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1、骨髓增生异常综合征的中西医结合治疗,一、概述,定义：骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一种源于造血干/祖细胞水平损伤而产生的克隆性疾病，常同时或先后累及红细胞、粒细胞及巨核细胞系造血祖细胞，并伴有病态和无效造血，导致周围血红细胞、粒细胞及血小板减少。主要临床表现,贫血,出血,感染,命 名,1976年由法、美、英（FAB）协作组命名为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）1997年，血液病理学会和欧洲血液病学家协会联合世界卫生组织(WHO)提出新的分型标准，明确将MDS归入髓系造血系统恶性肿瘤。,1976198
2、0年,19861990年,2008年,1.3/10万,4.1/10万,5/10万,MDS的发病率呈上升趋势,发病率,4.9/10万,22.8/10万,49岁 5069岁 70岁 年龄,年发病率,0.22/10万,MDS在老年人群的发病率高,分型,二、病因和发病机制现代医学,病因MDS的病因尚不明确接触放射线（放疗）、电离辐射、高压电磁场接受烷化剂等化疗药治疗、接触工业反应剂（如苯、聚氯乙烯）、氯霉素、石油产品、有机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂、烟尘、吸烟和酗酒等,根据分子流行病学方法，较为肯定的易感人群：某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、型神经纤维瘤病（NF-1），其家系中MDS/AML发
3、生率明显高于一般人群 家族性血小板病伴发白血病（FPD/AML）家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因 自然发生的基因多态性与MDS易感，可能的MDS遗传易感基因有遗传易感基因GSTT1、GSTM1和苯醌氧化还原酶（NQO1）等,病理机制（尚未完全查明）,MDS的细胞遗传学异常MDS骨髓细胞凋亡 MDS免疫发病机制,MDS的细胞遗传学异常,染色体异常 大约40%-70%的原发性MDS患者有获得性克隆性染色体异常以数目异常最为常见，其次为染色体长、短臂增加或缺失。MDS异常核型可以分为两大类：一类与AML的染色体改变相似，如1q三体、t(1;3
4、)(p36;g21),t(1;7)(g10;p10),t(2;11)(p21;q3)、-5,-7,-Y,+8,+11、(17q)等。一类为单纯性染色体缺失，如lp,lq,5q-,7q-,ll q-,12q-,13q-,18q,20 q-等，约见于50%染色体异常的MDS病例。,多种基因的异常 MDS疾病进展与基因RSA、p53和FLT3突变，特殊基因启动子的进行性甲基化有关。p15INK4b基因:近61%（25/41）的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化，该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关，序贯分析表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS诊断早期及疾病发展过程中均可发现
5、p15INK4b甲基化，且与MDS的AML转化有关。,近年来越来越多的基因被发现与MDS的发病有关。但对哪些基因改变是导致MDS发生的初始事件、MDS病情进展中又伴随哪些基因异常等尚未明确。,MDS的细胞遗传学异常,MDS骨髓细胞凋亡,用单克隆抗体免疫标记三系细胞，分别测定凋亡率，结果发现，无论是总的凋亡率还是红系、粒系、巨核系的凋亡率均明显增高。Fas/FasL系统及肿瘤坏死因子-（TNF-）在骨髓细胞凋亡过程中起重要作用。,MDS骨髓细胞“凋亡差异”,MDS免疫发病机制,体液免疫和细胞免疫均受累部分患者可产生异源抗体或自身抗体患者体内存在T细胞的克隆性扩增，效应性CD8+T细胞数量增多，且
6、T细胞受体V有显著增多的异常V谱系,中医病名MDS主要有贫血、出血、发热等临床表现以贫血为主者以出血为主者以发热为主者,虚劳,血证,内伤发热,外感发热,积聚,痰核,部分患者有肝脾肿大、淋巴结肿大,病因和发病机制中医学,脾肾亏虚为本,肾为先天之本，主骨生髓、主藏精。,脾为后天之本、气血生化之源。,瘀毒内停为标,邪气乘虚入侵，蕴而化热，久而成毒。,热毒耗气伤精，气不行血而血停，血枯不荣终致血瘀。瘀毒化热动血，离经之血成瘀。,中医病因病机“正虚”、“邪实”两端,虚实夹杂 多态性发展过程,正虚邪实病性贯穿疾病转变与发展的过程,中医对MDS的病机演变规律认识,正虚邪实,正虚邪微,邪实正微,初期正盛毒微，
7、邪毒未能嚣张，只暗耗精血,毒邪在骨髓缓增渐进，毒痼瘀深，正气渐衰，疾病恶化,“虚劳”征候为主 RA、RAS型,“毒瘀”征候为主 RAEB、RAEB-T型,三、诊断标准,临床表现以贫血为主，可兼有出血和发热。初期可无症状；外周血一系或多系减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血情况；骨髓为增生性骨髓象，红系比例明显增加，有一系或多系血细胞的病态造血；能除外叶酸或维生素B12缺乏、重金属中毒、微小病毒B19或HIV病毒感染、应用粒细胞集落刺激因子等引起的非克隆性血细胞发育异常。以下实验室检查结果有助于诊断本病：骨髓切片显示造血细胞空间定位紊乱，或ALIP（+）。有非随机性5/5q-、7
8、/7q-、+8、20q-等常见核型异常。血细胞克隆分析提示单克隆造血。姊妹染色单体分化试验延迟，或有其他造血细胞，细胞周期延长的证据。造血细胞有ras或fms等癌基因异常。,骨髓增生异常综合征的FAB分型及主要诊断标准,WHO的分类及其标准,MDS国际预后积分系统（IPSS）,*WHO分型将此组归入AML*核型：好=正常，-Y，5q-,20q-差=复杂核型（3种异常）或7号染色体异常 中=其它异常#血细胞减少：Hb100g/L,中性粒细胞（ANC）1.8109/L,血小板（PLT）100109/L,对症支持治疗,免疫抑制剂,造血干细胞移植,诱导分化及化疗治疗,四、中西医治疗现代医学治疗,对症支
9、持治疗,严重贫血，HB60g/L，输注去白红细胞悬液以改善贫血，血小板极度低下或有明显出血倾向者，输注血小板悬液。合并感染，尤其中性粒细胞缺乏者，应积极进行广谱抗生素治疗，控制感染。长期输血患者存在铁过载，需进行祛铁治疗,常用免疫抑制药,甲泼尼龙、环孢素A（35mg/Kg/d)、抗胸腺细胞球蛋白(40 mg/kg.dx4d)，,DNA甲基化抑制剂,5-氮杂胞苷和5-氮杂-2-脱氧胞苷（地西他滨）,氨磷汀,TNF-拮抗剂,免疫抑制剂,造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)目前唯一可能治愈MDS的手段。自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)报道尚少。,诱导分化及化疗治疗,中医治疗原则,健脾、补肾,解毒、活血,分型与分期相结合,补虚、祛邪权衡制宜,辨病与辨证相结合,中西医治疗中医学治疗,中医辨证施治贯穿病程始终,减轻或预防不良反应,增加化疗敏感性 减轻化疗毒副作用,改善症状提高机体免疫力,
