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1、原发性甲状旁腺功能亢奋症用药策略进展一、原发性甲状旁腺功能亢进症（一）概述原发性甲状旁腺功能亢进症（简称原发甲旁亢）是由于甲状旁腺肿瘤（腺瘤或癌）分泌过多的甲状旁腺激素（Parathyroidhormone,PTH）所引起的一种疾病。其临床特点为高血钙、低血磷、碱性磷酸酶升高、骨骼病变和尿路结石。90%以上是由甲状旁腺腺瘤引起，其中只累及一个腺体的占90%,腺癌占0.5%3%本症儿童少见，少数为多发性内分泌腺瘤I型或II型。临床表现：一般进展缓慢。轻者仅表现为肌无力、反应迟钝、食欲减退，后期可有抑郁、感觉异常、近端肌无力、肌萎缩等。重者可有消化道溃疡病样症状，以及多尿、多饮、脱水及体重下降。1
2、 .骨骼症状有广泛性骨关节疼痛伴明显压痛。绝大多数患者骨密度减低，重者有骨骼畸形。50%以上的患者有自发性病理性骨折和纤维囊性骨炎。2 肾脏症状由于血钙过高致尿钙排出增多，又因尿磷排泄增加，故患者常有烦渴、多饮和低渗尿等。尿路结石的发生率较高，以多发、反复发作和活动性小结石为特点。尿路结石和肾实质钙盐沉着对本病具有诊断意义，可致肾绞痛、血尿、尿路感染和肾功能不全。3 .高血钙及(或)低血磷综合征最早出现但常被忽视。高血钙时，神经肌肉应激性减低，常有软弱无力、四肢松弛、心动过缓、心律不齐、心电图Q-T间期缩短。常伴有幻觉、健忘、狂躁、嗜睡，甚至昏迷等精神症状。此外常见消化系统症状，食欲不振、便秘
3、、腹胀、恶心、呕吐，尤其多见顽固性十二指肠壶腹部溃疡。4 .高钙危象本症的严重病例可出现重度高钙血症，伴明显脱水，严重威胁生命，应予紧急处理。(二)诊断要点1 .血液检查(1)血钙测定：对本症的诊断颇有价值。绝大多数患者血清总钙值增高,少数正常。可疑患者需反复测定，若多次血清钙值正常则要注意是否合并维生素D缺乏、骨软化症、肾功能不全、胰腺炎、甲状旁腺腺瘤栓塞和低蛋白血症等，这些因素可影响血清钙值，但测定血清游离钙值仍多增高。(2)血磷测定：50%83%的患者血磷降低，但其诊断价值不如血清钙值。在肾衰竭时，血磷可升高或正常。(3)血清碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)测
4、定：在排除肝胆系统疾病后，血清碱性磷酸酶增高则反映骨转换加快，二者间呈正相关。(4)血清PTH测定：用放免法测定PTH中段氨基酸序列的活性最有特异性，80%90%的原发甲旁亢患者血PTH增高，其升高程度与血钙浓度、肿瘤大小和病情严重程度相关。如仅有血钙增高而PTH不增高，则应考虑恶性肿瘤或其他原因所致的高钙血症。继发性甲旁亢患者finPTH也可明显升高，但多数血钙正常、偏低，也有少数患者血钙升高。(5)血清抗酒石酸酸性磷酸酶测定：本病累及骨时，其值常成倍增高。(6)血浆1,25-二羟胆骨化醇1,25-(OH)2D3增高是诊断本病的一项功能性指标，有重要的辅助诊断价值。2 .尿液检查(1)尿钙测
5、定：24小时尿钙增多o低钙饮食3.75mmold(150mgd)以下,3天后24小时尿钙大于20Omg则支持甲旁亢的诊断。因尿钙排泄量可受维生素D和日光照射强弱、有无尿路结石以及肾小管钙回吸收能力等多因素的影响，故分析尿钙值时应做具体分析。(2)尿磷测定：24小时尿磷常增高。因尿磷受饮食和肾小管功能等因素影响，所以对诊断意义不大。(3)尿CAMP测定：80%的甲旁亢患者尿CAMP排泄量明显增加，具有重要的辅助诊断价值。(4)尿羟脯氨酸排泄量增高。3 .其他试验(1)钙负荷PTH抑制试验：对血PTH正常或稍高的可疑病例可做此试验。给予快速滴注钙剂后，本病血PTH不被抑制(血PTH未见降低或尿磷降
6、低小于30%)。(2)皮质醇抑制试验：上述检查不能确诊时可进行此试验。皮质醇50100mgd或泼尼松30mgd(分23次服)连续10日。原发性甲旁亢患者血清钙不下降，而由其他原因如类癌、结节病、多发性骨髓瘤、维生素D中毒引起者血钙下降。(3)必要时可行肾小管磷重吸收率试验或磷廓清率试验，肾小管重吸收率低于83%或磷廓清率大于15mlmin有诊断价值。4 .X线检查(1)骨骼X线摄片：骨膜下皮质吸收，尤指骨内侧骨膜下皮质吸收常见，还可见颅骨斑点状脱钙和牙槽骨板吸收；骨折或骨畸形；囊肿样变化(少见)；少数也可表现为骨硬化、异位钙化。(2)肾盂X线摄片：可见尿路结石或肾实质钙沉着。5,骨密度测定骨密
7、度减低，尤其影响皮质骨。6.定位诊断(1)颈部B超。(2)放射性核素扫描：W-99m(Tc)和-201(T,)双重放射性核素减影扫描，手术符合率为92%。(3)颈部和纵隔CT扫描对位于前上纵隔腺瘤的诊断符合率约67%。(4)必要时可选用选择性静脉插管取血测PTH或动脉造影、颈部和纵隔磁共振成像检查。(三)治疗原则及用药策略1.手术治疗是治疗本症的根本方法。除高钙血症极轻微(在2.9mmolL或1L5mgdl以下)或年老、体弱(如有严重肾衰竭)不能进行手术时，才考虑药物治疗。(1)无症状而仅有轻度高钙血症的原发性甲状旁腺功能亢进症病例，随访时如有以下情况需手术治疗：1)X线摄片出现骨吸收病变；2
8、)肾衰竭；3)活动性尿路结石；4)血钙水平大于3mmolL(12mgdl);5)PTH较正常增高2倍以上；6)严重精神病、消化性溃疡病、胰腺炎、高血压等。(2)手术注意事项1)手术过程中应尽可能检查4个腺体，若4个腺体均正常，应检查有无含腺瘤的第5个腺体或异位甲状旁腺；2)术中应做冰冻病理切片鉴定；3)如为腺瘤则做腺瘤摘除术，如为腺癌宜做根治手术；4)异位腺体多数位于纵隔，可顺沿甲状腺下动脉分支追踪搜寻，常不必打开胸骨。(3)术后处理：伴明显骨痛者，术后数日常出现低钙血症，表现为抽搐，需补充钙剂：和维生素D数日，直至骨重新钙化，必要时需注意补镁。紧急情况下，应及时由静脉输入钙剂，或补充活性维生
9、素D,如1,25-(OH)2D3,0.251.0gd,口服，或IQ羟胆骨化醇l(OH)D3或25羟胆骨化醇25-(OH)D3。2.药物治疗(1)足量饮水和适量运动，忌用喂嗪类利尿剂，饮食中钙摄入量以中等度为宜。(2)绝经后妇女可考虑试用雌激素治疗。(3)西咪替丁0.30.9gd,分3次口服,可能抑制PTH合成和分泌，停药后易反跳。(4)二瞬酸盐类药物如氯甲双瞬酸盐和静脉滴注帕米二瞬酸盐对血钙下降有效，但需严防高血磷及肾功能损害的发生。危重情况下，可加用抑制骨吸收的普卡霉素，单次剂量为25gkg,缓慢静注，必要时2472小时后重复一次。3.高血钙危象的处理根据脱水程度，静脉滴注生理盐水46Ld,
10、可缓解高钙血症。必要时，可用血液透析或腹膜透析以降低血钙。当血清钙降至3.25mmolL以下时，对患者较为安全。降钙素可抑制骨吸收，2-8U(kgd)皮下或肌内注射，也可有助于缓解高钙血症。代表药介绍如下：降钙素/Calcitonin适应证骨质疏松症早期和晚期。绝经后骨质疏松，为防止骨质进行性丢失，应根据个体的需要给予足量的钙和维生素D。变形性骨炎。高钙血症和高钙血症危象。痛性神经营养不良症。注意事项妊娠和哺乳期妇女不宜使用。部分患者在用药中会出现抗体而对治疗产生抵抗性。鼻炎可加强鼻喷剂的吸收。鼻喷剂的全身不良反应少于针剂。可疑对本品或蛋白质过敏者，用药前需做皮试。禁忌证对本品过敏者、14岁以
11、下儿童禁用。不良反应常见面部潮红、头晕、头痛、面部及耳部刺痛、手足刺痛、腹泻、恶心、呕吐、胃痛、过敏、皮疹、尊麻疹、注射部位红肿及胀痛；少见尿频、高血压、视觉障碍；偶见AST及ALT异常、耳鸣、抽搐、低钠血症、出杆、哮喘发作；极少见寒战、胸闷、鼻塞、呼吸困难、血糖升高。用法和用量皮下或肌内注射:骨质疏松症：标准维持量，一次50U,一日1次，或100U隔日1次。变形性骨炎：一次100U,一日1次,治疗时间应至少持续3个月或更长。高钙血症：高钙血症危象时,一日5IOUkg.,溶于50OmIo.9%葡萄糖注射液中，静脉滴注至少6小时；慢性高钙血症，一日510Ukg,1次或分2次，皮下或肌内注射。痛性
12、神经营养不良症或SUdeCk病：一次IoOU,一日1次，皮下或肌内注射，持续24周，以后一周3次，一次IOoU,维持6周以上。鼻喷给药：骨质疏松症：一次100U,一日1次，或200U隔日1次。Paget病：一次200U,一日1次或分次给药，治疗时间应至少持续3个月或更长。高钙血症：慢性高钙血症，一日200400U,单次给药最高剂量为200u,需要更大剂量时应分次给药。痛性神经营养不良症或Sudeck病：一次200U,一日1次，持续24周，以后隔日一次200U,连续6周。制剂与规格一鱼降钙素注射液:ImI(200U)；InII(100U)；Iml(50U)o注射用鲤鱼降钙素：50U；100U。鞋
13、鱼降钙素鼻喷剂：鼻喷剂50(每喷50U)；鼻喷剂100(每喷100U)；鼻喷剂120(每喷120U)o依降钙素/Elcatonin适应证骨质疏松。高钙血症。变形性骨炎。注意事项易出现皮疹等过敏体质的患者慎用。支气管哮喘或有既往病史的患者，有可能诱发哮喘发作。其他参阅降钙素。不良反应参阅降钙素。禁忌证对本品或制剂中其他成分过敏者。用法和用量肌内注射：骨质疏松症：一次20U,一周1次。高钙血症：1次40U,一日2次。变形性骨炎：一次40U,一日1次。制剂与规格依降钙素注射液:ImI（20U）；hnl（40U）o二、继发性甲状旁腺功能亢进症（一）概述继发性甲状旁腺功能亢进症（简称继发甲旁亢）是由于慢
14、性肾功能不全、维生素D缺乏或抵抗以及肾小管受损等,甲状旁腺受到低血钙、低血镁和（或）高血磷的长期刺激,出现增生和肥大而分泌过多的PTH所导致出现以代偿性高血钙、高血磷、低血镁为特征的综合征。继发性甲状旁腺功能亢进症的病因如下：（1）维生素D伴钙缺乏造成的低血钙1）钙摄人不足或妊娠、哺乳期钙需要量增多。2）胃切除术后、脂肪泻、肠吸收不良综合征以及影响消化液分泌的肝、胆、胰慢性疾患，均可引起钙吸收不良。3）慢性肝病或长期服用抗癫痫药物造成肝内25-羟化酶活性不足，导致体内维生素D活化障碍，肠钙吸收减少。4）长期服用缓泻药或消胆胺造成肠钙丢失，苯巴比妥可以阻碍维生素D的活化，均能诱发低血钙。（2）慢
15、性肾脏疾病、慢性肾功能不全所致的1,25二羟维生素D3缺乏1）慢性肾功能不全：肾脏排磷减少，导致磷酸盐潴留，高磷酸盐血症引起血钙降低；同时由于肾Ia“羟化酶缺乏造成肠钙吸收不足，导致低血钙；在肾透析过程中补钙不足同样造成低血钙。2）肾小管性酸中毒（如FanCOni综合征）：尿中排出大量磷酸盐，致骨质中羟磷灰石含量不足，骨的钙库亏损，导致低血钙，间接刺激甲状旁腺，导致继发性甲旁亢。3）自身免疫性肾小管受损：许多自身免疫性疾病均可导致肾小管受损，活性维生素D缺乏，导致肠钙吸收障碍和骨矿化不良，诱发继发性甲旁亢。（3）假性甲状旁腺功能亢进症：假性甲状旁腺功能亢进症是异位性内分泌综合征的一种。甲状旁腺
16、外的器官，尤其是肺、肾、肝及胰腺等组织的恶性肿瘤分泌一种或几种不同的升血钙活性物质（如PTHrP）,引发高血钙、低血磷和骨病变。（4）三发性甲状旁腺功能亢进症：对病理因素的刺激反应过度，继发性甲旁亢时间过长，甲状旁腺由代偿性功能亢进发展成自主性功能亢进，形成的腺瘤分泌过多的PTH。（5）其他内分泌疾病：各种原因所致的皮质醇增多症、降钙素分泌过多，均能引起继发性甲旁亢；绝经后骨质疏松症妇女机体内维生素D活化及肠钙吸收能力减弱，或由于肾脏清除PTH的速度减慢，导致血浆PTH升高。（6）严重低血镁和锂盐治疗，均可诱发继发性甲状旁腺功能亢进。（二）诊断要点(1)引起继发性甲旁亢的原发疾病的病史、症状、
17、体征及实验室检查异常。(2)血浆PTH增高；血钙降低或正常，与原发病变不同有关，三发性甲旁亢时血钙可高于正常；血磷在慢性肾衰竭患者中常增高，其余多数患者血磷低于正常；血碱性磷酸酶增高或正常。(3)骨病变可表现为骨质疏松、骨软化症、纤维囊性骨炎和骨质硬化等多种形式。(三)治疗原则与用药策略继发性甲旁亢的治疗主要是针对原发疾病，去除刺激PTH分泌的因素。(1)对单纯性维生素D缺乏者，补充适量维生素D如I,25-(OH)2B,0.251.0gd,口服,或Ia羟胆骨化醇l(OH)D3或25-羟胆骨化醇25-(OH)D3和钙剂。(2)慢性肾功能不全造成的继发性甲旁亢1)应用IQ(OH)D3或1,25-(OH)2D3等活性维生素D制剂，以增加肠钙的吸收。2) 口服钙剂或在透析液中增加钙含量。3) 口服氢氧化铝或碳酸铝，以减少磷的吸收，降低血磷。4) 口服普蔡洛尔或甲氟咪胭，可以抑制PTH的分泌。5)肾移植可从根本上恢复肾功能。(3)肾小管病变所致的低磷酸盐血症和维生素D代谢障碍，可口服中性磷和活性维生素D治疗。(4)三发性甲旁亢，对甲状旁腺腺瘤或过度增生的甲状旁腺应手术切除，但手术的预后不良。
