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1、Focus on three high risk kinds of people according to the guidelines 从指南到临床关注三类高危人群,从指南到临床，他汀治疗在加强深化他汀在三类高危人群中的循证证据围PCI期他汀序贯治疗获益的可能机制,从指南到临床，关注三类高危人群积极长期他汀治疗,他汀：人类漫长探索的产物,时代的呼唤，产生伟大的发现,WOSCOPS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 1998;339:1349-13574S:Lancet 1994;344:1383-138
2、9TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622,早期里程碑调脂研究,CAREn=4,159TC 5.4 mmol/l,LIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/l,WOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/l,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,冠心病+胆固醇高,冠心病+胆固醇 不高,无冠心病胆固醇高,TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病胆固醇不高,LDL-C降低3525322625,冠心病事件降低3424233135,基于循证基础的NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值 lower and lower,N
3、CEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239,1993,2001,1988,2004,ATP I ATP II ATPIII ATPIII更新,着眼于LDL-C水平未区分CHD患者,CHD患者LDL-C100mg/dL,极高危LDL-C70mg/dL,2007年中国血脂学领域大事中国成人血脂异常防治指南,2008ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diab
4、etes Care,JACC 2008ACC/ADA指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,Stephen D.et al.Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630,作者分析了大剂量、强他汀治疗将LDL-C降到很低水平时的临床获益和安全性,死亡/MI/UA/血管重建/卒中,CV死亡/MI/卒中/ACS,死亡/MI/心脏骤停,主要心血管事件,主要终点,16%（P=0.005）,2.0,95 vs.62,普伐他汀40mg v
5、s.阿托伐他汀80mg,ACS,4162,PROVE-IT,11%（P=0.14）,2.0,81 vs.66,辛伐他汀 安慰剂20mg vs.40/80mg,ACS,4497,A to Z,11%（P=0.07）,4.8,104 VS.81,辛伐他汀20mg vs.阿托伐他汀80mg,MI,8888,IDEAL,22（P0.001）,4.9,101 vs.77,阿托伐他汀10mg vs.80mg,MI或心绞痛和血管重建，LDL-C 130-250mg/dl,10001,TNT,结果,平均随访时间（年）,治疗后LDL-C水平（mg/dl),治疗,人群特点,入选人数,试验,A New Wave o
6、f Evidence from Clinical Trials：强化降脂已成趋势获益更多,高危患者的达标情况不容乐观,中国心血管病杂志2007年5月第5期420-427页,21家省部级医院和6家地县级医院 2237名患者（1）2004年1月1日至2006年2月28日间开始服用调脂药物（2）同一药物同一剂量维持2个月,0,20,40,60,80,100,低危,中危,极高危,高危,达标率（）,依据中国成人血脂异常防治指南,91%,77%,49%,38%,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究,从指南到临床，他汀治疗在加强深化他汀在三类高危人群中的循证证据围PCI期他汀序贯治疗获益的可能机制,从临
7、床实践，关注三类高危人群积极长期他汀治疗,他汀在糖尿病患者中应用的新证据,糖尿病,围手术期,老年患者,糖尿病,围手术期,老年患者,糖尿病与冠心病的关系,糖尿病冠心病是最大的战场,英国糖尿病前瞻研究(UKPDS),LDL-C,Smoking,DBP,HDL-C,糖尿病降低心血管风险的优先顺序,Glucose,降低心血管风险的优先次序,3,1,2,4,5,ADA 糖尿病患者血脂标准-2009,卒 中,30%,主要冠脉事件冠心病事件和,51%,阿托伐他汀80mg vs.安慰剂,冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心
8、肌梗死或心脏骤停复苏,美国糖尿病学会第67届年会,这项在无冠心病史的2型糖尿病患者中进行的分析显示，阿托伐他汀能有效降低上述风险。SPARCL研究主要负责人、神经病学家Michael Welch博士,SPARCL最新结果（67thADA年会）：合并DM的卒中患者，阿托伐他汀能降低事件风险,入选患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&无已知的冠心病,This pre-specified analysis provides novel insight into the vascular risk and effects of atorvastatin 80 mg/d in
9、 patients with type 2 diabetes(DM2)or metabolic syndrome(MetS)in this unique population.,这一预先设定分析为我们提供了全新的视角，评估合并糖尿病或代谢综合征的卒中/TIA患者的血管风险，以及阿托伐他汀80mg/d在这些特殊人群中的疗效。,美国糖尿病学会第67届年会,SPARCL 结论,1年后,男性，55岁，高血压，高脂血症治疗：阿司匹林0.1qd,络活喜5mg qd,立普妥40mg qn,他汀在老年患者中应用的新证据,糖尿病,围手术期,老年患者,糖尿病,围手术期,老年患者,J Am Coll Cardiol
10、 2008;51:3745,老年患者常规剂量他汀荟萃分析（9个研究,19569例患者）,p均0.05,他汀在围手术期及ACS患者中的应用,糖尿病,围手术期,老年患者,糖尿病,围手术期,老年患者,ACS 是斑块活动的最终爆发,ACS 发作时交感风暴喷发，心率增加，氧耗量增加内皮系统受损，斑块不稳定-多米诺效应,2004,2005,2006,2007,ARMYDA 2,ARMYDA3,ARMYDA-ACS:,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678Patti G,et al.Circulation.2005;111:2099-2106Patti G,
11、et al.Circulation.2006;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278,2008,2009,ARMYDA-RECAPTURE,ARMYDA-ACS和ARMYDA-RECAPTURE是针对ACS患者的研究,ARMYDA研究自成体系丰富了强化他汀在围手术期应用的循证证据,ARMYDA1,AMYDA系列研究丰富了介入治疗患者围手术期他汀治疗的证据,ARMYDA-1:之前未使用他汀的SAP患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否显著减少介入治疗患者的心肌损伤？,2004,2005,2006,200
12、7,ARMYDA2:术前4-8小时高剂量氯吡格雷是否减少介入治疗患者术后30天的死亡、心梗和血管重建？,ARMYDA-3:之前未使用他汀的CHD患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否减少心脏手术患者的房颤发生率？,ARMYDA-ACS:ACS患者术前12小时阿托伐他汀80mg（术前2小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，是否改善术后30天时的预后？,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678Patti G,et al.Circulation.2005;111:2099-2106Patti G,et al.Circulation.2006;1
13、14:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278,2008,2009,ARMYDA-RECAPTURE:之前服用他汀的CHD或ACS患者，术前12小时阿托伐他汀80mg(术前2小时40mg)是否减少术后30天的死亡、MI、TVR？,介入前、介入后8小时、24小时检测 CK-MB/TnI/肌红蛋白,阿托伐他汀组(n=76)40 mg/d 7 d,安慰剂组(n=77),153 例病人稳定心绞痛接受择期手术既往未使用他汀,开始：2002.9,结束：2004.3,主要终点：心肌梗死的发生（CK-MB2XUNL）,Pasceri V
14、,et al.Circulation.2004;110:674-678,ARMYDA-1:阿托伐他汀是否可降低PCI术后心肌梗死发生？,前瞻性、随机、双盲、对照研究,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组,2-5ULN,ARMYDA-1结论介入术前预先应用阿托伐他汀（40mg/天*7天）,ARM
15、YDA-RECAPTURE(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty)trial Prospective,multicenter,randomized,double blind trial investigating efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing PCI,Chairman:Germano Di Sciascio 2009,造影前12小时阿托伐他汀80 mg 造影前2小时阿托
16、伐他汀 40 mg（177例）,PCI,造影前12 hrs、2hrs安慰剂（175例）,主要终点:30天心脏死亡,MI,TVR（靶血管重建）发生率,30 天,长期(30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,阿托伐他汀40mg/d,Presented in ACC 2009,ARMYDA-RECARTURE:长期他汀治疗的患者术前负荷量阿托伐他汀显著改善患者预后,30天主要终点和联合主要终点,8.6,9.1,P=0.045,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗患者PCI术前负荷量阿托伐他汀改善患者预后,%,联合主要终点,3.4,0,3,6,9,12,心脏死
17、亡,MI,TVR,MACE,阿托伐他汀,安慰剂,0.5,0.5,3.4,Presented in ACC 2009,ARMYDA-RECAPTURE：Conclusions,PCI前大剂量阿托伐他汀减少心血管事件（已用他汀患者）急性他汀80 mg+40 mg 12 hrs pre-PCI 得到30天相对风险下降48%MACE(NNT=17)收益主要在 ACS(87%Risk Reduction,NNT=9)独立于降脂（LLDL-C)外的作用研究支持PCI 术前常规应用大剂量阿托伐他汀如果被其他试验证实，将影响急性非ST-segment elevation ACS 的治疗常规,ARMYDA-RE
18、CAPTURE的解读,Germano Di Sciascio,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54,1.设计独特、精巧、实用（填补临床盲点和空白）2.结果超乎预期（临床个体无法对比其疗效）3.临床指导意义强（点穴效应，四两拨千斤）,ARMYDA-RECAPTURE 述评再获奇迹PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗获益毋庸置疑,基于ARMYDA-RECAPTURE研究结果所支持的大量证据，PCI术前他汀预治疗的获益已毋庸置疑！他汀的负荷剂量很可能也可获益Based upon the body of evidence,supported by the ARMYDA-RECAPT
19、URE study results,it would seem virtually indisputable that pre-treatment with statins benets patients undergoing PCI.Likely,reloading is also beneficial。,JACC 2009;54:566-8,降低围手术期心梗风险,降低再发心血管事件风险,降低围手术心梗和房颤风险,PCI术前负荷量他汀4,PCI术前负荷量他汀，术后继续他汀治疗1个月5 6,长期他汀强化治疗7 8,PCI术前3-7天服用他汀1 2 3,ACS患者术前术后强化他汀的证据,改善术后
20、30天预后,围手术期强化他汀疗法,ARMYDA-1(+)2 ARMYDA-3(+)3 NAPLES I(+)4 NAPLES II(+),5 ARMYDA-ACS(+)6 ARMYDA-RECAPTURE(+)7 PROVE IT(+)8 IDEAL-ACS(+),ACS患者他汀序贯治疗策略建议（中国PCI治疗者）,PCI术前2小时他汀强化（阿托伐他汀40mg/d）,入院立即启动他汀（阿托伐他汀80mg/d）,术后维持他汀治疗（阿托伐他汀40mg/d）,出院带药（前1个月阿托伐他汀40mg）之后长期维持阿托伐他汀20mg/d,2009中国经皮冠脉介入治疗指南：PCI术后需要使用他汀进行二级预防
21、,中华心血管病杂志 2009 年 1 月第 37 卷第 1 期,ACS患者他汀序贯治疗策略建议（药物治疗者）,入院立即启动他汀（阿托伐他汀80mg）,维持他汀强化治疗至出院（阿托伐他汀80mg/d）,出院带药（前1个月阿托伐他汀40mg）之后长期维持阿托伐他汀20mg/d,MRICALNAPLES I,MIRACLPROVE-ITIDEAL-ACS,PROVE-ITIDEAL-ACS,Ray KK et al.Am J Cardiol.2005;46:1405-1410.,在5个主要 ACS 研究中，只有MIRACL和 PROVE IT 立普妥明显降低ACS患者心血管事件,冠心病患者他汀干预策
22、略,从指南到临床，他汀治疗在加强深化他汀在三类高危人群中的循证证据围PCI期他汀序贯治疗获益的可能机制,从指南到临床，关注三类高危人群积极长期他汀治疗,PCI改变了冠脉血管壁状态,PCI术操作可能加重血管内皮损伤,Chest 2007;132;1920-1926,*显示数据为平均值(SD),两组各阶段三种内皮标志物的变化,前与后15分钟相比前与24小时相比后15分钟与后24小时相比,CAG vs.PCI：观察内皮损伤/异常-CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血-PCI(n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物,他汀多效性,抗炎,抗凝
23、,扩张冠脉微血管,改善内皮功能,1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606;2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009;104:1618-1623;4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50；6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93:e98103;8 Circulation 1998;97:1129-1135;2.,（24小时以内）5,6,（24小时以内）8,（3-24小时）3,（1小时以内）7,他汀在
24、PCI围术期的获益机制：迅速出现的多效性,不同他汀，分子结构不尽相同,H,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,辛伐他汀,普伐他汀,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,F,OH,OH,Na,+,CO,氟伐他汀,N,CH3,CH3,Mason et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F.,因为共同的药效基团（二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoA还原酶），都叫他汀但不同他汀，与药效基团相连的取代基不同造成了药效学和药代动力学的差异疗效、安全性和降脂外作用的差异,立普妥,活性代谢产物对
25、HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长(20-30h)可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,立普妥独特的取代基，和药效基团共同作用生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,独特的分子结构、药代动力学特性提示了立普妥更显著的多效性,阿托伐他汀的作用机理,减轻症状减少心血管事件降低死亡率,立普妥降LDL-C达标率最高,0,20,40,60,80,100,立普妥,辛伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀,累积达标率（）,95*,83,77,60,*与其它治疗组相比P0.05,Hunninghake D,et a
26、l.J Fam Pract 1998;47:349-56.,54周时各治疗组药物剂量（中位数）：,10mg,20mg,40mg,40mg,立普妥降LDL-C起效迅速,立普妥治疗2周使LDL-C降至其最大效应的90,Nawrocki JW,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1995;678-82,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,基线,第2周,第4周,最后一次,10mg,20mg,40mg,80mg,LDL-C降低百分比（）,立普妥降低TG疗效明显,10mg立普妥降TG优于20mg辛伐他汀,-20,-18,-16,-14,-12,-
27、10,-8,-6,-4,-2,0,-18,-14,Karalis DG,et al.Am J Cardiol.2002;89:667-71.,TG降低百分比（）,立普妥 10mg（n=650）,辛伐他汀 20mg（n=650）,斑块高回声指数变化百分比(%),立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,GAIN：立普妥平均32.5mg/天稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂,P=0.021,Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.,n=46,n=50,立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变而这种改变可能减少斑块破裂的风险.,
28、强化治疗组：立普妥20mg,ACS患者PCI后，n=70,常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,ESTABLISH：ACS患者早期他汀治疗,ESTABLISH：立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,p0.0001,立普妥20mg,常规治疗组,斑块体积变化百分比(%),
29、n=24,n=24,与基线相比显著逆转P0.0001,与基线相比显著进展P=0.0276,ESTABLISH：6个月后，对照组斑块仍在进展,基线斑块面积7.6mm2,6个月后斑块面积9.0mm2,管腔面积6.2mm2,血管截面13.9mm2,管腔面积3.9mm2,血管截面12.8mm2,斑块面积7.6mm2,斑块面积9.0mm2,Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068,基线时斑块面积8.6mm2,立普妥治疗后斑块面积6.4mm2,管腔面积10.0mm2,血管截面18.6mm2,管腔面积10.5mm2,血管截面16.9mm2,斑块面
30、积8.6mm2,斑块面积6.4mm2,Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068,ESTABLISH:立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,REVERSAL试验设计,立普妥 80mg,入选患者：冠心病患者,655患者,普伐他汀 40mg,18个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数,IVUS,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,REVERSAL：和普伐他汀比，立普妥阻断动脉粥样硬化进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg,
31、立普妥80mg,*与基线相比有显著进展P=0.001,#与基线相比无显著差异P=0.95,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,20,斑块体积变化,mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组(n=249),立普妥组(n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50%斑块仍在进展.60%,LDL-C降低相同幅度，立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限,阻断斑块进展，立普妥只需LDL-C降低45%，普伐他汀需要降低60%,LDL-C变化%,Steven E.Nissen,et
32、 al.JAMA.2004;291:1071-1080,临床对药物的关注,临床药物的选择原则,2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”（DDD系统）：各他汀的“规定日剂量”均一致增加,http:/www.whocc.no/atcddd/,肾功能不全患者使用他汀时的剂量调整,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis 2003;41(suppl 3):S1-S91,Stay with Lipitor,Succeed with Lipitor,强力,有据,信心,Results to Trust 结果让人信赖Benefits to Love 益处让人喜爱,Because theres a lot to love prescribe the Statin you love,谢 谢！,
