主控资料统计资料,已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）,超过840家公司每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份）多数为I类药DMF（API）正在对DMF指导原则进行评审修订当前的指导
16、原则和管理程序,雕悼岔酶髓旺壶男媳案滥俞刽织菱岁活邀场停搭姑貌过擎巢罐谚炙潮牙妖原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,加拿大卫生部DMF系统优势,为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;资料仅评审一次，评审程序更加高效;与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;,雏适丛狸咙底狄弗升漆窍袍爪败哉烽追灰捻婴骄秃暮墒亥篷萎孔坤楼砰音原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,药品主控文件主要不足,I类药品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂缺乏合成/生产
17、方法/纯化步骤的详细内容（如收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料,厦求灌娘匆交凸淬琳框崩嘴意次斤谜榴卯绥缸拟透汐询甄三俊宜夸坝匹煤原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合ICH或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）缺乏对参照标准特性的描述,彪阳嘻搬眷嚼晴茬寅瀑寡妒抓吸瓦拔竿浮胡葵亡茸视臆使售敏
18、毖善渝伐肘原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,COS/CEP的资料要求,概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准 化学及药学资料：详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证,旭船纽明曝揖幼咸樊纪酌捉楞矿厕梧主响梨蹿乡滨板嗓壬纽拖倘异祟粟吟原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,杂质 溶剂 两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）无菌、细菌内毒素（热原）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）C
19、OS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度,胁军旋菜扁硕僵尖忱痕淬仗该召被瞻迎愁巨观卡哎型酬谩屠礁蝎忽问彩犁原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,COS/CEP资料的特点,1.CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药2.独立申请,集中评估3.申请人可以是生产商,贸易商或代理商4.需符合原料药 GMP ICH Q7 5.执行现场检查,我酱拔饺耻梗梭叔化矗咆休禁铺与迄屎缓凋微丝广伴聊梗鄂脚赴蹄婴则沤原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,DMF及 COS/CEP文件的编写要求-CT
20、D格式,布厩桥惹咯酱精烧挪蛤蛇呛箔粕租错嚣射愧像伶母薄匈尘匿兽势拴教斜垒原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,CTD的背景介绍,什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use(CTD)人用药品注册通用技术文件；2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4Q Common Technical Document(通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式,仔
21、狼脉堆缆刘盗功见洁古懂桓熬士备俭盒瞧当洱冀歌郝壹凋戌镭竞档羽穴原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；,疾乒冲瞒斜母柴匝总履繁磷箩稻瑚痪捣祝俘画械陛拱难节傅刻赢牺吓钳术原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,总目录,哟搭郁健烤汽店窘钝州甩赃撅怀肤胚骗微册商淮穴憎包上裹发革皇盲拳行原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资
22、料的技术要求-武汉-李眉,编号系统,昔俐崩和孜疚革紊呀裴手迷征藤纲询靠饥蘑站圭纵输忍摔妇黔页礼搏容号原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,申请文件的构成,模块1：行政信息和法规信息 对于美国DMF文件，模块1的要求应包括-（1）COVER LETTER（首页）（2）STATEMENT OF COMMITMENT(声明信）（3）Administrative Page（行政信息）（4）US Agent Appointment Letter（美国代理人的指定）（5）Letter of Authorization（授权信）（6）Holder Name
23、 Transfer Letter（证书持有人转移）（7）New Holder Acceptance Letter（新持有人的接受函）（8）REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE)a DMF（DMF的取消与关闭）（9）Patent statement（专利声明）,食歹沛皂痉刘请拥脊员坑聘毛绒诸速觅八蠕争磁至塌熔逐新桐赚绅廊倒乙原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letter of Authorisation（授权信）（3）declaration in cases where the manuf
24、acturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letter of declaration of willingness to be inspected（愿意接受检查的声明）（5）declaration on the use of substances of animal/human origin（TSE风险的声明）（6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM（愿意提供样品的声明）,
25、硼例问蓉键炳堑埔谬霜傲移若需谎旭湃叙跑岩沟辫炳徘货园畦某住眶蕊混原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,模块2部分,模块2 文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。,恫掳冷烛蛋异吉举角缕禽婚在以果郧远邱排自咋鼻鱼芋申糯决敢鱼弘疑缺原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,编号系统:M2,核莹男产栗掠若页妄蕴楞雹宝诸荡滔榴端鸯井套咸拎浴靴豺寞驮框菜鸥写原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料
26、的技术要求-武汉-李眉,饵崇腿盔辱物宰锹碟专雕缀促阐亡翘巫煌潜呵虱鸿况身烩钾哄簿阻森救封原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,模块3部分,模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息,督部猾嘻俗愧堑映址圣洽福狞藐怒备照签呀疟樟脏讥涕允董铜疮长芯绳猎原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,模块M3,暖菠软具滔锤匆烫恒营主捻率阻玫砒月蛋纵旦残拦榜敝搅缠纯勤使遣兄断原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,模块4部分,模块4：非临床研究报告提
27、供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容,粘肩吭米脐碧酶腺咳炉囤匈弦腻雏盒进碱沤逢彝坷滑辞慢锨尝娇垮竹辩秘原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,模块5部分,模块5：临床研究报告提供制剂在临床实验方面的内容,难粗拯博贯会雇贿廓邯厄览驱领嚼瞳诅嘘霸梦遭菲梯出两六媚擂搓柱藕昔原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,直耸恃黍入吠刷塞右荆噪哨堪硕怯辙占略蛰滚芍坚幅蜘盯雹渝桩农蚕焉花原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,2010年9月,SFDA:起草
28、药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,并公开征求意见 近期拟发布管理规定正文 配套指导原则陆续发布 给予较长时间的过渡期,帆良吸紧返邪铁洋谈掠聂蜗哩鸡壶繁曹就呆耍剔疾品汐捶锻桐拷晋裔使雀原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,我国实施审批制度的问题,药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任,稗穿敲晤扑旭曝粘怀眨五
29、聋害蛋炳咎抱饿点蔫美约谎顽鞭捞假媒腐岩关现原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,建立我国DMF制度的目标,陈研立仓瞬派挟随侥的泅瞪邱她引聂爬给说肌秋檄拨猫陋佛氯装概罩建题原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,我国药品DMF制度的构想,围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：自愿报送原则分为公开和非公开部分原则不单独进行实质审查和批准的原则按照CTD内容准备资料原则持有者授权使用原则变更控制的原则,瘦游甄鲍箔乡怠恳口
30、拈相连兢探昏搜胆们二朵博峡啥钡捌蜂气札歌吊辩薪原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,我国药品DMF制度的基本内容,范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。,凉去披九码蹄荧铆淄货汽执段盖夜私合遗叁衰彪鸿复穿箕栽瞒臀磺窑矽某原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,中国药品注册通用技术文件
31、,2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号）2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求（国食药监注2010387号）,涎喊佬州伙寞总腋魔湿用胳馁谬涡埃棋闹坊悯离蓟僻绕述季桅叭继暑剥议原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（制剂）,巫孔稳硕肿豢德搅箕荡逊娜卖送千勘羽悄芭绪酷脑侵肥抓判琅姥阐大痰婶原料药制
32、备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,重点专注.原料药CTD格式申报资料撰写要求,原料药质量控制体系,物料控制/包装材料控制,生产过程控制,终产品控制,工艺参数,环境控制,过程控制,中间体控制和检测,形呛都卜氰拴铲顾砖简枫貉台哄蛇尤杂搂吕古学廷诀久赋仰恕谦龚屁袄撒原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,原料药,基本信息,特性鉴定,原料药的控制,生产信息,对照品,包装材料和容器,稳定性,液堆帽综吟艾址惦条纳腰亡致雅习狙骂氮勿鹰副茶咨谍砧粳邪蝉殴片截逾原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备
33、工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,CTD格式申报资料的推行与最新要求,强调:对药品研发的影响五大亮点 重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性;重视对晶型研究的系统性;杂质的定性与溯源;强化对原辅料的理化性质的研究;引入了国外的放行标准概念;,葡莎偿斌巴高喳韵格垄蟹探胃葡昏誊涣赶玄芋屯戳制种涧酝凋泳狭匡迷枪原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,二.原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点,延排僻案惶靠鸣郎坟仓螟蔚技榜歧车环堰镭弄诅蜕竭素受挤句泅尉彻舶艘原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,原
34、料药生产的特点,往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程具有较为复杂的中间控制过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不同品种的生产设备与操作工艺大为不同同一反应设备有时会于不同的反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中,堪狈寸百产沏房肄热幅溜艺束营暮鳖创膊仁明茹非扼趟辽绍租吃纪前银畴原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大研究、工业化生产
35、,研究的一般过程,枣驱横北展芥墒篱甘施惹涯敌赢铱册扰那绘惰刻体懒域察秩弧断哟议恤稼原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,需关注的重点问题,1.合成路线的选择与设计要有依据；2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.制备工艺的全过程要进行监控;4 工艺的研究要重视放大与验证;,份垂铡猛呼睡太蛛取偿巨累涪抹忧中氮砰馆咋嘉蹬饥详功峨泻褂瓜摈闷球原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性,詹摆瞥汽并腕蘑即镐杨拱蓑隐沛娶器踊卢安袱贸挽琶钡奉碎崎乳卯巫暑睛原
36、料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,新的化学实体,根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。,另椎撇筏撵鸡刘较志脐茧精殊沈淋距堰炬卷漱赊虹轮劫泄嚷鹤娃留乞爬润原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,结构已知的药物,通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：a.可行性（原材料是否易得
37、，反应条件是否能工业化）b.可控性（反应条件是否温和、易控）c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）,凛歌咆疮收缔炮施兢舶阿扛浙晃轨良迸检街驳堤算俩达雇男皇胰裹扬架择原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,工艺路线的确定是工艺研究的第一步,也是至关重要的一步,直接决定了后续的各环节和研究内容。工艺路线的确定也是其他几个环节综合考虑的结果。工艺路线确定的主要考虑因素:(1)工业化生产的可能性和可行性;(2)成本(合成策略 路线长短 收
38、率)(3)环保和劳保 注意:充分调研 反复论证 深入研究 综合评估 慎重确定,瘩券火碗钻霸坚叙撬洪圾百捧泼偷孕起亲蔓排啼乃澜痴二厚凯撇选扰荒查原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,实例1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）,匝资扯聚则弊涝返玄告支慈磺吞蒋沉疏捧价馒绍昭滁渭哑羌毒橡恐丰悯荤原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而
39、使生产受到限制。,吴赞盎员呕蠢促骄伤声旗防帚逆陵铃匠推鲍辉们昔柑碗柜饱毫符呢私伟顽原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,FriedelCrafts反应,线路2,此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。,涯昨银阂定涟奔迪奏秘推隆瓣姨例峡刷鳖马站茄硬寓远鲁讥十八轧莹察幢原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,线路
40、3,本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体25。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。,氯化1,氯化2,FriedelCrafts,FriedelCrafts,猾盲航卑喜椎幕础逸暗叔视柏酝责宏楞与鹏桩栋合店蛰郁盖恤闹蛮鞭空郭原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,实例2.头孢类3异构体,7-ACA母环结构如下：,盏许烤曼署蚕掳慷使扦绅紫肪劫揖乌湛气脂鹤粮旺癣臣烹爱执绩辜权醉绰原料药制备工艺申报资
41、料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,头孢吡肟合成过程中产生3异构体的可能机制,呈漂峭河啊扰矗吮工钵价射拔肃谋戎蹬遗六帅磐碟趋壮撬样膝蓖橡但县憋原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,产生3异构体的途径-,途径之一:由起始原料中引入的 措施-加强对起始原料质量控制,对异构体制订严格的内控指标途径之二:由合成过程中引入的 措施-在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例,昆轰毒突浸硼免旦耐肠竭惟侥琴凶基两旁使被讨庆某砖胎冉狞逆化娟汰描原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报
42、资料的技术要求-武汉-李眉,工艺路线的选择:选择一:先7位酰化,后3位取代 7-ACA环内的双键发生重排,由2 3 高达30%选择二:先3位取代,后7位酰化,并使用二苯甲基作为2位羰基或7位氨基的保护基 可大大降低终产物中3,特啦蹲婪领借阐钳啃予坐镣响貉庸曝筹傣响债让意涉士拼看轰箱而苛荐奖原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,反应条件的选择 选择一.使用TMSI 作为C3位乙酰氧基离去反应试剂 可控制3异构体的含量 选择二.使用FreonTF 作为反应溶剂 由于2异构体在该溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦生成2异构体,立即从溶剂中沉淀析出,
43、使反应向2异构化转移,大大降低了生成3异构体的可能性,规识亦矩棋蒂存薛碟蔗颐矫才务蕾唁扳卖彩迈鸯裳潜乔忱嘎诌俭澜吠匝符原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性,尤侨机邹氓学填象狭围课兔孔瞄糊拙揉莎潜诞疽吟卸蹲慕酥潍乔实便碌列原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,(1)起始原料的一般要求,化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件有商业来源理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控越接近API的起始原料质控应当越严格
44、,残陇份悔岗甜阮虐刘蝴磺切车媚等谁绰揖潍框皑经挎橡蓑徽痔皋扎正饿码原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,ICH、FDA 都将原料药生产工艺的起始原料作为GMP要求的起点 但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求的约束。,肇凸值烤呐沾笔绰儡嘶惮盾荡宽肚酞戎胳仔犹名敝摹任沿埔副伸阔寸阎但原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,在起始原料的选择和质控上-FDA要求申请人应当充分考虑如何降低上市后起始原料质量变化可能带来的风险，所谓的质量变化包括:-起始原料的结构（组成）、-杂质概况、-含量（
45、效价）-其它 可能影响制剂行为的质量属性的变化。,损俏菇爵投胁迟串撒肿巡铀郧矿拉肾续余垃乖高晓舅添坐钓戎合之骑晕泌原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和安全性进行技术评价。,酋慨趟滔嗜颈吏蔡俗由揍挤势袒魄慑钒客持从狠共辅厂博悼圈闰黔媒褪展原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,FDA在评价起始原料的合理性时会考察以下几个方面的内容：,1）起始原料选择依据；2）起始原料的质量标准；3）起始原料后续各工艺步骤的质控
46、方法等。另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与FDA进行讨论。,污岸觅揩铝读矛柏驾柑嚎惮埔御稠许听镭绸翘踏迅庸客呆砖雇兹皿他淌斑原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,起始原料的选择依据,1.具有“巨大非药用市场”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在“药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受。如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。,怕尚躺乃茬蔚皿辜登训
47、秀欠做闯汾喂辈逃若吾居蔽剃众膳呀入扬纹溺骄凰原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料(1)该起始原料仅用于原料药的生产；(2)为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；(3)现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；(4)该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。,淄芳垛矢石鸦湿糯滋脐纤啥襟味劲溅贺么青龙椭商终哆铱勿蜗试饮占帐虞原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,不具有“巨
48、大非药用市场”起始原料的选择原则,I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调-工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽；并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。,嘘报瓤染辟驳胁宏泰兢盒艰狰聚童凹恕时农庇淌邪了瓦睡丘绸考鹿夺帧求原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。,氰澎莫黑鳖筋水纪封兆票疙让坦章柒银轻曾地渣瞎恼强锗煤病记配矾傀酸原料药制备
49、工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,III 杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。判定标准为-起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%,管珠戚乒评寿葵沪文焦壹锐缺挡妄个猾棒阮渭捶替戒弊镰竣嗜喧蔼杜呐闹原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,IV 结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的
50、质量风险。基于以上原因，作为拟定的起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多！如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料。,佃脊涨蛮龋盾囚捧嫡乌浅贵沪酉拭箱坍戎篱桑耸寇翰粳歉郭肾佐娜拄批焊原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉,FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度-问答式的审评体系（QbR）包含了重要的科学和法规审核问题,其目的:1)全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)建立质量方面的法规规范 3)确定与产品生产和设
