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1、发 热,历史最久远的医学问题之一许多问题悬而未决,Fever,一、发热的概念及分类,生理性体温升高,病理性体温升高,发热,过热,体温升高,-调节性体温升高调定点上移,-被动性体温升高 调定点未变,过热(hyperthermia)见于过度产热：癫痫抽搐，甲亢。散热障碍：如先天性汗腺缺陷症，中暑。调节中枢障碍：如下丘脑的损伤、出血、炎症等。,剧烈运动：体温可升至38甚至更高。月经前期、妊娠期的体温轻度上升：自动恢复，无需治疗。,体温升高,发热的概念及特点,发热（fever）:是指在致热源的作用下，体温调节中枢的温度调定点上移，通过产热大于散热，将体温调节到正常值0.5度以上的一种病理过程。,三个基
2、本特点：致热原作用 体温调节无障碍 调节性产热过多，而散热减少,调定点上移,二、发热的原因和机制,（一）发热激活物(pyrogenic activator),凡能刺激机体产生致热性细胞因子的物质都称为发热激活物。1.微生物及其产物 人类面临的主要发热激活物，包括：革兰氏阴性菌：革兰氏阳性菌：病毒：其它：2.非微生物发热激活物：抗原抗体复合物：非传染性致炎刺激物：致热性类固醇：,致病病毒多数为包膜病毒包膜中的脂蛋白。血凝素：流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、出血热病毒等。,本胆烷醇酮：可能与某些不明原因的周期性发热有关，但其与人类发热性疾病的确切关系尚未最终确立。,革
3、兰阴性菌致热主成分：LPS，亦称内毒素由O抗原多糖侧链核心多糖脂质A：致热、毒性。种属差异。耐热性强：160干热2h存在极广,外毒素：葡萄球菌肠毒素：猩红热毒素：肽聚糖：胞壁骨架在激活炎症反应上有LPS相似的性质，亦具致热性。,LPS：立克次体、衣原体、钩端螺旋体等致病微生物的胞壁中亦含有LPS不明者：体内繁殖，相应抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应。,（二）内生性致热原,（二）内生性致热原(endogenous pyrogen,EP),是指在发热激活物作用下，免疫细胞合成分泌的作用于体温中枢引起发热的细胞因子。四种细胞因子被基本确认为内生性致热原，与人类的发热性疾病相关。TNF-、I
4、L-1 IL-6干扰素（IFN),单核巨噬细胞内皮细胞成纤维细胞淋巴细胞星形胶质细胞某些肿瘤细胞角质形成细胞嗜中性核细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞树突胶质细胞NK细胞白细胞,内毒素致热和肿瘤发热主要EP。TNF称为恶液质素：增强分解代谢、引起负氮平衡；,急性期反应物的诱导刺激淋巴细胞的活化，增殖增强吞噬细胞杀菌功能,病毒发热的重要EP抗病毒增强TNF的作用增强NK细胞活性,急性期反应物的诱导B淋巴细胞的增殖和分化、IgG的合成，细胞毒T淋巴细胞(CTL)的诱导,EP作用方式,血循环中的EPs都是一些大分子蛋白 不易透过血脑屏。(1)通过下丘脑终板血管器(OVLT)：(2)通过迷走神经：(3)经血脑屏
5、障直接进入CNS：,EP升高体温中枢“调定点”的机制,发热中枢介质,正调节介质,AVP（精氨酸加压素）a-MSH（黑素细胞刺激素）Lipocortin-1（脂皮蛋白-1）又称膜联蛋白A1,调定点上移,负调节介质,PGE cAMP Na+/Ca2+CRH NO,调定点下移,发热的发生机制及基本环节,体温的负反馈调节,具极强的解热作用，其解热作用比醋氨酚(扑热息痛)大 25000倍。,热限(febrile ceiling)：发热(非过热)时的体温很少超过41，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围以下的现象称为热限。体温的负反馈调节可能是其基本机制。,精氨酸加压素（AVP)：由视上核、室旁核的
6、大细胞神经元合成。在下丘脑腹隔区的神经纤维和神经终端中都证实有AVP的存在，参与抗发热。,脂皮质蛋白-1,三、时期、热型及其热代谢特点,I、体温上升期II、高峰期III、退热期,产热大于散热,产热-散热平衡,散热大于产热,（一）体温上升期,棕色脂肪组织：富含解偶联蛋白1。新生儿和冬眠动物有较多的棕色脂肪组织，而成年人很少。新生儿发热时没有明显的寒战反应，产热增加主要来源于棕色脂肪组织的氧化。,代谢率升高：大约为体温上升lC，代谢率升高13。此外，内生性致热原如TNFa、IL-1等直接作用于外周组织，可使代谢率升高,寒战：使产热量迅速增加45倍，此期主要来源。,（二）高温持续期,当体温上升到与新
7、的调定点水平相适应的高度后，就波动于该高度附近，是为高温持续期。产热=散热此期产热的增加主要来源于升高的代谢率；发热感：血温升高使皮肤温度升高刺激温觉感受器。,（三）体温下降期,“调定点”恢复到正常散热产热血温仍偏高出汗,热型：稽留热弛张热间歇热不规则热波浪热,四、发热时功能和代谢变化,（一）对中枢神经系统的影响,（二）免疫系统,内生性致热原本身即是一些免疫调控因子IL-1IL-6IFNTNF发热时免疫系统的功能增强。持续高热，免疫网络平衡关系紊乱。,“淋巴细胞活化因子”，可刺激T、B淋巴细胞的增殖和分化，增强吞噬细胞的杀菌活性。,“B细胞分化因子”促进B细胞的分化促进肝细胞产生急性期蛋白诱导
8、细胞毒淋巴细胞(CTL)的生成,抗病毒体液因子，除抗病毒外，还增强天然杀伤细胞(NK)与吞噬细胞的活性；,具抗肿瘤活性，增强吞噬细胞的杀菌活性，促进B淋巴细胞的分化，并诱导其它细胞因子的生成。,(三)消化系统,交感神经兴奋：消化液分泌减少、胃肠蠕动减慢，导致食物在胃肠道停滞、消化不良，腹胀、便秘，食欲不振、厌食、恶心；唾液分泌减少，口干、口腔异味EPs下丘脑PGs 中枢直接引起厌食、恶心的感受5羟色胺(5-HT)恶心,(四)循环系统,1.心率增加：体温升高1，心率平均增加18次分。伤寒例外。致热性细胞因子致交感一肾上腺髓质系统兴奋所致；体温升高本身也可使窦房结的兴奋性升高，促进心率加快，2.心
9、输出量增加：利于供氧 和代谢底物。但负荷加重，成为心力衰竭的诱因，特别是有些发热激活物(如内毒素)、EPs(如TNF)损害心肌血管。,（五）代谢变化,体温升高1，基础代谢率约升高13致热性细胞因子的直接作用：特别是TNFa和IL-1，它们可直接刺激外周组织引起明显的分解代谢过旺。体温升高本身也使代谢率升高。组织的明显消耗，肌肉消瘦与负氮平衡。相对缺氧，血乳酸升高。发热时水的蒸发量明显加大，注意补充，以免引起脱水。,发热的利弊及治疗原则,发热的利弊观,发热有利有弊。1.有利方面：一定程度的发热有利于机体抵抗感染、清除对机体有害的致病因素。2.有害方面：包括体温升高本身的危害，以及发热激活物、内生性致热原和发热性中枢介质的不利作用，两者之间很难截然分开。,发热治疗的病理生理学基础,病因学治疗一般发热不必急于用退热疗法不利影响占主导地位时应及时退热慎用物理降温合理选用退热药：退热药机制,抑制致热性细胞因子生成：如糖皮质激素可抑制TNFa、IL-6等的合成。抑制PGs合成：如环氧合酶抑制剂消炎痛，乙酰水杨酸类解热镇痛药。促进致冷原的生成：非甾体抗炎药如乙酰水杨酸，水杨酸钠等，它们也可能通过增强精氨酸加压素的释放发挥解热作用。,
