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1、黄苓首对血液肿瘤的作用机制及逆转耐药的研究进展段晓晖1王健红1吕在1王世雄1王冰璇1李宏2*梁蓉1*1空军军医大学第一附属医院陕西西安7100322陕西中医药大学第二临床医学院摘要：近年来，血液系统肿瘤尤其白血病、淋巴瘤的发病率逐渐上升，而且经过传统的化疗或放疗后不少患者出现原发病的复发、难治，临床治疗上极具挑战，因此拓展治疗领域、探索新的治疗药物非常有必要。目前不少研究显示天然中药在肿瘤的治疗方面有其独特优势，抗肿瘤谱广，本文就黄苓昔在血液肿瘤的作用机制及逆转耐药的研究进展做一综述。关键词：黄苓昔;血液肿瘤;逆转耐药.Researchprogressonmechanismofbaicalin
2、onhematologicalmalignanciesandreversalofdrugresistanceDuanXiaohuiWangJianhongLvYaoWangShixiongWangBinxuanLiHongLiangRong1 TheFirstAffiliatedHospitalofAirForceMilitaryMedicalUniversity,xi,an,shanxi710032,China2 TheSecondClinicalMedicalCollegeofShaanxiUniversityofChineseMedicine,xi,an,shanxi712046,Chi
3、naAbstract：Inrecentyears,theincidenceofhematologicalmalignanciessufferedfromrelapseandrecurrencehasgraduallyincreased,especiallyleukemiaandlymphoma.Afterthetraditionalchemotherapyorradiotherapy,manypatientsaredifficulttobetreated,theclinicaltreatmentisverychallenging.Henceitisnecessarytoexpandthefie
4、ldoftreatmenttoexplorenewtherapeuticdrugs.Atpresent,manystudieshaveshownthatnaturaltraditionalChinesemedicinehasitsuniqueadvantagesandwideanti-tumorspectruminthetreatmentoftumor.Thisarticlereviewsthemechanismofferedofbaicalininhematologicalmalignanciesandtheresearchprogressofreversingdrugresistanceo
5、fbaicalin.Keywords:baicalin;hematologicalmalignancies;reverseresistance.血液肿瘤是指发生在血液系统的恶性肿瘤，以造血干细胞异常分化和增殖为特征,严重威胁人类健康的恶性疾病。在世界所有癌症总发病率中，血液肿瘤的发病率居第6位，青少年恶性肿瘤病死率中位列1位1。临床上常见的血液肿瘤有白血病、多发性骨髓瘤(MUItiPieMyeloma,MM)、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等。对于血液系统肿瘤，目前主要的治疗还是依靠传统的化疗或者联合放疗以及靶向治疗、免疫治疗，有条件可行造血干细胞移植。尽管如此，仍有部分患者出现疾病的难治或复发，
6、化疗效果不理想，尤其是长期治疗后毒副作用明显，耐受性差，治疗相关死亡率增高。越来越多的研究表明许多从植物中提取的天然物质在预防、治疗和管理各种癌症方面都表现出了良好的作用，尤其在药理和毒理学方面有显著的优势，可在肿瘤的辅助治疗中发挥作用2。最新的Yeta分析显示对于恶性肿瘤骨转移患者，中药联合伊班瞬酸钠可以缓解疼痛症状、改善生活质量，并且安全性与单纯伊班瞬酸钠治疗相当3;中药复方能明显降低肿瘤质量，提高肿瘤抑制率，降低微血管密度，进而促进HepG2肝癌小鼠肿瘤细胞坏死4。其中黄苓昔(BaiCaIin)就是重点研究的天然药物之一，它是从黄苓根中提取的一种有显著生物活性的黄酮类化合物,具有较强的抗
7、肿瘤作用，同时可起到抑菌、抗炎、利尿及抗解痉、抗氧化剂抗血栓等作用，研究证实其在消化道肿瘤、乳腺癌等肿瘤治疗方面显示出明显优势5-8。有研究通过高效液相色谱分析发现黄苓中黄苓昔占21%进一步的研究证实黄苓昔是黄苓的主要抗癌成分，同时可通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞抑制急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞系的生长，并且认为黄苓对这些造血系统恶性肿瘤的治疗应列入临床试验9。在该综述中，我们首先阐述黄苓昔在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液系统疾病中的相关研究及抗肿瘤机制的进展状况，同时将对黄苓昔的联合用药及逆转肿瘤耐药的作用加以总结分析，使大家对黄苓昔的抗肿瘤效应有更为清晰的全面了解，以期为进一
8、步的临床研究及应用打下坚实的基础。1 .黄苓昔在白血病、骨髓瘤、淋巴瘤中的相关研究1.1 黄苓甘在白血病中的相关研究白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病,起病急，临床上主要表现为发热、贫血、乏力等，根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程,可分为急性白血病和慢性白血病两大类。其次,根据受累的细胞系可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(acuteIymphoblasticleukemia,ALL)和急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)O治疗上主要以化疗为主，造血干细胞移植可进一步清除肿瘤细胞，延长生存期，但仍有部分患者后期复发，对治疗反应差，高强度的化疗严重影响生活质量
9、。绝大多数研究提示黄苓甘可通过促进肿瘤细胞的凋亡起到抗肿瘤作用。体外研究用浓度为32ug/ml和64Ug/ml的黄苓昔处理NALM细胞系(B-ALL)24h后，与对照组相比，凋亡细胞百分比由6.4%分别增加到17.6%和21%o表明黄苓昔单独治疗(32g/ml和64Ugml)增加了ALL患者的凋亡细胞数量。同时发现黄苓昔对健康对照组的外周血淋巴细胞凋亡无显著影响10。另一研究用20mol/L黄苓昔作用耐药的AMLHL-60/ADR细胞系24h后，出现GI以下高峰，且随黄苓甘浓度升高比例升而。80mol/L黄苓昔处理细胞后，Bcl-2mRNA表达随时间的延长呈下降趋势。Bcl-2PARP蛋白表达
10、量显著降低，PARP、Caspase-3Bad蛋白表达量逐渐升高,治疗组与对照组之间Akt表达无显著差异,而P-Akt、NF-kappaB.p-NF-kappaB、mTOR和p-mTOR的表达水平均呈时间依赖性降低。表明黄苓昔可能通过PI3KAKT信号通路诱导HL-60/ADR细胞凋亡11。此外也有研究者证实RoS通过表达Gaddl53和线粒体依赖通路介导黄苓昔诱导AMLHL-60细胞凋亡12。另一研究用T-ALL细胞系CCRF-CEM为研究对象，发现黄苓音对CCRF-CEM具有显著的细胞毒作用，其IC(50)值为10.6gml,黄苓昔(37.5gml)对p53和FaS蛋白表达无影响,治疗72
11、小时后，Bcl-2表达降低(22.0pgml),导致线粒体跨膜电位丢失(52.7%),使细胞色素C含量升高(19.2gml),最终激活CaSPaSe-3(50.1PmOI/min)。故认为在人白血病细胞系中，黄苓昔诱导的细胞凋亡是由bcl-2依赖而非p53依赖途径介导的13。除了凋亡途径，相关研究表明黄苓昔可通过调节Notch信号通路及细胞周期途径进一步起到抗肿瘤作用。有学者利用黄苓昔处理可调节内源性NOtCh信号通路，引起K562细胞中NotChI受体和NotCh靶基因的mRNA表达水平,说明该药物对NOtCh信号的调节可能影响K562细胞的肿瘤发生14。除此之外，也有研究发现黄苓昔对所有白
12、血病细胞株特别是MLL和PBXl基因重排的白血病细胞株具有抗肿瘤活性,黄苓甘抑制细胞增殖，将细胞周期抑制在G0/G1期，通过激活caspase却诱导细胞死亡,通过抑制糖原合酶激酶-3。(GSK-30)的Y216磷酸化，并上调细胞周期阻滞-周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27Kipl的下游介导物,黄苓昔不同的作用模式，可能与不同的遗传背景有关15。1.2黄苓昔在邮中的相关研究MM是单克隆性浆细胞异常增生产生单克隆免疫球蛋白，导致正常免疫球蛋白合成受抑，可出现贫血、骨折、肾功异常等临床表现，中老年人多见，约占血液系统恶性肿瘤的10%,属于难以治愈的疾病。硼替佐米、来那度胺等药物的应用提高了疗效，延长了患
13、者的中位生存期，但依然有部分患者出现复发难治，预后极差。即便自体干细胞移植后，标准风险患者仍需要来那度胺维持，而高风险MM患者则需要硼替佐米维持16,因此药物相关的神经毒性非常常见。而感染是MM死亡的第二大原因，正在进行的研究导致了转基因VZV疫苗的开发，从而无需使用减毒活疫苗，预计在不久的将来，其他疫苗的有效性和安全性将进一步提高17。在2005年，研究发现黄连解毒汤(HLJDT)可抑制MM细胞系的增殖和原发性MM细胞，特别是MPCT-未成熟MM细胞的存活，并通过线粒体介导途径通过降低线粒体膜电位和激活caspase-9和CaSPaSe-3诱导MM细胞系的凋亡。并进一步实验证实HLJDT中的
14、黄苓对MM细胞增殖有抑制作用，且黄苓中黄苓黄素较黄苓甘或汉黄苓素表现出较强的生长抑制和诱导凋亡作用18。有研究者进一步将MM细胞株U266细胞分为4组,即空白组、地塞米松组、黄苓昔组、地塞米松+黄苓昔组分别培养，发现黄苓昔可抑制MM细胞的增殖、侵袭，促进其凋亡，作用效果与地塞米松类似，与地塞米松联用，二者均可下调Wnt通路调节分子B-cateni11NGSK3B及下游靶基因C-Inyc、CyClinDlnlRNA的表达，可下调B-Catenin、GSK3B蛋白表达量，故可能通过调节Wnl通路及其下游因子的表达而调控MM细胞的增殖、凋亡和侵袭19。另一研究发现黄苓黄素、汉黄苓素、黄苓甘对RPMl
15、-8226细胞有较强的抑制作用。相应的，在体外可显著降低RPm-8226中ABCG2蛋白的表达水平，研究结果首次证实了黄苓提取物及其主要活性黄酮类化合物的一种新的作用机制，即通过调节ABCG2蛋白的表达，靶向作用于SP细胞，为MM干细胞的靶向治疗提供了新的思路20o1.3黄苓背在淋巴瘤中的相关研究淋巴瘤是一种原发于淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤，临床上分为霍奇金淋巴瘤(hodgkinlymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)。在NHL中B细胞淋巴瘤占到80%以上。近年来，淋巴瘤的发病率逐年上升，且呈年轻化趋势，根据最新的2019年国家癌症中心统计
16、数据，发病率占男性恶性肿瘤的第9位，占女性恶性肿瘤的第7位。部分患者后期仍然出现复发难治，预后极差，生活质量严重受到威肋，。有研究显示用黄苓甘治疗CA46伯基特淋巴瘤细胞48h后，细胞增殖率明显下降；IC50值为10pM,10UM黄苓昔几乎完全抑制菌落形成，黄苓昔可通过下调抗凋亡信号通路，上调磷脂酰肌昔-3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)信号通路凋亡组分起到抗肿瘤作用21o另一研究发现黄苓昔衍生物02-036能有效抑制CA46细胞增殖，诱导细胞凋亡，其相关机制可能与下调凋亡相关分子表达水平有关，如BCL-2、Pro-caspase-9、Pro-CaSPaSe-3、PARP和CT
17、YC22。还有研究发现黄苓昔可抑制T淋巴瘤MOll4细胞的生长，不同质量浓度的黄苓昔可明显抑制MoIt4细胞的增殖能力(P值均0.05),IC50值为(19.22.2)ug/mL,并通过刺激ROS生成从而诱导MoIt4细胞的凋亡23。但目前黄苓昔在淋巴瘤方面研究较少。2 .黄苓昔与化疗药物的联合用药及逆转肿瘤耐药机制六亚甲基双乙酰胺(HMBA)是一种平面极性化合物，可诱导多种癌细胞分化，已有其在骨肉瘤、胃癌、肝癌、食管癌、卵巢癌等领域抗肿瘤机制的相关研究，且有部分应用于临床，同时不良反应可控。早在1999年，有研究发现HMBA及其衍生物HMBA-I和HMBA-11对人红白血病细胞系K562的诱
18、导分化作用24。将20gl黄苓昔与2mMHMBA合用24h后，对HL-60细胞抑制率明显提高(p0.01),有统计学意义，提示联合治疗对HL-60细胞增殖具有协同抑制作用。为了确定协同作用是否仅限于HL-60细胞，他们还在其他人白血病细胞系K562、IhPl和NB4上进行了平行研究，得到了相同的结果。而在这些细胞系中，联合治疗对HL-60细胞的抑制作用最为显著。因此证实了黄苓音和HMBA联合作用可以协同抑制AML细胞的增殖。另一方面，黄苓音联合HMBA对健康志愿者外周血单个核细胞的毒性作用不大，揭示了黄苓普和HMBA的新组合可能是一种有前途的治疗AML的方案25。顺伯是化疗方案中一种重要的细胞
19、周期性非特异性抗肿瘤药物，抗癌谱广，在体内被水解从而形成带正电的水化分子与鸟噂吟的7位上的N结合，使得DNA链间或链内出现交联，抑制DNA的复制、转录及细胞有丝分裂，起到较强而持久的抗肿瘤效应。卵巢癌是全球女性死亡的主要原因之一，而部分卵巢癌患者经前期治疗后依然出现疾病的复发，复发的肿瘤通常显示获得性化学耐药性。据报道通过研究对顺伯敏感的卵巢癌细胞株A2780(CSC)及对应的顺伯耐药细胞株(CRC)细胞的凋亡和自噬发现包括黄苓昔在内的黄苓提取物中的功能性化合物，联合顺伯治疗明显降低了CRC的细胞活力，细胞死亡是通过增加Alg5和Algl2表达的自噬而介导的，提示联合用药治疗顺用耐药卵巢癌非常
20、有前景26。此外，有研究发现当黄苓音(8g/ml)和DDP(4g/ml)合并使用时，在肺癌细胞系A549和耐顺钳的细胞系A549/DDP中，肿瘤细胞侵袭的抑制率均显着提高，黄等昔能剂量依赖性地降低A549/DDP细胞中MRK2的mRN和MRK2及p-Akt蛋白的表达，提示黄苓昔和顺伯在适当剂量和孵育时间下能协同抑制人肺癌细胞的增殖和侵袭，顺钳抵抗力的减弱与MARK2和p-kt的下调有关27。氟尿畸咤是尿喘咤的同类物，在细胞内转化为有效的氨尿嗑咤脱氧核甘酸后，通过阻断脱氧核糖尿昔酸受细胞内胸甘酸合成酶转化为胸昔酸，而干扰DNA的合成，氨尿嗒嚏也可以干扰RNA的合成，广泛应用于肿瘤的治疗。体外培养
21、人肝癌细胞BEL-7402及其耐药细胞BEL-7402/5-Fu,研究发现5、Iomg/L黄苓昔能部分逆转耐药细胞对氨尿嚓咤的耐药，可以增强BEL-7402对氨尿嚎咤敏感性，增加耐药细胞内药物积聚，降低MDRl基因及P-gP蛋白表达，抑制耐药细胞黏附率，降低耐药细胞Bb整合素表达，促进EYD蛋白表达，提示黄苓音体外能部分恢复肝癌耐药细胞对Fu的敏感性，可能与细胞内药物浓度增加及抑制MDRl基因表达相关28o3 .总结与展望目前，肿瘤的发生率逐渐上升，且有年轻化趋势，治疗上已不仅仅局限于传统的化疗，包括一些新型靶向药物的出现，越来越多的临床医生及患者更加青睐于无化疗方案，中药作为最传统的用药，随
22、着各种研究的不断深入，发现其抗肿瘤机制广泛且副作用少，相关研究越来越多，中药现代化是医学发展适时而存的必然趋势。近年来，习近平总书记在多次会议中强调要推动中医药的传承创新发展，注重用现代科学解读中医药学原理，走中西医结合的道路，同时基因工程、中药DNA鉴定等生物技术被广泛应用于中药的开发和研究，势必加速中医药事业的发展。尤其对于中药单体的研究，它是从天然中草药中提炼出来的有效成分，具有作用强毒性低、靶点多、来源广等多重优势，一直是医学研究者关注的焦点，特别在消化系统疾病方面，如肝癌、胃癌等领域的研究进展极其迅速。迄今黄苓昔在白血病、骨髓瘤、淋巴瘤中的相关研究都处于细胞实验阶段，淋巴瘤相关的研究
23、有限，尤其在我国多发的NKT细胞淋巴瘤中的研究处于空白。越来越多的证据表明，黄苓昔不仅能够作用于肿瘤发展过程中的重要信号通路分子，还对化疗药物有一定的增敏作用，在一定程度上可以逆转耐药，具有很好的临床应用前景。因此，迫切需要更多有效可靠的研究数据去证实其的抗肿瘤作用，同时，黄苓甘与化疗药物的协同作用及逆转肿瘤耐药性的研究也非常局限，有六亚甲基双乙酰胺(HMBA)、顺钳、5-FU这些屈指可数的几种药物，急需在后续的研究过程中不断发掘越来越多的药物，探索最佳的组合，最大程度起到抑制肿瘤增长作用及逆转耐药，为其广泛的临床应用做好充分的准备。参考文献lCazzolaM.Introductiontoar
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