化学药品、中药药理毒理申报资料的撰写简介（PPT 164） .ppt

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2、,主要内容-概 述,中药与化药药理毒理资料整理原则,国际申报资料要求简介,主要内容-国际申报资料要求简介,主要内容-国际申报资料要求简介,先进国家申报资料要求(International Conference on Harmonisation-ICH)-Guidance on M4 Common Technical Document，2001;-Guidance for Industry:M2 eCTD:Electronic Common Technical Document Specification，2003网址:http/www.ich.org,主要内容-国际申报资料要求简介,CTD的结

3、构 五部分:第一部分（非通用）:各国规定文件 第25部分（通用）:CTD-Q-质量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非临床研究报告）,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),非通用技术文件,通用技术文件,I地区管理资料II A 概述 质量、临床、非临床-非临床摘要B II C临床摘要III IV V质量研究报告 非临床试验报告 临床试验报告,书面总结表格总结,1 非临床研究概述内容 2 非临床研究摘要内容(书面、表格总结）3 非临床研究各试验报告内容,撰写项目,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),1 非临床研究概述内容,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),非临床概述,-药理毒

4、理试验方案简介 药理研究 毒理研究 药代动力学研究 摘要和结论 参考文献目录,概述内容、排序,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),概 述,受试药物特征简介 药理毒理特征简述 结合各试验结果 对临床适应证、试验方案以及 临床应注意的问题提出建议,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),概述-药理学,小结主要药效学次要药效学安全性药理学药物相互作用讨论和结论表和图(可列此或每一项研究正文中),主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),概述-药代动力学,分析方法 吸收、分布、代谢、排泄 药代动力学方面的药物相互作用 其它有关药代动力学试验 讨论和结论 表和图(可列此或置于正文中),主要内容-

5、国际申报资料要求简介(ICH),概述 毒理学,单剂量/急性毒性 重复剂量/长期毒性 遗传毒性/致突变 致癌性 生殖毒性 幼年动物试验,局部耐受性 其他毒性 讨论、结论 表、图(可列此 或置于正文中),主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),2 非临床研究摘要内容(书面、表格总结）,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),摘要药理研究书面和表格总结药代动力学研究书面和表格总结毒理研究书面和表格总结,书面总结内容、排序,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),试验类型排序 体外试验/体内试验相同类型的试验排序 可归类按不同种属、给药途径和给药时间 最短的顺序排列不同动物种属排序 小鼠/大鼠/

6、仓鼠/其它啮齿类/兔/犬/非人灵长类/其它非啮齿类/哺乳类/非哺乳类给药途径排序 人拟用途径/口服/静脉/肌肉/腹腔/皮下/吸入/局部/其他,资料排序原则,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),图、表排序-推荐表和图列在正文中-也可将表和图置于每项书面 总结的最后-图、表所引用参考资料,资料排序原则,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),表格总结：,原则上遵循非临床研究书面总结排序可改变形式以利对结果的理解和评价根据情况，可增加或删减某些项目,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),3 非临床研究各试验报告,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),各试验报告-药理研究,主要药效学次

7、要药效学安全性药理药物相互作用,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),各试验报告-药代动力学,分析方法和确证报告 吸收 分布 代谢 排泄 药物相互作用 其它有关药代动力学试验,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),各试验报告-毒理研究,单剂量（急性）毒性 重复剂量（长期）毒性，包括 毒代动力学 遗传毒性（致突变）致癌性 生殖毒性局部耐受性其它毒性,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),ICH-M4S部分模板范例,主要内容-国际申报资料要求简介(ICH),ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,I

8、CH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,ICH-M4S,国内申报资料的基本要求,主要内容,94年 中药/西药（试用）新药申报资料形式审查要点 目前,主要内容-国内申报资料的基本要求,摘要试验目的试验设计背景与思路仪器设备受试药物和/或阳性对照药-名称-提供单位-编号或批号-含量/效价/规格/制剂标示量-溶剂-配制方法、PH、渗透压等-受试物浓度,主要内容-国内申报资料的基本要求,动物/动物模型-来源、种属、品系、合格证-饲养/造模条件-体重、性别、年龄-每组动物数 剂量-剂量设置依据-动物接受容量 试验对照-阳性药/空白/模型等对照-溶媒或赋形剂对照给药途

9、径、方法学 给药周期与依据,主要内容-国内申报资料的基本要求,观察时间和次数观察指标-选择针对性药效指标-常规指标（一般症状、体重、摄食量等）-血压、呼吸、心电图等（非啮齿）-血液学指标-血液生化指标-尿液分析-脏器重量和脏器系数-组织病理学检查-其他根据受试药物特点进行的试验恢复期周期与观察,主要内容-国内申报资料的基本要求,结果与分析-实测数据（文字/表格）、数据处理、统计方法及结果-病理检查描述与病理照片-死亡原因分析或毒性反应分析 评价与结论-疗效特点、量效/时效关系、机制等-全身或局部毒性反应及靶器官-中毒的严重程度及可逆性-无毒/中毒/安全剂量范围-评价异常发现与药物之间的相关性-

10、对临床使用的建议和注意事项-有关试验中的特别说明参考文献（主要文献原文及译文）实验日期、单位地址、试验者（职称）、联系人、电话等,主要内容-国内申报资料的基本要求,主要内容-国内申报资料的基本要求,我国目前药理毒理 研究资料的内容,药理毒理研究资料内容 药理毒理研究资料综述（中19/化16）。主要药效学试验资料及文献资料（20/17）。一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18）。急性毒性试验资料及文献资料（22/19）。长期毒性试验资料及文献资料（23/20）。过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文

11、献资料（24/21）。复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料 及文献资料（无/22）。致突变试验资料及文献资料（25/23）。生殖毒性试验资料及文献资料（26/24）。致癌试验资料及文献资料（27/25）。依赖性试验资料及文献资料（23/26）。动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27）。,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,-药理毒理研究资料综述-药理研究资料 主要药效、一般药理、药代 毒理研究资料 急毒、长毒、局部耐受、三致,主要介绍,主要内容-国内申报资料的基本要求,参照SFDA要求 1申报项目 2主要研究或委托单位 3.主要研究者以其签名 4.研究起止

12、日期,共性内容,主要内容-国内申报资料的基本要求,申报封面,约200字,基本格式,主要内容-国内申报资料的基本要求,试验1,试验2,试验3,共性内容,目录,摘要,各试验分别书写,各文献书写随后,文字、表格、图示 目录 页码术语缩写词列表 1摘要 2 1、主要药效学 2、一般药理 3、急性毒性 4、长期毒性 5、局部耐受 6、复方制剂 7、致突变 8、生殖毒性 9、致癌试验 10、依赖性 11、药代 12、其它资料 参考文献,主要内容-国内申报资料的基本要求,共性内容,非临床概述,药理毒理研究资料综述,主要内容-国内申报资料的基本要求,谁看?Who to read?看什么?What to be

13、Read?怎么写?How to write？,药理毒理研究资料综述（中19/化16#）,主要内容-国内申报资料的基本要求,?,立题依据 首创、仿制（剂型、规格）同类品种、剂型上市、研究现状 技术分类依据 药物特征（结构、特点、机制）拟临床适应证、功能主治、用药周期、人群等 与同类药比较特点（效/毒）预期目标的评价,主要内容-国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述-前言,创新药目的明确、立题科学、处方合理、临床可行、论述具体同类品种现状、有效/安全信息、问题，拟解决的问题适应证/主治病证、适用人群、作用特点申报类别；明确提供动物药效、毒理试验或/和临床资料新途径/制剂/盐等立题目的，与同类

14、品种的临床、生产、使用现状的比较分析，说明创新点 已有国家标准与同类品种比较，说明其特点、开发意义,主要内容-国内申报资料的基本要求,品种的立题依据,重视药物研究前的选题立项阐述-调研，充分估计 风险，重视存在问题，避免盲目开发，降低风险 遵循药物研发规律，重点围绕安全/有效撰写通过提供相关医学理论/文献-基本反映药物研究的基础、目的和依据、思路和过程目标-审评者了解药物研发的安全/有效基础分析现有资料对药物进入临床的支持度，发现并针对问题-提供相应的技术资料注意中药、天然药与化药的异同多数安全/有效评价有临床基础，充分利用现有资料，发现影响研发前景和技术要求的重要内容，作好事前的沟通,主要内

15、容-国内申报资料的基本要求,品种的立题依据,结合药学、临床，根据试验顺序归纳、综合评价：各摘要汇总-相互联系-问题解释-统一协调-药效：试验方案、药效特点、机制等-药代：主要参数和吸收、分布、代谢、排泄-毒理：试验结果：分试验项目、动物、剂量、周期、毒性反应，侧重临床关心问题：动物毒性反应与病理间的关系、毒性出现和恢复时间、死亡、毒性剂量反应关系、无反应和致死剂量、安全范围、毒性靶器官及可逆程度。,主要内容-国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述-各研究概述,重点突出 主次、逻辑排序 重要脏器或器官的改变详细描述 结合研究和文献-分析问题和矛盾 结合临床提出建议-参考文献目录,主要内容-

16、国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述-结论与建议,药理毒理研究资料综述的基本原则,主要内容-国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述,药理毒理研究,药学研究,临床关心问题,为明确立题依据打下基础 为全面评价药学研究提供参考 为研究的药物找出作用特点 为拟定临床适应证或功能主治提出依据 为研究的药物找出安全范围 为矛盾的结果作出解释或发现问题 为临床研究方案提供参数 为临床研究安全性提出建议,主要内容-国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述-目标,主要内容-国内申报资料的基本要求,药理毒理申报资料 整理的共性内容,来源：原料（纯度）、制剂（含量/效价/规格/标示量）批号、生产厂

17、家配制：纯度、含量、溶媒、终浓度、储存、方法、PH等基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线动物模型：选择依据（敏感动物）基本情况：仪器设备/型号、试剂来源/批号,药 物,主要内容-国内申报资料的基本要求,动 物,仪器设备、试剂,共性内容,给药途径与方式：尽量拟临床途径，替代说明理由给药时间与间隔：反映最佳疗效或毒性给药体积：按限量要求给药部位或面积:外用药 占体表面积%完整/破损、接触时间剂量设计：体内：3个剂量-量效关系或ED50值 体外：5个剂量-量效曲线或IC50值 剂量单位：前后一致,给药方案,主要内容-国内申报资料

18、的基本要求,共性内容,观察指标：针对特点、定量或半定量观察时间：发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析特殊情况的说明：如免做、替代、对照组 参考文献：译文、原文,其他项目,主要内容-国内申报资料的基本要求,共性内容,非临床概述,药理研究资料 主要药效学 一般药理学 药代动力学,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,主要药效学（中20/化17#）试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,体外药效学试验1 1 2体内药效学试验6 1 2作用机制研究 20 1 2,主要药效资料,主要内容-国内申报资料的基本

19、要求,目 录,页 码,主要药效资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,各试验总结,先体外后体内,先重要后次要,结合ICH的技术指南，考虑我国文件的书写要求,主要药效资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,化药:体外/体内 中药:体外视情况/体内 试验方案依据、条件简介 试验结果、分析、评价,各试验总结,药物：配置（溶剂、PH、渗透压）、浓度 培养或试验条件：温度、仪器、时间 阳性对照药：来源、依据 细胞（菌）株/系：来源、配置、浓度、复苏 结果：分别求出IC50值、增殖生长曲线等 无效/有效剂量/浓度、量效关系 小结：方法学的确认。有效剂量，作用曲线和强 度，与同类药的比较、结论,主要药效资料

20、-体外药效,主要内容-国内申报资料的基本要求,化药：体内结合体外中药：功能主治多-注意主次药物：配置、溶剂、浓度给药次数：结合疗效，中药-提前、多次试验条件：剂量分组、途径、次数、特殊条件等动物模型：选择依据-自发/遗传模型、模型制作阳性对照：来源、依据结果：观察量效关系或ED50值小结：统计方法，结果分析、比较、得出初步结论（无效/有效剂量、量效关系、作用强度）,主要药效资料-体内药效,主要内容-国内申报资料的基本要求,化药:体外/体内中药:纯品-体外/体内；复方-体内 参考药效试验要求体外：细胞、分子、受体、基因等水平体内/在体：电生理、生化、器官、功能指标等结论：结合试验结果或文献资料、

21、结构或有效成分，分析活性作用部位和作用机制（肯定的或可能的）确切的作用机制对指导临床用药有重要意义,药物作用机制的资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,评述体外/内试验主要结果 预测可能提示的临床意义 药物作用的起效和持续时间 活性强度，量效关系 有效剂量（IC50或ED50）等 结果是否支持拟定的适应证/功能主治？作用机理研究能否确认？不能确认或有矛盾的试验结果如何处理？,主要药效资料最终评价,主要内容-国内申报资料的基本要求,对使用特殊溶媒未设对照不进行解释 药效未反映量效关系或时效关系的原因 不分析 阳性药未显示应有的疗效的原因不清 数据未进行统计学处理或选择方法不妥 药物的特点未分析

22、、总结 结果缺乏专业分析、讨论、评价,主要药效资料问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,解释,补做,非临床概述,一般药理学（中21/化18）试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,属于安全性评价的一部分进入临床不可缺少的内容侧重观察重要的三大系统 技术要求基本同药效研究,一般药理资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,基本格式,主要内容-国内申报资料的基本要求,精神神经,呼吸,心血管,一般药理资料,一般行为表现、自发活动-CNS兴奋或抑制,呼吸频率节律、幅度-兴奋或抑制,血压 心率心律心电图,其他系统,根据药物特点,各系统资料分别书写,目的：侧重精神神经、呼吸、心血管系统；QT

23、c间期延长-心脏损伤、潜在致死性 根据特点增加有关系统观察剂量设置：参考主要药效（体外/内）给药途径：拟临床途径或替代 给药次数：一般一次，中药可提前+多次动物：尽量用清醒动物,一般药理资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,简述动物或动物模型选择依据、试验方法、给药 途径、剂量和次数、观察时间等 评价药物对精神神经、心血管、呼吸等系统主要 指标的影响。对发现的改变、药效以外的药理 作用详细描述。侧重安全性的评价。如可能，结合毒理、药代和其他研究，对临床研究设计 应注意的问题提出建议,一般药理资料评价,主要内容-国内申报资料的基本要求,对设置较少的剂量组不做解释 剂量设置过低、思路不清 设置观

24、察的时间理由未交代 用替代途径未说明理由 未提供具体测试的数据 麻醉动物出现某些指标的改变未解释 分析讨论未注意某些指标的提示,一般药理资料存在问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,动物药代动力学（中28/化27）试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性的作用 为毒性试验设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数 评价有效、安全的重要组成部分之一,药代研究目的,主要内容-国内申报资料的基本要求,简述试验设计概况、动物、样品收集方法和时间、分析 方法、药物标记、稳定性、给药方案等；逐项简述以

25、下试验结果：药代参数：（以表格形式）吸收：吸收的特点 分布：组织分布特点，注意靶器官的分布 代谢：主要代谢产物及其与药效或毒性的关系 排泄：尿、粪及胆汁中的排泄 血浆蛋白结合率 其它研究（酶的诱导和抑制等）,药代研究资料内容,主要内容-国内申报资料的基本要求,动物：啮齿类、非啮齿类动物 一种动物与药效、毒性试验一致 尽量在清醒状态下 口服给药不宜用兔等食草动物,药代研究资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除

26、率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征蛋白结合或药物的相互影响口服制剂-生物利用度研究,药代研究资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,生物样品研究与分析的基本要求 灵敏度：至少能检测出35个半衰期的血药浓度 或能检测出 Cmax 的1/101/20 浓度 专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定 能证明所测药物为原形药或其代谢产物 精密度：日内和日间的变异系数（RSD10%）回收率：药物的生物样品回收率70%标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀 浆中的标准曲线，求出相关系数。生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等 内源性的药物：

27、注意内源性物质的干扰,药代研究资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,血浆蛋白结合率-药物血浆蛋白结合程度 和量-效关系 至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验 药物代谢的相互影响 探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞 色素P450同工酶的诱导或抑制 多种药物同时使用的药物间相互作用,药代研究资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,评价应侧重描述药代动力学的体内特点 吸收、分布、代谢和消除的特点 尿、粪、胆汁的排泄情况；蛋白结合的情况；有无蓄积及蓄积部位与程度；结合毒性或其它试验，对有参考意义的参 数和靶器官等指标应详述并作出科学评价 对临床研究方案设计提出建议,药代研究资料,主要内容-国内申

28、报资料的基本要求,动物选择的依据试验剂量设计的思路生物样品保存、分析方法交待不清分析方法的灵敏度和专一性未进行阐述取样点的设计理由研究内容缺项,药代资料问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,申报资料的基本要求-毒理研究,毒理研究资料 急性毒性 长期毒性 局部耐受性 特殊毒性,主要内容-国内申报资料的基本要求,申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题,毒理资料的共性问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,摘要GLP的证明文件试验方案设计思路申请或可以免做的理由药物 工艺基本稳定、批号、来源、配制与存放 化药：原料、制剂 中药：原料、制剂、提取物,共性问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,给药情

29、况 剂量、次数、间隔、途径、方法动物情况 啮齿、非啮齿、动物选择结合药效试验 选择一种或单性别动物的理由 对照组、禁食情况观察情况 指标、观察期、毒性反应发展与转归、死亡动物数与原因、尸检和组织病理学检查,申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,共性问题,非临床概述,急性毒性（中22/化19）试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,最大耐受量试验资料最大给药量试验资料限量试验资料LD50试验资料,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,主要内容-国内申报资料的基本要求,多用于毒性较小的药物研究 动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物10-20只；大动

30、物4-6只 雌、雄各半。-符合统计要求？给药途径：临床给药途径 试验对照：观察时间：7-14天大体解剖 如有改变-病理 结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程。提供不引起动物死亡的最大剂量,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,最大耐受量试验资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,多用于中药和毒性较小的其它药物研究 具体要求可参照最大耐受量试验 评价药物以最高浓度和最大容积给药的剂量 低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小时，观察14天，如无死亡，不必进行更高剂量

31、如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,最大给药量试验资料,限量试验资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,动物：小鼠、大鼠等 一般5组；每组10只 雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径 试验对照：观察时间：14天，大体解剖 如有改变-病理检查 结果与评价：描述动物出现与药物相关的毒性反应、发生发展过程。列表计算LD50值，提供统计方法。提供动物单次给药后引起50动物死亡的剂量。,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,LD50试验,主要内容-国内申报资料的基本要求,简述动物、方法、途径、剂量和次数、时间等描述毒性症状表现 出现和恢复时间、无反应

32、剂量、剂量-毒性反应、致死剂量有参考意义的指标如体重、食物消耗、血液、生 化指标、大体和显微病理-数据、专业报告 评价试验结果（剂量反应数值、死亡原因或毒 性反应、LD50值及统计方法/最大耐受剂量/最 大给药剂量/近似致死剂量），确定或推测急性毒 性反应系统、靶器官，并作出结论,急性毒性资料总结,主要内容-国内申报资料的基本要求,未设对照组给药容积超过生理范围未说明未交代使用的统计方法未详细描述动物毒性反应 发生过程和转归,急性毒性资料问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,长期毒性（中23/化20）试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,超过有效（临床）剂量数倍或

33、数十倍、临床周期 3-4倍以上的剂量 设法发现毒性反应的剂量、剂量与毒性关系、中 毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可 逆程度等 预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先 制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的 使用，减少临床可能的风险 提供临床试验初始剂量和指标等重要参数,长期毒性研究原则,主要内容-国内申报资料的基本要求,临床适应证和功能主治 用药特点 治疗或辅助治疗药物 预试验 比较毒理学-改变酸根/碱基 改剂型、途径等,合理的长期毒性研究方案,主要内容-国内申报资料的基本要求,动物 大鼠、犬或敏感动物 创新药2种以上 根据周期长短确定每组动物数 大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-

34、4只 恢复期：一定数量 注意：试验结束：小动物每组应满足统计学要求 大动物应满足毒理学评价要求,长期毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,给药时间与频率-临床给药周期的3-4倍 反复、长期或植入按啮齿 6月；非啮齿 9月-连续给药、周期短-每天给药 1个月-6天/周-每天给药时间一致-掺食给药-证明稳定、均一,长期毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,给药途经 拟订临床给药途径 替代途径说明给药剂量与容积 给药剂量-根据不同毒性的药物-根据动物体重增长调整 给药容积按要求,长期毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,给药剂量 一般3组 原则：高剂量-出现毒性和个别死亡（20%）

35、低剂量-等于或略高于有效剂量，无毒性 中剂量-介于以上两者之间，轻微毒性,长期毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,对照组-与给药组动物数基本相等-按试验目的 阴性对照组、溶媒对照组等观察时间与指标 观察周期、依据 指标全面、针对特点 体重和进食量每周测1-2次 周期3月的，1/3动物检查中期主要指标 如发现异常可适当增加检查次数,长期毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,观察指标常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学和血液生化指标血压、呼吸、心电图检查（非啮齿类）尿液生化指标（非啮齿类）脏器重量和脏器/体重系数重要组织与器官的大体、组织病理学检查及照片死亡情况恢复期观察结果实测

36、数据、数据处理、统计方法及统计结果,长期毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,毒代动力学（TK）试验考虑要点 药代研究在毒理学研究的延伸结合于长毒试验评价药物全身暴露（Exposure）状态测定AUC、Cmax 和Ct通过了解药物暴露与毒性剂量和时间的关系 评价毒理学的发现和这些发现与临床安全相关性结合毒性发现，为进一步的毒性设计提供信息有助于解释动物种类、剂量和性别间的毒性差异,长期毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,毒理资料的评价原则 评价要求 资格-毒理学研究基础和经验 依据-确定无反应与中毒剂量、靶器官 分析-难以判断的结果 结合同类药或文献 推测可能原因 权衡-利弊分析

37、 分析目的 与受试药的关系？统计学与生物学意义评价,长期毒性资料评价,主要内容-国内申报资料的基本要求,简述使用动物、给药方案等情况 评价毒性症状表现、毒性反应的出现和恢复时 间、死亡情况、剂量-反应关系、无反应剂量和 致死剂量，毒代动力学的研究和靶器官或可能提 示的靶器官。有重要意义的指标，如体重、脏器 系数、食物消耗、血、尿常规和生化指标、心电 图、大体和组织病理检查等结果应详述与评价 中药评价需结合组方，尤其对于有潜在危险 性的药材应综合分析,长期毒性资料小结,主要内容-国内申报资料的基本要求,剂量设置未交代设计思路特殊给药途径未详细描述给药方法使用替代途径未说明理由与依据未说明给药周期

38、设计的依据忽视了针对性指标的设立改构/剂型/途径/复方等，未说明优越性对关键的病理检查不重视，报告不详细结果缺乏专业和科学分析结论,长期毒性资料问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,过敏性、溶血性、刺激性试验资料及文献资料（中24/化21）,主要内容-国内申报资料的基本要求,不同剂型、途径-过敏试验-刺激性试验-溶血试验-光敏试验,主要内容-国内申报资料的基本要求,可结合于长毒(资料可从中整理出）试验主要步骤：动物与数量：白色家兔，每组一般3只以上 剂量设置：提供依据试验对照：阴性对照 给药次数：单次或多次给药途径：拟临床给药方式 给药容积：根据试验部位给药速度：iv、id,主要

39、内容-国内申报资料的基本要求,刺激性试验资料,观察时间：一次或多次观察指标：局部及周围组织肉眼与病理检查结果：描述刺激的反应程度，并进行评分 必要时恢复期观察结果 评价与结论：评价对血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位给予受试物后，对局部产生的可逆性的或不可逆性的影响或损伤。,主要内容-国内申报资料的基本要求,刺激性试验资料,全身过敏试验 白色豚鼠，6只、雌雄各半 给药浓度通常等于或大于临床浓度 阳性对照药：10人血白蛋白或卵蛋白 皮肤过敏试验 白色豚鼠，6只、雌雄各半 给药浓度通常等于或大于临床用药浓度 阳性对照药：2，4二硝基氯代苯,主要内容-国内申报资料的基本要求,过敏试验资料,试验主要步骤：描

40、述过程剂量设置：提供依据试验对照：阴性对照、阳性对照致敏/激发：次数和时间间隔给药途径：致敏/激发途径观察时间：间隔、总周期观察指标：不同时间的过敏反应表现结果：描述反应程度，并进行分级 评价与结论：评价是否有潜在的致敏性或其强度，注意与人的相关性。,主要内容-国内申报资料的基本要求,过敏试验资料,试管法（最常用）分光光度法红细胞计数法：体外/体内,主要内容-国内申报资料的基本要求,溶血试验资料,试验方法：选择考虑药物浓度：选择依据试验对照：阴性对照、阳性对照（视情况）试验材料：细胞来源、悬液制备观察时间：2-3 小时观察指标：溶血、凝聚判断标准：第3管在2-3小时内无溶血-合格 凝聚-判定真

41、/假 结果：有无溶血或凝聚；如出现，为第几管并描述评价与结论：评价制剂是否合格。对出现溶血或凝 聚现象进行解释,主要内容-国内申报资料的基本要求,溶血试验资料,应注意的问题刺激试验-单独进行应考虑临床用药次数-给药速度、浓度与刺激性-外用药：配置和试验条件过敏试验-阳性对照组溶血试验-观察时间短 肌肉注射缺项试验结果-出现阳性结果的解释,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,致突变 试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,微生物回复突变试验 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 啮齿类动物微核试验,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,微生物回复突变试验

42、对照药：阳性、阴性、S9对照菌株：来源、名称、保存条件、菌株数浓度：根据药物的毒性和溶解度（5mg-1ug/皿）代谢活化剂：S9试验方法：参考依据与具体操作结果与判定：判断依据、统计、回复突变数，重复 性。阳性结果-基因突变、果蝇试验结论：对是否产生的微生物突变进行评价,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,哺乳动物培养细胞染色体畸变试验对照药：空白、溶剂、阳性、S9细胞：名称、来源-CHL药物浓度：3组，高-50%细胞抑制代谢活化剂：S9试验方法：预处理、细胞收获、镜检结果判定：依据、统计、染色体畸变率/类型阳性结果-显性致死/精原细胞试验结论：对是否产生染色体畸变进

43、行评价,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,啮齿类动物微核试验：对照药：阳性对照、阴性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、性别、年龄、饲养条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数和时间间隔试验方法：骨髓采样时间、标本制作、镜检结果判定：依据、微核率、统计、重复性 阳性结果USD、SOS试验结论：评价是否产生微核率增加、剂量关系,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,体外和体内试验应结合进行研究-体外检测系统不适于某些药物-发现阳性结果应重复试验或增加其他试验 结果的评价-结合同类结构的产品-分析出现的阳性结果-提出可能需要进行的其他研究，如

44、致癌,应注意的问题,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,生殖毒性 试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,生殖毒性试验资料 临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力 对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性 对子代动物的影响,一般生殖毒性-I段,致畸敏感期毒性-II段,围产期毒性-III段,主要内容-国内申报资料的基本要求,生殖毒性资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,对照药：阴性对照、必要-阳性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、性别、年龄、饲养条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数、起始时间与间隔指标：观察样本、列

45、表结果判定：依据、统计、发生率、评价结论：分别对动物的I-III段的生殖发育影响总结包括生殖细胞（精子与卵子）、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成和发育，分娩和哺乳等,非临床概述,致癌性 试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,短期致癌试验 长期致癌试验除了创新药，一般不涉及该资料是否进行应在获得一定的相关信息后才能确定，目的是检测受试药物对动物的潜在致瘤性，以下情况应考虑：-非肿瘤病人的重复给药-临床连续给药时间大于6个月-治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物-有明确遗传毒性的化合物-其构效关系提示有潜在的致癌性的药物-连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变证据-重复给药滞留

46、的母体化合物或其代谢产物导致局 部组织或病生理改变,致癌试验资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,依赖性 试验资料及文献资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,药物依赖性试验资料 具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试验镇痛药 镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验,主要内容-国内申报资料的基本要求,多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？毒性反应的表现和持续时间？单次和多次给药的作用是否不同？毒性反应是否可逆？毒性靶器官或靶系统？所表现出的毒性是否是该类化合物可预期

47、的？是否产生毒性代谢物？是否对毒性产生 适应性调节？以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础,主要内容-国内申报资料的基本要求,非临床概述,复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 试验资料及文献资料（中无/化22）,主要内容-国内申报资料的基本要求,中药复方、化药复方、中化药复方 研究目的阐述 药效作用的互补 药效作用的协同或相加 增加病人的用药依从性 降低药物的毒性,复方制剂资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,中药复方、化药复方、中西药复方组方的合理性、科学性、可行性临床联合用药-参照临床用药方案研究拆方试验-组分、剂量配比依据组方对疗效和毒性影响毒性靶器官是否改变确定

48、是否需要增加相关的毒理试验等 根据结果评价组方必要性和特点,复方制剂资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,结果评价拆方试验的方法；评价最佳组合和配比的结果，包括单药和各组合的比较研究；结合PK、药物间是否有相互作用；毒性、靶器官是否改变等研究结果，并根据临床适应证或功能主治，与同类上市复方制剂比较，找出特点，评价临床的使用价值和特点-使用人群和安全范围，指导临床使用。,复方制剂资料,主要内容-国内申报资料的基本要求,应注意的问题,主要内容-应注意的问题,主要内容-应注意的问题,资料整理中应注意的问题,资料整理与申报应注意的问题,管理方面-了解注册管理当局的现行要求-熟悉法规与技术要求-阐述申

49、报中与现行规定存在的差异 注意与其他学科的内在关系-杂质、降解产物、光学异构体对试验的影响-空间结构、化学特性（晶型等）及杂质与其 他产品之间存在的异同-处方中新的辅料/赋形剂的安全考虑,主要内容-应注意的问题,资料整理与申报应注意的问题,药理毒理资料-按逻辑顺序排列-解释关联数据-试验/文献、中文/外文的排列-注意已知潜在的和新的药理/毒理作用-评价使用替代试验的科学性-解释试验发现与临床有效/安全、质量的关联-结合药理毒理、有关文献和相关产品特性，对矛盾的数据进行分析、讨论-注意药物与年龄、性别的关系-计量单位的一致性,主要内容-应注意的问题,资料整理与申报应注意的问题,-注意非临床试验对

50、预测人潜在不良反应的局限性 如可能，评价动物与人全身接受剂量的差异 针对开发目的和用药特点进行评价，在科学合理 评价的前提下考虑补充其他试验 结合药理、药代和毒理，评价非临床试验，推测 对人体安全、有效性的影响-申请减免的应说明理由,主要内容-应注意的问题,资料整理与申报应注意的问题,主要内容-应注意的问题,文献资料与译文,国外试验资料的索取项目和内容 方式：-索取国外的试验资料目录 按国内要求有针对地索取-索取国外的全部试验资料 按国内要求从中挑选 针对特点：改盐、途径、制剂-比较性研究资料,主要内容-应注意的问题,了解原创国与我国资料要求 的异同 外文资料多-PI/SPC 文字与表格资料