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1、2023定量药理学在新生儿群体中的应用与研究进展摘要新生儿超说明书用药的比例高达80%97%,但关于影响新生儿药物吸收、分布、代谢和排泄过程的研究十分有限。随着近年模型技术的发展，多种定量药理学模型已经应用于新生儿临床研究和治疗中，弥补了以往缺乏直观数据的缺陷，也加深了医生对新生儿药代动力学病理生理影响因素的认识，有助于更加科学地制定新生儿临床药物治疗方案。本文就定量药理学在新生J屏体中的研究进展进行综述。儿童不是小成人是儿童药物治疗的一个重要原则，随着儿童生长发育和器官系统的不断成熟，其生理功能的变化导致整个儿童时期的药代动力学(pharmacokinetics,PK)不断发生改变1传统经验
2、治疗增大了患儿治疗失败或发生药物不良反应的风险，尤其是新生JLj群体超说明书用药的比例更是高达80%97%2,目前新生儿用药仍存在挑战31定量药理学是利用建模与模拟技术对药物PK、药效动力学(pharmacodynamics,PD1机体功能、疾病机制和试验进程等信息进行定量化研究的一门学科40随着近年模型技术的发展，多种定量药理学模型已经应用于新生儿的临床研究。国家药品监督管理局药品审评中心于2020年12月31日发布的模型引导的药物研发技术指导原则后是出，建模与模拟技术可在药物早期临床研究至生命周期管理过程中用于药物用法用量的优化、支持剂量选择和剂量调整5o此外，该中心已于2014年7月11
3、日发布了儿科人群药代动力学研究技术指导原则6,2019年中国临床药理学与治疗学杂志上也发布了新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑7,均说明PK/PD研究以及相关定量药理研究已成为药物研发和应用的工具且是重要组成部分。基于此，本文对近年来定量药理学在新生儿群体中的研究进展进行综述，以期为新生儿合理用药提供依据。一、影响新生儿PK的发育相关生理因素-种药物的PK特征是由个体给药后的吸收、分布、代谢和排泄决定的。个体发育、代谢和转运蛋白表达的变化可对药物代谢产生深远的影响，由于这些生长发育中的快速变化，导致确定给药方案极其困难，特别是新生儿.1吸收：新生巧其他人群相比最大的差异是胃内高PH值，
4、而高PH值可能会影响药物的解离、药物在消化道内的稳定性及吸收过程。例如某些碱性药物在高PH环境中更加稳定，在新生JL群体中的生物利用度可能更高。而某些弱酸性药物（如苯巴比妥、苯妥英等），其在胃肠道内的吸收则会降低和延迟81另外，肠道长度、肠道酶活性和药物转运体数量,也可能会进一步影响药物在体内的吸收过程。2.分布：新生儿体内水分含量占体重的百分比较成人高约20%,新生儿脂肪含量较低，早产儿脂肪含量仅占体重的1%3%,足月儿脂肪含量占体重的12%15%当给予相同的基于体重的药物剂量时，亲水性药物在新生儿和婴儿中的药物浓度低于成人91新生J怀口婴儿血浆中的血浆蛋白较少，白蛋白结合能力弱，这会使部分
5、药物未能与血浆蛋白结合，从而增加未结合药物的比例，而未结合的药物可能穿过内皮细胞膜并穿透组织和器官，增加中毒的风险1013.代谢：大多数药物代谢酶在胎儿出生时并未完全成熟，比如细胞色素P450氧化酶系统(CytoChromeP450monooxygenasesystem,CYP)的CYP3A4代谢酶在新生儿中的活性不到成人的10%其他药物代谢CYP同工酶,如CYP2E1、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19,在新生儿中的成熟度也低于成人1114.排泄：肾单位在妊娠8周时开始起作用，肾脏发育在妊娠36周时完成。肾小球滤过率在胎儿出生一年后才能达到健康成人水平。因此，通常情况下新生J怀口婴儿
6、群体对经肾脏清除的药物(如氨基糖昔类、万古霉素等)，清除能力较低12o诸多因素使临床医生难以准确把握新生儿用药，因此，定量药理学涉及的建模方法极为重要。定量药理学相关模型能够弥补新生儿临床数据的缺乏,加深对新生儿体内PK病理生理影响因素的认识，最终科学合理地制定个体化的精准给药方案。二、定量药理学相关模型（一）群体PK模型群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PopPK）是将传统药物动力学的基本原理与统计学方法相结合，探究、描述和预测药物在目标人群中的PK、PD以及生物标志物效应相互关系的一门学科。目前常使用非线性混合效应模型进行研究，利用非线性混合效应模型软件
7、对PK参数进行分析评估，基于目标人群建立、分析药物模型130新生儿用药剂量往往由成年人剂量推导得出，用药风险大，不良反应发生率高达24.4%141在此背景下，PoPPK作为一种可以对稀疏样本进行科学评价和合理预测的方法，已经在新生儿群体中得到广泛应用。（二）生理药动学模型生理药动学（physiologicallybasedpharmacokinetic,PBPK）模型是依据真实的生理解剖学结构，采用数学建模的方法体现药物在血液和全身组织器官的动力学过程。因此,需要将许多原本相互独立的生理学知识（如器官容积、血流量等）和药物的性质（如脂溶性、通透性、血浆蛋白结合率、酶促动力学参数等）纳入到模型结
8、构中，预测药物的PK特征15O构建儿童PBPK模型需将可能影响药物吸收、分布、代谢和排泄(absorption,distribution,metabolismandexcretion,ADME)的生理发育变化纳入建模过程。首先要收集药物的理化性质和ADME信息(如肠通透性、血浆蛋白结合率、消除途径、固有清除率等)，构建成人PBPK模型。其次是对成人PBPK模型的验证,在实验值和PBPK模型预测值的不断比对过程中完成。然后，将文献报道的可靠的年龄依赖性生理、生化参数纳入到已验证的成人PBPK模型框架中，替换掉成人的生理、生化参数，最终得到儿童PBPK模型161目前，PBPK建模的生理学数据主要来
9、源于国际放射防护委员会的研究报告、美国全国健康和营养检查调查数据以及商业软件收集的数据库等17I但存在以下问题：(1)数据库所含人群多集中在高加索和亚洲，缺少不同人种、地域、年龄群体的数据；(2)1岁以下婴儿的器官血流量和体积等生理解剖学参数多基于年龄估算，缺乏真实详细的人群数据；(3)构建的儿童PBPK模型一般采用参数敏感性分析、幼龄动物数据、肝体外活性测定，缺乏体内活性数据，容易造成偏倚或者产生偶尔相关性；(4)PBPK模型是一系列模拟过程的整合结果，每个过程的模拟都是对现实复杂过程的抽象，与真实情况可能存在一定误差18o如果要更准确地预测药物的体内行为，特别是我国早产儿和婴幼儿人群的体内
10、PK,还需更多真实的生理和解剖学数据,以弥补商业软件数据的不足，增强模型应用于新生儿人群的适用性。(三)群体药动学-药效学模型群体药动学-药效学(pharmacokinetic-pharmacodynamic,PKPD)是建立在经典药动学-药效学理论基础之上，并与统计学模型相结合，考察目标群体中药动学和药效学的群体特征。PKPD与贝叶斯法相结合，可解释药物浓度与药物效应之间的关系及相关影响因素，计算特定患者达到目标效应所需的给药剂量,在制定个体化给药方案中发挥重要作用。基于PKPD模型的剂量优化主要包括模型构建、模型内部评估、模型外部评估、剂量优化、临床验证几个步骤19O（四）PBPK和Pop
11、PK联合应用模型PBPK和PoPPK均可对药物给药剂量进行综合分析和预测,二者均有一定的优缺点。PBPK是整合药物相关参数和生理解剖相关参数预测不同人群的PK曲线，而PopPK是数据驱动的房室模型，通过整合统计学、变量等元素描述剂量和药物浓度之间的关系。当纳入数据集的人群不足以代表所有患者情况时，可能导致模拟的数据超过预测的范围，造成预测结果的不确定性，这也是P叩PK模型的一个应用缺陷。而PBPK模型可以基于已知不同生理学特征的人群及合理的假设，桥接到其他疾病人群，并进行合理、准确的预测。PBPK和POPPK联合应用模型在未来药物研发和临床应用中将是不可或缺的一部分20L三、定量药理学模型在新
12、生儿药物治疗中的应用PopPK模型以自上向下的方式，结合临床PK数据、临床个体生理学参数构建模型，并推广到更多临床人群。新生儿PopPK的研究主要集中在抗生素、抗病毒药物、镇静药物等。Dao等21采用非线性混合效应模型技术分析了82例新生儿的173份亚胺培南血浆样本的PK数据。模型拟合结果显示亚胺培南在新生儿的清除率和表观分布容积分别为0.21L/h和0.73L,根据生后日龄每6-12h给予2025mg/kg的模拟剂量方案可达到最高目标达成率。该模型可根据患儿出生体重、胎龄和生后日龄预测亚胺培南给药剂量。Lee等22回顾性分析了万古霉素在207例危重新生儿中的使用情况，患儿中位胎龄31.5周，
13、平均出生体重1.5kg,共收集到900个万古霉素血药浓度数据，采用非线性混合效应模型建立了万古霉素的PopPK模型。模型和剂量优化结果显示,危重新生儿万古霉素稳态谷浓度达到515gml可以满足AC0-24MIC400（即24h药时曲线面积与最低抑菌浓度的比值不小于400）,且毒性较小。万古霉素在危重新生儿群体中的清除率与校正胎龄、肌酊清除率和体重相关，达到目标谷浓度需要给予比推荐剂量更高的剂量治疗。Acosta等23在巨细胞感染新生儿中进行了更昔洛韦的PopPK研究，提示静脉注射6mg/kg更昔洛韦和口服16mg/kg缴更昔洛韦的暴露量相似。ThibaUIt等24使用非线性混合效应模型开发了接
14、受体外膜肺氧合新生儿和婴儿静脉应用苯巴比妥的PoPPK模型，根据2040mg/L之间的峰浓度和谷浓度优化给药剂量。接受体外膜肺氧合的患儿静脉注射30mg/kg苯巴比妥能达到目标峰浓度。对于接受体外膜肺氧合但不支持肾脏替代疗法的患儿，静脉注射苯巴比妥维持剂量67mg/（kg-d）,每12h一次，能达到目标谷浓度。因为PBPK模型以自下而上的方法预测药物的PK,因此PBPK的模型结构不会受到血药浓度实验数据的影响，更关键的是PBPK模型以生理解剖学的模型架构整合了药物自身性质和机体生理学知识预测药物的PK,在成人模型的基础上重新调整参数,并允许外推到不同生理机能的人群25IGangUIy等26采用
15、PBPK模型模拟了美罗培南在早产J闲足月儿中的变化情况,模型预测的婴儿血浆浓度与观察数据一致。Abduljalil等27评估和验证早产儿使用的6种不同药物的PBPK模型，底物为咖啡因（CYP1A2底物X咪达嘎仑和阿芬太尼（CYP3A4底物R庆大霉素和万古霉素、布洛芬（CYP2C9底物），并预测了6种不同药物的PK数据。美沙酮是阿片类镇痛剂，通常用于新生儿戒断综合征的药物治疗，McPhaiI等28基于PBPK模型预测20例新生儿戒断综合征患儿使用美沙酮治疗时的PK曲线，结果显示，P450酶活性影响虚拟成人和新生儿美沙酮的清除，而心输出量的影响可以忽略不计。PKPD模型采用定量药理学的原理和方法，
16、可以定量预估药物在人体内的暴露量，比如谷浓度、AUCo24/MIUTMIC（药物浓度高于最低抑菌浓度的时间）等，这些药效学指标与药物的临床效果有一定关联。头抱他碇治疗新生儿脓毒血症的推荐剂量仍存在争议，推荐剂量为7.550mg/kg,剂量范围过大29,300Li等31建立了新生J师口婴儿使用头抱他咤治疗脓毒血症的PKPD模型，并基于模型模拟出头抱他哇治疗早发型败血症（日龄3d）和晚发型败血症（日龄3d）的剂量推荐。模型显示，患儿胎龄、日龄和体重与头抱他咤清除率密切相关，对于早发型败血症患儿，推荐25mg/kg,每日2次；对于晚发型败血症，早产儿推荐30mg/kg,足月儿推荐40mg/kg,均为
17、每日3次。上述剂量保证70%的患儿可以达到70%TMIC的药效学指标。因此利用PKPD模型可以对现有剂量进行评估和优化，适用范围广，灵活性和可靠性强，为临床实践中个体化治疗方案的设计与优化提供了证据支持。PopPK基于直接数据通过统计分析推断影响PK的主要因素，而PBPK基于间接数据通过数学建模推断体内PK特征，二者相互佐证、相互补充。PBPK模型可以弥补PopPK模型因样本量不足导致的结果不确定这一应用缺陷。Jorga等32成功搭建了更昔洛韦以及其前药缴更昔洛韦在器官移植新生儿体内的PBPK模型,并准确地预测了每个个体的PK曲线。PBPK模型模拟结果表明，在当前给药方案下，模型可以很好地反映
18、临床实测结果，且目标人群与其他人群具有相似的暴露-反应特点，没有发现影响该群体体内暴露的其他生理机制，可以沿用现有的剂量估算方案。结合临床有效性的研究，更昔洛韦给药后在体内24h的目标暴露需达到AC0-24在4060g-hmli才能更好地起到治疗效果。因此Jorga等32在PBPK模型的基础上，建立更昔洛韦以及其前药缴更昔洛韦的PopPK模型，进一步验证PBPK模型模J以的新生儿剂量方案。PopPK模型的结果表明，当前的剂量方案与替代的剂量方案相比，虽然落在目标暴露水平(AUCO24在4060ghml之间)的均值都在43%左右，但对于低于暴露水平下限(AC02440ghml)的情况，当前剂量方
19、案的比例更小，对于所研究的目标人群也可以采用当前的剂量方案。综合PBPK和P叩PK模型,结果支持所研究的目标人群可以采用模型预测的剂量方案。四、总结与展望定量药理学的应用可以更好地预估儿童用药剂量方案，为儿童药物开发和合理用药提供了一个重要工具。为达到安全和有效的新生儿体内暴露，需要更好地描述和理解影响新生儿体内PK的病理生理因素，但目前对这些因素的认识仍很有限。对现有技术模型优势和劣势的理解,将有助于提高新生儿PK研究方案设计的创新性和科学性，提高新生儿临床治疗效果。引用本文引用本文：孙冲，邢亚兵，李燕.定量药理学在新生儿群体中的应用与研究进展J.中华新生儿科杂志(中英文),2023,38(10):633-636.DOI:10.3760cma.j.issn.2096-2932.2023.10.014.
