第08章杂环类药物的分析.ppt

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1、一、结构与性质,1.吡啶环 弱碱性 pKb8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别 吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别,2.取代基：（1）异烟肼 位上酰肼基 弱酸性 非水酸量法 还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定 可与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量测定 酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼,（3）丙硫异烟胺 位上硫代甲酰胺基 易水解，加酸水解后，释放出硫化氢，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色，故可以此进行鉴别。,3.UV和IR,（2）尼可刹米 位上酰胺基 易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。,二、鉴别试验,（一）吡啶环的反应,

2、1.沉淀反应,（1）与氯化汞的反应,（2）与铜盐的反应尼可刹米 ChP（2000）,【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1 ml，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。,2.吡啶环的开环反应,适用于吡啶、未取代，以及、为烷基或羧基的衍生物,（1）戊烯二醛反应,尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（2）取本品 1 滴，加水 50 ml，摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试液 2 ml与 2.5%苯胺溶液 3 ml，摇匀，溶液渐显黄色。,异烟肼：,（2）二硝基氯苯反应,异烟腙 ChP（2000）【鉴别】取异烟腙约50 mg，加2,4二硝基氯苯50 mg与乙醇3 m1，置水

3、浴中煮沸23 min，加10氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。,（二）酰肼基团的反应,1.还原反应,异烟肼 ChP（2000）【鉴别】（2）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,2.缩合反应,异烟肼 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。,（三）分解产物的反应,1.尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品 10

4、 滴，加氢氧化钠试液 3 ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,2.丙硫异烟胺 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品约 50 mg，加盐酸溶液（9100）3 ml，缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,（四）紫外吸收光谱特征,丙硫异烟胺 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1 ml 中含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.78。,（五）IR,尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 135 图）一致。,三、杂质检查,杂质来源 原料引入

5、、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,薄层色谱法（TLC）ChP（2000）杂质对照品法,取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。,（二）尼可刹米中有关物质的检查 ChP（2000）,TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶

6、液,四、含量测定,（一）异烟肼的含量测定,1.氧化还原滴定法（1）溴酸钾法 ChP（2000）原料及制剂,反应摩尔比 32,取本品约 0.2g，精密称定，置 100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25m1，加水50m1、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mo1/L）缓缓滴定（温度保持在1825）至粉红色消失。每1ml的溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg的C6H7N3O。,（2）溴量法 反应摩尔比 14,（3）剩余碘量法 反应摩尔比 14,2.非水溶液滴定法（1）非水酸量法（2）非水碱量法,（二）尼可刹米的含量测定,1.非水

7、溶液滴定法 ChP（2000）原料 2.紫外分光光度法 ChP（2000）注射液 内容量移液管,用内容量移液管精密量取本品1m1，置 100ml 量瓶中，用 0.5 硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加0.5硫酸溶液稀释成每1ml中约含尼可刹米20g的溶液，在263nm的波长处测定吸收度，按C10H14N2O的吸收系数（）为292计算，即得。,（三）异烟腙的含量测定,非水溶液滴定法 电位法指示终点 ChP（2000）原料及片剂,（四）丙硫异烟胺的含量测定,1.非水溶液滴定法 ChP（2000）原料 2.银量法 ChP（2000）片剂,取

8、本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙硫异烟胺0.3g）置具塞锥形瓶中，加丙酮20ml使丙硫异烟胺溶解，精密加入硝酸银滴定液（0.1mo1/L）50m1，摇匀，放置15min，加水50m1、硝酸3m1、硝基苯5ml与硫酸铁铵指示液2m1，用硫氰酸铵滴定液（0.1mo1/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的硝酸银滴定液（0.1mo1/L）相当于9.014mg的C9H12N2S。,97：132用于吡啶类药物鉴别的开环反应有()A.茚三酮反应B戊烯二醛反应C坂口反应D.硫色素反应E二硝基氯苯反应,1.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是()A.异烟腙B.硫酸奎宁C.

9、阿莫西林D.四环素E.炔孕酮,2.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为()A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E,3.溴酸钾法测定异烟肼含量的方法是()A.属于氧化还原滴定法 B.lmol溴酸钾相当于3/2mol的异烟肼 C.采用永停滴定法指示终点 D.在HCl酸性条件下进行滴定,4.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质()A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体,5.可用于异烟肼鉴别的反应有()A.与氨制硝酸银的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应,一、结构与性质,1.硫氮杂蒽母核（1）含S

10、、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征,（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色,2.取代基 R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 R：卤素,（二）性质 1.紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近）、250265nm（254nm附近）和300325nm（300nm附近）。最强峰多在 250265nm。,2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中-2 价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。

11、吩噻嗪类药物随取代基 R 和R的不同，产生不同的红外吸收光谱。,二、鉴别试验,（一）UV和IR奋乃静 ChP（2000）鉴别（2）取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。,（3）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 243 图）一致,（二）显色反应 1.氧化剂氧化显色氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢奋乃静 ChP（2000）鉴别（1）取本品 5mg，加盐酸与水各 1ml，加热至80，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。,盐酸异丙嗪 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 5mg，加硫

12、酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。（2）取本品约 0.1g，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。,癸氟奋乃静 ChP（2000）鉴别（2）取本品约 5mg，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1%氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,2.与钯离子络合显色,（三）分解产物的反应癸氟奋乃静 ChP（2000）鉴别（1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5

13、ml，应显黄色。,（四）氯化物的反应,盐酸氯丙嗪 ChP（2000）鉴别（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录）。,三、有关物质检查盐酸氯丙嗪 原料药、片剂、注射剂来源：合成工艺中的中间体、副产物，及氧化、分解产物1.有关物质检查方法：TLC 自身对照法2.其他烷基化吩噻嗪杂质检查方法：TLC 相应药物作对照品进行检查,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药 HClO4在冰醋酸溶液中，具强氧化性，可氧化吩噻嗪类药物产生红色的氧化物，干扰指示剂终点的观察。排除方法：（1）改用中性溶剂（2）加抗坏血酸（3）电位法指示终点,（二）紫外分光光度法1.直接分光光度法 盐酸异丙嗪：片剂测定波长为2

14、49nm（为910）；注射液为了消除抗氧剂维生素C（max 243nm）对测定的干扰，测定波长改为299nm（为108）。,同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为254nm（为915）；注射液测定波长改为306nm（为115）。,2.萃取后分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液,3.萃取双波长分光光度法（1）原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,即，吸收度差值（A）仅

15、与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,（3）必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,（4）应用 萃取 除去抗氧剂的干扰,双波长分光光度法测定 排除氧化产物的干扰 测定波长 254nm 参比波长 277nm 对照法定量,（三）钯离子比色法,反应在 pH20.1 的缓冲液中进行,优点：钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定,95：131盐酸氯丙嗪的含量测定方法有()A.中和法 B.非水滴定法 C.紫外法D.旋光法,99x：87.中国药典（2000年版）对盐酸异丙嗪注射液的含量测定，选用299nm波长处测定，其原因是(

16、)A.299nm处是它的最大吸收波长 B.为了排除其氧化产物的干扰 C.为了排除抗氧剂的干扰 D在299nm处，它的吸收系数最大 E.在其他波长处，因其无明显吸收,99x：78.有氧化产物存在时，吩噻嗪类药物的鉴别或含量测定方法为()A.非水溶液滴定法 B.紫外分光光度法 C.荧光分光光度法D.钯离子比色法 E.pH指示剂吸收度比值法,例1.检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为()A.杂质的标准溶液 B.标准“有关物质”溶液C.供试品溶液 D.供试液的稀释溶液E.对照溶液,例2.吩噻嗪类药物与钯离子反应，需在以下哪种酸性条件下进行()A.Ph4 B.pH33.5 C.pH20.1

17、D.pH1 E.pH5,一、结构与性质,1.苯并二氮杂卓母核 弱碱性，UV 2.结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。,3.含卤素,二、鉴别试验,（一）化学反应 1.沉淀反应,氯氮卓 ChP（2000）【鉴别】（2）取本品约 10mg，加盐酸溶液（91000）10ml 溶解后，加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。,阿普唑仑 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 5mg，加盐酸溶液（91000）2ml 溶解后，分为两份：一份加硅钨酸试液 1 滴，即生成白色沉淀；另一份加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。,2.水解后重氮化偶合反应 氯氮卓、艾司唑仑、奥

18、沙西泮,氯氮卓 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 10mg，加盐酸溶液（12）15ml，缓缓煮沸 15 分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）。,3.水解后呈茚三酮反应 地西泮 4.硫酸荧光反应,地西泮 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。,氯氮卓黄色 艾司唑仑亮绿色硝西泮淡蓝色,5.分解产物的反应,地西泮 ChP（2000）鉴别（2）取本品 20mg，用氧瓶燃烧法（附录 C）进行有机破坏，以 5%氢氧化钠溶液 5ml 为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸 2 分钟，溶液显氯化物的鉴别反应

19、（附录）。,三、特殊杂质的检查,（一）有关物质的检查 1.地西泮中有关物质的检查地西泮的原料及片剂 TLC 自身对照法,（二）UV 和 IR（三）TLC,2.氯氮卓中有关物质的检查 USP（24）TLC Chp(2000)中仅以“溶液的澄清度”检查来控制一些水不溶性杂质 3.氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法,（二）降解产物的检查 地西泮注射液 分解产生2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 HPLC 主成分自身对照法,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料（二）紫外分光光度法,（三）比色法 1.地西泮经水解后氯仿提取液的比色测定法,2.地西泮水解产物甘氨酸与茚三酮反应后比色测定法,3.氯氮卓经酸水解

20、后的重氮化偶合比色测定法,（四）HPLC 1.地西泮注射液的 HPLC 法 内标法加校正因子定量 2.三唑仑的 HPLC 法 内标法加校正因子定量,97：116120 A.氯氮卓（利眠宁）B地西泮（安定）C两者均能 D.两者均不能 97：116分子母核属于苯并二氮杂卓 97：117用氧瓶燃烧法破坏后，显氯化物反应 97：118水解后呈芳伯胺反应 97：119与三氯化锑反应生成紫红色 97：120溶于硫酸后，在紫外光下显黄绿色荧光,例1.某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为（）A.氯氮卓 B.地西泮 C.盐酸普鲁卡因D.阿司匹林 E.尼可刹米,例2.某药物经酸水解后可用重氮化偶合反应鉴别，此药物是（）A.盐酸氯丙嗪 B.氯氮卓 C.地西泮D.醋酸氢化可的松 E.维生素C,