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1、1 .毒理学(toxicology)是研究外源化学物对生物机体的损害作用的科学。2 .现代毒理学(moderntoxicology)是以实验医学为基础，研究外源因素(包括化学、物理和生物因素)对机体的损害作用、生物学机制、安全性评价和危险性管理(riskmanagement)的科学。3 .卫生毒理学(healthtoxicology)是利用毒理学的基本原理和方法，从预防医学角度研究人类环境中可能接触的有害因素对生物机体的损害作用及其机理的科学,亦可称“预防毒理学4 .外源化学物(Xeiiobiotic)是指存在于生物机体外即人类生活外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用
2、的化学物质。5 .内源性化学物(endogenoussubstance)是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成的中间产物或终产物。如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质等6 .毒性(ToXiCity)是指化学物质造成生物机体损害的能力。(固有的能力-取决于物质的化学结构)表示方法：用造成生物机体同样损害的剂量(Dose)来表示7 .中毒(PoiSoIliilg)是生物机体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后呈现的疾病状态。8 .毒物(POiSOIl)是指在较低剂量情况下，对生物机体(包括人体、动物及其他生物体等)造成损害的物质。9 .健康相关产品(Healthrelatedprod
3、ucts)是指能与人类机体接触并能对健康产生生物学效应的市场产品包括化学性、物理性和生物性产品10 .损害作用(adverseeffect)是指影响机体行为的生物学改变，功能紊乱或病理损害，或对外界环境因素影响的应激能力降低。如：镉引起的痛痛病。11 .非损害作用(IIOlI-adverseeffect)是指化学物质引起机体发生的生物学改变在机体适应代偿能力范围内，机体对外界不利因素影响的易感性不增高等。12 .毒效应谱(SPeCtnImoftOXiCeffeCt)是指环境毒物(或污染物)进入机体后，从作用生物大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体所经历的一个从无到有，从小到大，从量
4、变到质变的连续损害发展过程。13 .选择毒性(SeIeCtiVetOXiCity)是毒作用的普遍特点，可发生在物种之间，个体内(易感器官和靶器官)和群体内(易感人群为高危人群)。可分为种属的选择毒性；组织器官的选择毒性。14 .毒作用靶器官(targetorganOftOXiCeffeCtS)指机体容易受化学毒物或终毒物攻击并造成损害的组织或器官或系统或细胞或分子。化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往具有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就成为该物质的靶器官。15 .高危人群(highriskgroup)是指容易受环境因素损害的易感群体16 .效应(effect)是指接
5、触一定剂量外源化学物引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。即量反应(gradedresponse)有强度与性质差别，为计量资料。17 .反应(response)是指暴露某一化学物群体中呈现某种效应的个体在群体中所占的比率。即质反应(quantalresponse)“有或无”、“阴性或阳性”、“死或活”，为计数资料。18 .剂量-效应关系(指个体或群体中个体)(doseeffectrelationships)表示化学物质剂量与个体中发生量反应强度之间的关系。19 .剂量-反应关系（指群体）（doseresponserelationships）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的
6、关系。20 .绝对致死剂量（LDIoo）是指化学物质或毒物引起全部受试动物死亡的最低剂量。21 .最小致死剂量（LDOD是指化学物质或毒物引起个别受试动物（1%）死亡的（最小）剂量。22 .最大非致死剂量（LDo）是指化学物质或毒物不引起受试动物死亡的最高剂量。23 .半数致死剂量（LD50）或浓度（LC50）是指化学物质或毒物引起一半受试动物（50%）死亡所需要的剂量（浓度）。24 .阈值（threshold）阈剂量指外源化学物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。低于这一剂量都不应产生损害作用，故又称“最小有作用剂量二25 .急性毒作用带（ZaC）意义：Zae小
7、,发生急性中毒死亡的危险性大。26 .慢性毒作用带（ZCh）意义：ZCh大,发生慢性中毒的危险性大。27 .靶分子（targetmolecule）：能与终毒物结合并发生反应导致生物体功能障碍的内源性生物学分子。28 .终毒物（UItimatetOXiCant）：指能直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA微丝蛋白、脂质）反应或引起生物学微环境的改变，导致机体结构和功能紊乱并表现出毒性的物质。29 .亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，并能与亲核物中的富电子原子通过共享电子对共价结合的化学物。30 .自由基：在其外层轨道含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。31 .急性毒
8、性：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应32 .毒性效应：一般行为和外观改变；病理形态学改变；死亡33 .蓄积作用（accumulation）当化学物反复多次给动物染毒后，化学物进入机体的速度（或总量）超过机体代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学物就有可能在机体内逐渐增加或储存，这种现象称为化学物的蓄积作用。34 .食物利用率：指动物每食入Ic）Og饲料所增长的体重克数，用“g体重/10Og饲料”表示。35 .脏器系数（又称脏/体比值）：指受试动物某个脏器的湿重与其体重的比值，通常用每100g体重中某脏器所占的重量来表示。36 .诱发突
9、变：由已知的某种化学物理生物因素所引起的突变。其特点是发生过程短，频率高，既可被人类利用，也可能对人类产生危害。37 .碱基置换（basesubstitution）指某-碱基配对性能改变或脱落所致的突变。当DNA链上某一碱基由于致突变物作用而脱落或配对性能发生改变，在DNA复制过程中该DNA互补链上的相应位点配上一个错误碱基，即错误配对。这一错误配对的碱基在下一次DNA复制时，仍按正常规律配对，于是原来的碱基对被错误碱基对所置换，称。38 .移码突变（frameshiftmutation）指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译为不
10、正常的氨基酸的突变40 .染色体崎变(ChrOmOSomeabeITatiOII)指染色体的结构改变。即由于染色体或染色单体断裂，造成染色体或染色单体缺失或引起各种重排，从而出现染色体结构异常。41 .多倍体(PoIyloid)指染色体数目以染色体组为单位的成倍增加。类型：三倍体(3n)、四倍体(4n)后果：染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常。发生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的42 .非整倍体(aneuploid)指细胞丢失或增加一条或几条染色体。类型：缺体(2n-2)单体(2n-l)、三体(2n+l)、四体(2n+2)后果：染色体数目的
11、改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常。43 .基因库(genepool)：指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。44 .遗传负荷(geneticload)；指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。45 .易错修复(SOSrepair)是指DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误较多，因而是一种错误修复。后果：使细胞有较高的突变率。46 .Ames试验：原理：检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变
12、株(his-)回复突变成野生型(his+)的能力。即组氨酸突变菌(his-)在不含组氨酸的最低营养平皿上不能生长；回复突变成野生型(his+),可在不含组氨酸的最低营养平皿上生长。计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性。观察终点:应用最广泛的检测基因突变的体外试验。47 .S9：是指经酶诱导剂处理大鼠后制备的肝匀浆，再经9,000g离心分离所得上清液，其中含有微粒体和胞溶质。48 .前致癌物(PreCarCilIOgelIs)：间接致癌物在代谢活化前也称前致癌物。即化学物本身并不直接致癌，必须在体内经体内代谢转化，其所形成的代谢产物才有致癌作用。多数化学致癌物属于此类。49 .近致癌物
13、(ProXimatecarcinogens):即前致癌物代谢活化过程形成一种或一系列的中间代谢产物。近致癌物必须经进一步代谢活化才能形成终致癌物。50 .终致癌物(Ultimatecarcinogens)：指不需代谢活化的直接致癌物和前致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。51 .发育毒理学(developmentaltoxicology)研究出生前曝露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的发病机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。是毒理学的重要分支学科52 .畸形(malformation)：指发育生物体在解剖学上形态结构的异常(肉眼可见)。致畸物(Teratogen):能
14、引起子代畸形的环境因素。致畸性(TeraOtOgeniCity)和致畸作用(teratogeniceffect)：致畸物引起畸形的过程和特性。53 .胚体-胎体毒性:即胚胎毒性(embryo-fetaltoxicity)胚体毒性(EmbryOtOXiCity)指外源性理化因素对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。胎体毒性(FetOXiCity)：指器官形成期结束后的因素引发的毒性表现(包括死亡、体重下降、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常等)。54 .发育毒性(DeyeIOPmeiIttoxicity)：指出生前后经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代发育为成体前诱发的任何有害影
15、响，包括：发育生物体死亡、生长迟缓、结构异常(畸形)、功能缺陷等。55 .出生缺陷(Birth(Iefe)：是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常(畸形)和功能缺陷(如智力低下，代谢和行为的异常)。56 .不良妊娠结局(adversepregnancyoutcomes)：是指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良后果。57 .致畸敏感期(CritiCalPeliod)在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段，即器官形成期(OrganOgeneSiSperiod)o58 .致畸带：无作用剂量与100%致畸剂量之间的剂量范围。致畸带越宽，化学物致畸危险性越大。59 .肝脏毒理学(
16、HePatotoXiCoIOgy)是利用毒理学的基本方法和技术，研究外源化学物对肝脏的损害作用特点及其机制的学科60 .肝毒物(hepatotoxicant)凡是能引起肝损害的化学物质61 .细胞坏死(IIeCrOSiS)是一种肝细胞的被动病死过程，可把它描述为“细胞他杀”，即直接由化学毒物或其他外来因素引起的细胞死亡。细胞形态学主要表现为：细胞核与线粒体肿胀、染色质块状凝聚、脑浆出现空泡、细脑膜破裂，并伴有炎症反应。62 .细胞凋亡(apoptosis)亦称程序性细胞死亡(ProgrammedCelldeath),是机体为了维持自身组织中细胞生成与细胞消亡的平衡，所出现的一种细胞基因指导下的
17、主动自我消亡过程。即通过细胞自身基因控制，使生理上一些不需要的细胞如衰老的或受损的细胞能自动有序地清除，可描述为“细胞自杀主要表现：细胞收缩、相邻细胞膜融合，染色质向核膜凝缩、内质网肿胀、凋亡小体形成，但没有炎症反应。63 .对氨基马尿酸(p-aminohippuricacid,PAH)清除试验：血中PAH几乎全部通过肾清除，血中PAH经过肾时，被清除的量与肾血浆流量密切相关，故它的清除值一般就看作有效肾血流量(effectiverenalplasmaflow,ERPF),用红细胞压积校正，就可得出肾血流量。1 .选择毒性主要原因：(1)物种细胞结构的差异；(细菌有细胞壁)(2)生物转化过程的
18、差异；(细菌叶酸合成)(3)组织器官对毒物亲和力的差异；(4)组织器官对毒物损害的修复能力的差异。2 .靶器官形成的主要原因：(1)器官所处解剖位置与功能(吸收与排泄器官)；(2)血液供应丰富的器官；(3)具有特殊的摄入系统；(4)活化解毒系统；(5)特殊代谢酶系统；(6)与特殊生物大分子结合；(7)对损伤的修复能力、特异损害易感性等3 .半数致死剂量(LD50)或浓度(LC50)是指化学物质或毒物引起一半受试动物(50%)死亡所需要的剂量(浓度)。优点：a.代表性好；b.灵敏度大；c.稳定好。魄点：不能直接反应化学物质或药物的安全剂量水平。用途：a.评价化学物质或毒物的急性毒性；b.为长期毒
19、性试验或特殊毒性试验的剂量分组提供依据。表示LD50时应注意标明:动物品系；染毒途径；95%可信限范围LD50+1.96S4 .外源性化学物吸收：(一)经胃肠道吸收:1吸收的方式:主要通过简单扩散,其次是主动转运，少数化学物可通过滤过、吞噬和胞饮作用而吸收。2吸收的特点：小肠具有巨大的表面，绒毛和微绒毛使表面积增加了大约600倍。首过消除作用，经小肠、肝脏生物转化后，才进入血循环。存在主动转运系统参与化学物的转运。影响因素多，胃酸、酶、肠道菌丛，食物、胃肠蠕动与排空等。3影响因素:脂水分配系数(脂水分配系数较大的化学物吸收的速度快、数量大。)溶解度(三氧化二种与三硫化二神、金属汞与汞化合物)电
20、离常数(苯甲酸(胃)与苯胺(小肠)内容物、胃肠的蠕动与排空速度(牛奶可增加铅的吸收，高脂膳食有助于亲脂性化学物如TCDD、DDTPCB的吸收，EDTA等螯合剂能增加铅等重金属离子的亲脂性。)胃酸、消化酶与肠道菌丛的影响(亚硝酸盐与仲胺在酸性环境中易形成致癌物亚硝胺，肠道菌丛可还原芳香基团为芳香胺，具有致甲状腺肿与致癌作用。)目经呼吸道吸收吸收的方式:主要是简单扩散,也存在吞噬和胞饮作用。2_收的特点:吸收速度快：肺泡总面积很大(50-100M2)；肺泡壁极薄(l-m);血流速度快，通过肺毛细血管网仅需34秒。酸碱化学物的电离程度和分子脂溶性大小对呼吸道吸收影响较小，因为气体扩散通过细胞膜没有限
21、速。鼻对水溶性气体或高反应气体具有“清洁器”的作用，能部分保护肺免遭潜在的危害，但其本身可能遭受严重损害。不经肝脏生物转化直接进入血液循环而分布全身。3影响因素：血气分配系数(bloodgaspartitioncoefficient)：指化学毒物在呼吸膜两侧分压达到动态平衡时，血液内化学毒物浓度与肺胞气中浓度之比值。决定气态化学物的吸收量、吸收速度与达到平衡的时间。乙烯=0.14；二硫化碳=5；苯=6.85；氯仿、乙醛=15；乙醇=1300；甲醇=1700高血气分配系数的气体，血液中溶解量大，吸收速度快，吸收量多，达到平衡需要的时间长(至少Ih),增加呼吸率可使吸收率增加。低血气分配系数的气体
22、，血液中溶解量小，吸收速度慢，吸收量小，达到平衡需要的时间短(820min),增加血流速度可使吸收率增加。溶解度：影响气态化学物毒性作用的部位。氨气、氯气：可引起明显的上呼吸道刺激与腐蚀症状；二氧化氮、光气：主要引起呼吸道深部的刺激与腐蚀症状分散度(颗粒物)：影响其在呼吸道的沉积部位。(口经皮肤吸收1吸收方式:简单扩散2吸收特点:可通过表皮层与皮肤附属器(汗腺、皮脂腺、毛囊)吸收。表皮的角质层透性不高，是吸收的限速屏障。但沙林、四氯化碳、有机磷农药等可通过完整的皮肤吸收。皮肤附属器吸收速度较快，但仅占皮肤总面积的0.1%l%,处于次要地位。可分为穿透与吸收两个阶段：穿透阶段是指化学物通过被动扩
23、散通过角质层的过程，极性物质经含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散，非极性物质则通过溶解于蛋白细丝间的脂质基质而扩散。吸收阶段是指通过表皮深层、真皮层并吸收进入血循环的过程。容易通过多孔非选择性的的水相扩散介质而扩散，速度快3影响因素:脂水分配系数：角质层是由7580%适度亲脂性材料所构成(少量的甘油三酯(0)、较多的胆固醇(26.9%)与胆固醇酯(10%),以及神经酰胺(41.1%),一般脂水分配系数接近于1的化学物易于经皮吸收，高水溶性或高脂溶性的化学物经皮吸收比较困难，对于极端亲脂性或亲水性化学物，角质层几乎是不可渗透的屏障。角质层的厚度：阴囊手、腿、背、腹部(815Um)手掌、脚掌(400
24、-800m)0皮肤的完整性与含水量：酸、碱、芥子气、DMSo可破坏皮肤的完整性，增加通透性。如DMSO可移去大量角质层的脂类基质，造成渗透屏障上的人造分流孔，置换部分水分子导致蛋白结构的可逆性变化，或具有溶涨剂的作用。正常皮肤含水量为7%,当增加额外外水时，含水量可增加35倍，通透性可增加23倍。5 .外源性化学物蓄积常见部位：血浆蛋白（主要是白蛋白、其次转铁蛋白、铜蓝蛋白、。-、B-脂蛋白、。1酸性糖蛋白等。）与血浆蛋白结合是暂时的、可逆的。结合能力具有饱和性、可竞争性。不同化学物与血浆蛋白结合程度差异大。肝肾组织:肝脏、肾脏较其他许多组织与器官具有较强的富集外源性化学物的能力。如单次给药3
25、0min后，肝脏中的铅浓度较血浆高50倍左右。与代谢或排泄有关。存在多种转运系统或配体蛋白，参与外源性化学物的摄取。如已确认的一种配体蛋白能与多种有机酸结合，同时可与偶氮染料致癌物、皮质类固醇激素相结合。可诱导合成的金属硫蛋白（metallothionein）：金属、氧化应激等多种因素可诱导MT的合成，对镉、锌、汞、铅等金属,具有很强的亲和力。脂肪组织:高脂溶性的化学物易于蓄积在脂肪组织中，如氯丹、DDT、PCB、多澳联苯等，通过溶解于中性脂肪而蓄积，一般对蓄积部位无生物学作用，但快速脂肪动员时.，可突然增加血浆中的浓度，因此造成靶器官的损伤。如先前持续接触有机氯的动物在短期饥钺时，可表现出中
26、毒征象。骨骼组织:骨组织是铅、锢、氟化物等化学物的主要储存部位，在穿过骨表面的羟磷灰石结晶时，通过置换反应取代钙（铅、锢），或取代OH-（F-）而沉积。锯、氟对骨组织具有毒性，铅没有明显毒性；储存的化学物可通过离子交换或破骨活动而释放入血。如给予甲状旁腺激素可诱导羟磷灰石结晶的动员增加，增加毒物的血浆浓度。6 .蓄积的毒理学意义：蓄积部位可能是化学物的靶器官，也可能仅仅是相对无害的储存部位。蓄积是发生慢性毒作用的基础，化学物通过物质蓄积或功能蓄积造成慢性危害。化学物在贮存库的储存具有双重意义，对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学毒物的量；但贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物、靶器官
27、毒物间保持动态平衡，因此具有潜在的慢性危害性。7 .生物转化的意义（一）代谢解毒或代谢活化:1代谢解毒（metabolicdetoxication）外源性化学物经生物转化后所形成的代谢产物毒性明显降低。2代谢活化（metabolicactivation）外源性化学物经生物转化后所形成的代谢产物毒性明显增强。（二）外源化学物溶解性的变化:在大多数情况下，经生物转化后的代谢产物其水溶性增加，降低了其在排泄过程的重吸收，避免亲脂性化学物在体内的长期蓄积。在I相反应中，化学物通过各种每促反应通常获得一些功能基团，如-OH,-COOH,-NH2,-SH等，在H相反应中可与内源性的基团结合，如葡萄糖醛酸、
28、硫酸根等结合，其水溶性通常显著增加。8 .急性毒性试验目的：1.评价急性毒性大小及毒性分级（求出LD50）2.阐明急性毒作用性质（毒效应特征、靶器官、剂量-反应关系、危险性等）3.为进一步试验（亚慢性、慢性、特殊毒性试验的剂量设置提供参考4.提供毒理学机制研究的初步线索9 .急性毒性试验方法要点：Q实验动物的选择.原则尽量选择急性毒性反应与人近似的动物易于饲养，试验动物操作方便繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应价格较低，易于获得。实验动物选择的基本要求：1.物种和品系：最好用两种种属的动物啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔；非啮齿类：狗或猴；急性经口、经皮或吸入毒性试验首选大鼠；皮肤刺激、眼刺激
29、试验首选家兔；皮肤致敏试验首选豚鼠。2.年龄和体重通常要求选择刚成年而且须是未曾交配和受孕的动物进行试验，通常用体重来表示：大鼠180240g小鼠1825g家兔22.5kg豚鼠200250g狗1015kg03.性别：一般要求雌、雄各半；如果在研究中发现不同性别的动物对受试物的敏感性有明显差别时，则应分别进行试验；如果急性毒性试验是下一步试验的基础试验与预备试验（精子畸形试验、致畸试验），可选择单一性别的动物。4.检疫：通过1周以上的检疫期，观察动物的一般情况，如行为活动、饮食、大小便等。目的：增加实验动物在实验条件下的适应性选择健康动物；检疫期：大、小鼠、豚鼠、兔：1周，狗、猴等：23周。3分
30、组和剂量设置一般设置57个剂量组，在利用不同的方法测定化学物LD50时，实验设计中对动物分组和数量的要求不同组距适当，使试验剂量涵盖0100%或1090%死亡率的剂量范围，一般采用等比级数对于不同的化学物测定应根据其相应的试验规程确定实验动物数量。动物分组要求：随机化：每只动物分散到各组去的机会是均等的，以避免成见或系统误差。均衡性：要求各组动物的平均体重及体重的离散度尽可能一致。剂量设置：查阅文献：找出与受试化学物化学结构与理化性质近似的化学物的毒性资料，并以其LD50（LC50）值作为受试化学物的预期毒性中值。预试验剂量：以此预期毒性中值为待测化学物的中间剂量组，再上下各推12个剂量组做预
31、试验。预试验测定致死剂量范围：即死亡率从0%100%（10%90%）的剂量范围。正式试验剂量确定：组距法。0染毒途径和方法:要求:尽可能的模拟人类的实际接触途径。经口染毒：不挥发性液体和固体化学物一灌胃；呼吸道染毒：气体、蒸气以及气溶胶（烟、雾、粉尘）；经皮肤染毒：具有致敏、刺激与经皮吸收的化学物；经注射染毒：人类的实际接触途径或特定设计要求。盘效观察内容与皿主要观察内容1中毒症状体重（消化道染毒每3天称重1次）死亡情况与数量（死亡数用于计算LD50）病理形态学变化急性毒性试验观察期限一般为14天。10 .常用的LD50（或LC50）计算方法：经典实验方法有霍恩（HOm）法、改良寇氏（Karb
32、er）法、概率单位图解法、Bliss法，替代实验法有固定剂量法、急性毒性分级法、上-下移动法（序贯法）11 .局部毒性常规检测项目：眼刺激试验（方法：Draize试验）、皮肤原发性刺激试验、皮肤致敏试验12 .外源化学物致突变的类型：1、基因突变：指基因中DNA序列的变化，即DNA碱基组成和排列顺序的改变。因基因突变限制在一特定的部位又称点突变（POintmutation）o光镜下观察不到，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断，目前可直接用DNA测序进行分析。两种类型有碱基置换和移码突变2、染色体畸变（ChromoSOmeaberration）指染色体的结构改变。即由于染色体或染色单体断
33、裂,造成染色体或染色单体缺失或引起各种重排，从而出现染色体结构异常。其类型有：裂隙、断裂、断片和缺失、微小体、无着丝点环、环状染色体、双着丝点染色体、倒位、易位、插入、重复、辐射体。染色体结构畸变：缺失、重复、倒位和易位；染色体数目改变：非整倍体、多倍体O13 .化学毒物致突变作用的后果：1.生殖细胞突变的后果致死性突变:主要影响后代的数量。显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡（流产与死胎）。隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死亡效应引起生育功能障碍（不孕、不育）。（2）非致死性突变，主要影响后代的质量。显性遗传：后代遗传性疾病增加或出现新遗传病病种。隐性遗传：
34、增加下一代基因库的遗传负荷。生殖毒性：畸胎、胚胎功能不全及生长迟缓。2.体细胞突变的后果,肿瘤：体细胞突变是细胞癌变的重要基础，在许多肿瘤中都可观察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、易位、倒位等染色体畸变。致癌作用过程包括细胞突变过程。致畸胎：致突变物可透过胎盘作用于胚胎体细胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是亲代生殖细胞突变的后果。其他不良后果：体细胞突变可能与动脉硬化、衰老等有关。14 .修复与突变的关系：任何DNA损伤，只要修复无误，突变就不会发生，如果修复错误或未经修复，损伤就固定下来，于是发生突变。突变模式：DNA损伤修复突变15 .常用的致突变试器：Ames试验、微核试验、染
35、色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验(SCE)、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、彗星试验。16.常见致突变试验遗传学终点分类遗传学终点现象致突变试验基因突变DNA碱基序列改变Ames试验果蝇伴性隐性致死试验染色体畸变染色体受损断裂等微核试验、染色体畸变分析显性致死试验染色体组畸变整倍体或非整倍体微核试验、染色体畸变分析显性致死试验DNA原始损伤形成加合物断裂交联彗星试验、SCE试验程序外DNA合成试验17 .Ames试验：三三:检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株(his)回复突变成野生型(his+)的能力。即组氨酸突变菌(his)在不含组氨酸的最低营养平
36、皿上不能生长；回复突变成野生型(his+),可在不含组氨酸的最低营养平皿上生长。计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性。观察终点:应用最广泛的检测基因突变的体外试验。18 .微核试验:是观察受试物能否产生微核的试验。其主要可检出DNA断裂剂(染色体畸变)和非整倍体诱变剂(染色体组畸变)。试验方法：有体内试验和体外试验方法。常规试验：啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核试验。PCE是红细胞成熟前的一个阶段，此时红细胞的主核已排出，微核仍保留在细胞质中，容易辩认。PCE胞质含RNA,染色与成熟红细胞易于区别，为骨髓微核试验的首选细胞群。19 .单细胞凝胶电泳试验(彗星试验)在单细胞水平
37、上定量检测DNA损伤的方法。原理:在电泳槽中，DNA断片在电场的作用下，由细胞核中移出，并向阳极移动，断裂的DNA片段比大片段DNA迁移的更快，经荧光染色后见到细胞核和移出的DNA断片，形成如彗星一样的彗头和彗尾，故又称彗星试验(Cometassay)观察终点:DNA原始损伤。20 .化学致癌过程各阶段及其特征:1、引发阶段:化学致癌物诱导细胞的基因突变或表观遗传异常，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。它是化学致癌作用的始发阶段，不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。通常是一相对迅速的过程。2.促长阶段（DromotiOn）：为化学致癌作用的第二阶段，即单克隆的引发细
38、胞（癌细胞）在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。3.进展阶段:指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。特点：癌细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志是核型的不稳定性增加和出现染色体异常，在临床上可观察到肿瘤的自主性和异质性增加，生长加速、侵袭性加强，出现浸润和转移的恶性生物学特征。21 .22 .化学致癌物的分类方法及有关概念：L根据化学物致癌性证据的充分性（证据权重）的分类方法。国际癌症研究所（IARC）根据物质对人类致癌性资性”流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性资料分为四级：组-致癌性证据充分
39、（确证的人类致癌物）：指在人类及动物致癌性均有充分证据的致癌物，有95种。代表物：黄曲霉毒素等。组2A-致癌性证据有限（很可能是人类致癌物）：动物致癌性证据充分，而人类致癌性证据有限的致癌物，有66种，代表物：丙烯酰胺。组2B-致癌性证据有限（可能是人类致癌物）：动物致癌性证据充分或有限，而人类致癌性证据缺乏或不足的致癌物，有241种，代表物：丙烯晴。组上-致癌性证据不足（现有证据不能对人类致癌性进行分类）：动物实验及流行病学调查其致癌性均不足或缺乏的物质，有497种，代表物：丙烯醛。组4-非致癌物：按目前的试验结果，未见有致癌性的物质，有1种己内酯胺。2.按化学致癌作用模式分类：1.遗传毒性
40、致癌物:指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。大多数致癌物属于此类，因其作用机制是损伤遗传物质，故可利用致突变试验来检测这类致癌物。遗传毒性致癌物的类型：直接致癌物：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。如各种烷化剂。间接致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢活化以其活性代谢产物起作用。有天然和合成化合物。如多环芳燃、芳香胺类、黄曲霉毒素等。无机致癌物：有些可能是亲电子剂，可能是通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA而致癌。如银、铭、钛、镒等金属及其盐类。2.表观遗传毒性致癌物:指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。包括以下几种促长剂：
41、本身不致癌、但可促进启动物的致癌作用。如佛波醇酯、苯巴比妥、多氯联苯、DDT和糖精等。内分泌调控剂：改变内分泌系统的平衡，破坏细胞去分化、促进细胞生长。如雌二醇、乙烯雌酚、硫服等。免疫抑制剂：免疫系统受抑制，使启动的细胞和肿瘤细胞得以增殖。如硫哇噂吟、6.疏基喋吟、环抱素A等。细胞毒剂：引起慢性细胞杀伤、导致细胞增生和癌变。如四氯乙烯、次氮基三乙酸、氯仿等。过氧化物酶体增殖剂：过氧化物酶体增殖可导致细胞内氧自由基生成。如邻苯二甲酸乙基己酯、氯贝丁酯。固态物质：确切机制不明，通常是对间质细胞和组织起作用，物理形态是关键的因素。如石棉，金属箔，高分子聚合物纤维或箔。3.未分类:如二恶烷、美舍毗伦等
42、。助致癌物：即无引发作用也无促长作用，但可促进或增强全部致癌过程的化合物。如乙醇、S02等23 .判断化学物致癌性的试验方法：快速筛查化学致癌物的短期试验或方法有致突变试验（遗传毒性试验）、细胞恶性转化试验、哺乳动物短期致癌试验、定量构效关系分析。1.致突变试验（筛查致癌物）试验组合:包括各类遗传学终点的一组试验。优点：简单、快速筛检具遗传毒性的致癌物，帮助选择适当的致癌动物实验受试物。缺点：不能准确判定无遗传毒性的致癌物，即无法检出非遗传毒性的致癌物，只有通过动物致癌试验才准确判别这类物质的致癌性。2.细胞恶性转化试验：是指受试物与正常细胞在体外接触,如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生
43、变化，发生与肿瘤细胞形成相似过程的体外试验，又称恶性转化试验。可以弥补致突变试验的不足：可检测遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。3.哺乳动物致癌试验：哺乳动物短期致癌试验：是指在有限的短时间内（而不是终生）完成的致癌试验，又指观察的靶器官限定为一个而不是全部器官和组织。类型：小鼠皮肤肿瘤、小鼠肺肿瘤、大鼠肝脏转变灶和雌性大鼠乳腺癌诱发试验等。优点：试验周期短，染毒次数少，肿瘤检出与判断较为简单明了。局限性：一般均只能检出一种类型的肿瘤，如果受试物攻击的靶器官不是该试验的靶器官则会发生漏检。即阴性结果意义较差。哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物致癌物的经典方法，较为
44、可靠。优点：化学致癌的一个最大特点是潜伏期长，在啮齿类动物进行1至2年的试验即相当于人类大半生时间；可严格控制试验条件。局限性：花费大，周期长，动物使用数量大；动物试验暴露水平往往超过人体实际接触剂量；染毒方式也不能模仿人类的实际暴露途径；因此实验结果外推至人存在不肯定性。4.人群流行病学调查,是确定人类致癌物的唯一方法，观察指标多为化学致癌作用的结果，对三早及预防不利。利用肿瘤生物标记进行调查。方法：传统流行病学观察：主要是分析流行病学调查方法。分子流行病学观察：主要是肿瘤生物标记方法的应用。24 .发育毒性作用的特点：（一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期L着床前期（分化前期）从卵细
45、胞受精、卵裂、形成胚泡的过程。期限：人类妊娠1172天、啮齿类动物妊娠前6天。2.器官形成期胚泡着床后，孕体发育直至硬腭闭合的全过程。人类为妊娠后3-8周。大鼠、小鼠、兔的着床时间为妊娠第6-7天,硬腭闭合时间为妊娠第15-18天。致畸敏感期（CritiCalperiod）在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段，即器官形成期（OrganOgeneSiSperiod）o后果：致畸（最突出）、.胚胎死亡。作用特点.不同器官致畸高峰时间不同，在器官形成期的不同时间给予致畸物会诱发不同器官的畸形；.即使同一致畸物，给予的日期不同，可产生不同的畸形，出现不同的器官畸形综合征。3.胎儿期从器官形成结束（人类从
46、56-58天起）一直到分娩的全过程。特点：组织分化、胎体生长、功能的成熟。毒作用主要表现：生长迟缓、特异功能障碍、经胎盘致癌和死胎等。出生前不明显，需出生后对子代仔细观察和测试。4.围生期和出生后发育期胎儿分娩后生长发育至性成熟的全过程。特点：快速生长、各项功能逐渐完善和成熟。主要表现：免疫毒性、神经行为异常和儿童期肿瘤。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期（细胞增殖快、药物代谢酶的个体发育不全、免疫监视功能低）。（二）发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题。致畸带：无作用剂量与100%致畸剂量之间的剂量范围。致畸带越宽，化学物致畸危险性越大。（三D发育毒性的物种差舁。发育毒性尤其是致畸作用与遗传类
47、型有关,存在明显的物种差异。原因：不同物种间的体内代谢、胎盘种类、胚胎发育的速度和方式等的差异。25 .母体毒性与发育毒性的关系：表现为以下几种情况：1.有发育毒性但无母体毒性；2.有发育毒性和母体毒性；3.有母体毒性但无发育毒性；4.在一定剂量下，既无母体毒性又无发育毒性：（1）化学物本身不具有母体毒性和致畸性；（2）接触剂量未达到最小有效致畸剂量-致畸阈剂量。26 .三阶段试验（ThreeSegmentReproductionTest）I段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）【I段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）HI段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性实验）27 .发育毒性的
48、初筛和替代试验：，体外初筛试验1.全胚胎培养:以胚胎的心跳和血液循环是否存在作为胚胎存活的指标；以卵黄囊直径、颅臀长和头长、体节数和胚胎重作为胚胎生长发育的指标；根据BrOWn评分对器官形态分化作出评价。可以筛试化学物的发育毒性、探讨其剂量反应关系和作用机制。2.胚胎细胞微团培养：比较受试物组与对照组数据,评价化学毒物的细胞毒性和发育毒性。3.小鼠胚胎干细胞试验:用于哺乳动物细胞分化、组织形成过程的发育毒性研究。U）体内预筛试验（CK试验）原理:大多数出生前受到的损害将在出生后表现为存活力（存活率）下降和（或）生长障碍。观察出生3天内的新生仔外观畸形、胚胎致死、生长迟缓等发育毒性表现，对新生子代进行外部畸形、生长和生存能力的评估。28 .29 .30 .31 .32 .33 .常见的肝脏毒物（两种分类）根据肝毒物的化学性质分类1.无机物：金属与类金属、碘化物2、有机物：植物毒素、真菌毒素、细菌毒素、药物、非药物。（二）根据肝毒物产生肝损害机理分类1.真性肝毒物：直接肝毒物（机理：直接损害肝细胞成分；组织表现：细胞坏死、脂肪变性）、间接肝毒物（机理：干扰特异性代谢途径；组织表现：脂肪变性、细胞坏死）2.体质依赖性肝毒物：过敏反应（机理：药物过敏；组织表现：胆汁疾积、细胞坏死）、代谢异常（
