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1、ISPAD指南：儿童和青少年1型糖尿病分期本指南是对2018年ISPAD关于1型糖尿病(TlD)分期的共识的更新和替代。在此，提供了一份基于证据的儿童T1D风险筛查推荐总结，并讨论了旨在延缓3期TlD进展并保留3期疾病患者佟田胞功能的临床试验的潜在机会。再次使用美国糖尿病协会从A到E的证据指标进行分级。我们承认，在可能无法提供筛查的低收入国家，优先级可能不同。有什么更新或不同点1、2、3和4期TID用于临床、研究和监测环境。确定T1D风险的一般人群筛查项目正在扩大。寻求在疾病所有阶段延缓疾病进程的协作T1D网络的检测干预措施正在增多.预测T1D和干预反应的工具正在改进。美国FDA正在评估抗CD
2、3单克隆抗体(替利珠单抗/teplizumab)是否可用于延缓从2期到3期TlD的进展。3I执行摘要：推荐和原理有TID-级亲属的个体发生T1D的相对风险增加约15倍（八）。出现两种或两种以上胰岛自身抗体伴正常血糖的个体为1期TlD（八）O绝大多数(80-90%)具有多种胰岛自身抗体的儿童在15年内进展为3期,而儿童具有单一胰岛自身抗体则只有约15%。近100%的多种自身抗体患儿最终将进展为3期TID（八）。有TlD家族史的个体与普通人群的个体之间的进展率相似（八）。有针对性的筛查和监测,可识别1期、2期和症状前期3期糖尿病患者，降低糖尿病酮症酸中毒(DKA)的发生率，降低住院率，并指导患者进
3、行旨在延缓或预防进行性降9胞丢失（八）的研究。采用基因和自身抗体检测相结合的T殳人群筛查方案可识别高危儿童（八）。普通人群和靶向筛查应与针对自身抗体确诊者的教育和监测计划相结合(B)e在公共卫生环境中，2岁和6岁时的自身抗体筛查可提供最佳的敏感性和阳性预测值(B)。当能够延缓(疾病)进展的免疫疗法获得监管机构的批准并且与筛查相关的经济问题得到优化时，预计将在许多地区实施胰岛自身抗体的一般儿科人群筛查(E)。对T1D的遗传或免疫标记物进行筛查呈阳性的个体,无论是通过研究还是基于社区的筛查项目确定的，都应能够获得关于可用预防研究的信息(E)。在招募加入预防试验之前，建议对具有两种或两种以上胰岛自身
4、抗体的个体进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)以对疾病进行分期,并可用于对有进展风险的个体提供建议(E)I)血糖(SMBG)、HbAIc自我监测和连续血糖监测(CGM)可用于知晓疾病进展情况，在OGTT不切实际或不可用时可考虑(E)。SMBG和CGM是可教授并提供给家庭的简单措施，可提供实时信息以预防DKA(E)o随着筛查计划的扩大，将更经常地识别早期和晚期2期和无症状或有症状的3期糖尿病患者，并可能采用其他亚类或分期(例如，3a期无症状或3b期有症状)(E)。3.1IrlDM分期TlD分为四个阶段，如图1所示。1期:多种胰岛自身抗体，血糖正常，症状前。2期:多种胰岛自身抗体，糖耐量异常，通常为
5、症状前期。3期:血糖高于ADA诊断阈值。4期:建立T1D诊断。T1D遗传风险增加的个体中，有一部分免疫激活的速度和胰岛自身免疫发生率存在差异。出现2种或2种以上胰岛自身抗体（第1期）后，通常会出现一段时间的临床前血糖异常（第2期），但如果进展迅速，则可能无法在所有个体中检测到此阶段。出现3期TID的个体可能无症状或有症状。确诊T1D被描述为第4期T1D。3.2|T1D风险与一般人群相比，与TlD有一级亲属关系的个体的T1D相对终生风险增加约15倍，到20岁时T1D的患病率分别为约5%,相比一般人群则约为0.3%。1-3然而，85%新诊断的个体没有T1D家族史。4,5不同分期可知晓进展风险患有单
6、一胰岛自身抗体的儿童在10年内达到3期nD的风险为约15%。6相反,1期儿童有44%的5年风险和280-90%的15年风险发展为3期T1D,2期儿童有75%的5年风险和100%的终生风险发展为3期T1D。6-93.2.1|遗传/基因风险通过全基因组关联研究已鉴定出70多种遗传性TlD变体。10HLADR和HLADQ位点赋予T1D约一半的遗传风险（Jl-13风险最高的HLA单倍型为DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01（也以DR3-DQ2表示）和DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02（也以DR4-DQ8表示）。在普通人群中，HLADR3-DQ2/DR
7、4-DQ8基因型儿童的胰岛自身免疫和T1D风险为约5%。14-16携带HLADR3-DQ2/DR4-DQ8的一级亲属的风险进一步增加，达到约20%。15,17非HLA风险基因提供的其他风险大致等同于HLADR-DQ单独提供的风险。16最高的非HLA遗传贡献来自INS和PTPN2基因。18这些风险区域和其他风险区域包括在多基因风险评分中，这些评分结合了HLA和非HLA基因，从而显著改善了胰岛自身免疫和T1D的风险估计,尤其是在普通人群中。16,19,20值得注意的是，发生胰岛自身免疫的风险随着年龄呈指数级下降，遗传因素的影响也是如此，但成人中的数据很少。21-23此外，一旦儿童发生多种胰岛自身抗
8、体，HLA和多基因风险评分对糖尿病进展率分层的进一步预测价值有限。3,24-263.2.2I环境暴露全球范围内T1D发病率的增加，加上具有最高风险HLA单倍型的个体发生TlD的比例降低，突出了环境暴露在T1D发病机制中的重要作用。27不同的环境暴露可能与多种风险基因相互作用，从而驱动胰岛自身免疫的发生和向3期TID的进展。假定的暴露量可能因个体而异，并与不同的基因-环境和环境-环境相互作用相结合。营养、生长和感染的影响及其与经济生物系统的相互作用已在流行病学研究和高危队列中从出生到最近从妊娠进行了研究。28从婴儿期开始的胰岛自身免疫提示一些儿童的生命暴露非常早。283.3I症状前期T1D筛查T
9、1D风险筛查正在获得国际热捧。虽然大多数筛查项目仍处于研究试验的背景下，但欧洲、美国和澳大利亚的实施科学项目，正在积极证明可行性和可接受性。29随着时间的推移筛查可能会作为一项诊治标准纳入当地、地区和国家卫生系统。也就是说，T1D筛查分期的最佳模型尚不明确,最终将取决于几个因素，包括筛查目标、当地医疗保健系统的结构和可用资源。3.3.1|筛查目标T1D筛查项目的长期愿景是识别有T1D风险或患有早期T1D的个体，为其提供干预措施以延迟并最终预防该疾病。然而，还有其他重要且当前可实现的临床获益推动当前的筛查建议，包括：预防DKA及其相关的短期和长期并发症发生率和死亡率。为儿童和家庭顺利过渡到胰岛素
10、治疗做好准备。通过临床试验招募推进预防性治疗。筛查项目可显著降低DKA率（通常低于5%）,并可在配合长期监测的情况下降低住院率。3,30-33在欧洲和北美，DKA的在诊断时的发生率在15%-70%之间在资源不足的国家则高达80%o34-39在诊断时预防DKA具有潜在的终身获益，包括避免急性并发症发生（脑水肿、休克）、神经认知功能损害和死亡率。40,T1D发病时的DKA和未来风险之间也存在非因果关联，38,42严重低血糖42和长期高血糖43-45增加了未来严重糖尿病相关并发症的风险。46此外，与普通社区相比，在筛查项目中的儿童在诊断时的父母焦虑大约减半。3在社区或门诊提供的用于咨询、胰岛素治疗准
11、备和教育的额外时间有助于减少父母焦虑，平稳过渡到症状性TlD和胰岛素需求。3j47筛查还可确定适合招募参加临床预防试验的儿童，这些试验包括T1DTriaINetvType1Screen（1）WXAutoimmunityScreeningforKids（儿童自身免疫筛查，ASK）、INNe）DIA和GPPAD（全球糖尿病预防平台/GlobalPlatformforthePreventionofDiabeteS）等筛查平台。3.3.2I筛查目标人群鉴于目前无法对T1D疾病过程进行有效干预,关于筛查应在全人群范围内还是仅限于一级亲属的国际辩论仍在继续。值得注意的是，目前的证据表明，一旦确诊为1期糖尿
12、病，有家庭成员的个体与普通人群相比，疾病进展率并无显著差异。6,48作为临床诊治的一部分，对家庭成员进行常规筛查已被提议作为对普通人群进行筛查的中间步骤。49然而，由于与无一级亲属为T1D的个体相比，一级亲属为T1D的个体DKA率较低，50且绝大多数患有T1D的个体（至少85%）没有该疾病的家族史,因此有意义的DKA预防最终将需要进行人群范围的筛查。3.3.3|筛查方式目前有两种主要策略用于T1D筛查。全人群胰岛自身抗体筛查。遗传风险分层的胰岛自身抗体筛查。胰岛自身抗体筛查旨在识别目标人群中有症状前期、1期或2期TlD的个体。胰岛自身抗体检测的进展正在实现超低血量，包括使用毛细管样本和干燥血点
13、进行检测，这有助于在家中或社区环境中进行微创采集。52,53几个小组已尝试确定进行自身抗体筛查的最佳年龄；来自国际队列研究的模拟数据表明，在3-5岁年龄组间进行一次性自身抗体筛查的敏感性为约35%,在2-3岁和5-7岁重复人群筛查时可提高至约50%21,54值得注意的是，从2岁开始取样并未涵盖所有将发展为TlD的儿童，遗漏了在出生后前2年内迅速发展为T1D、且DKA发病率最高、且相关并发症发生率风险最大的小群但重要的婴儿和幼儿。36,37,55,56在制定特定筛蛰计划时，需要进行额外的研究和分析以平衡敏感性、特异性、公共卫生优先事项、成本和当地资源。遗传风险因素可用于识别T1D风险增加的儿童亚
14、群,他们将从胰岛自身抗体筛查中受益最多。这种方法也已在GPPAD中使用57,58,以有效地确定TID发生风险最高的儿童，用于预防试验（例如，在主要口服胰岛素试验中）。59遗传风险可以通过T1D家族史进行广泛推断，如TlDTriaINet,或在普通人群中使用多基因风险评分进行评估。包括GPPAD在内的一些国际项目对作为现有新生儿筛查项目一部分采集的干血进行多基因风险评分，以利用现有基础设施，减少额外筛查干预的需要。由于多基因风险评分是一个连续的量表，因此可以更改定义风险的阈值，以适合筛查目的。例如，按风险将阈值从婴儿的前1%降低至前10%,可将他们的T1D风险从10%降低至2.4%,但将捕获的未
15、来病例数从约30%增加至约80%16,19如果主要目标是将儿童纳入预防试验，则较高的阈值可能被认为更有效,而较低的阈值可能更适合于优先考虑DKA预防的工作，因为它们捕获了更大比例的未来病例。36,38,55目前T1D的所有多基因风险评分都主要使用白人制定；虽然TlD在白人个体中的发生率较高，但在进行人群范围的常规筛查时，各需要针对不同人种进行验证或专门开发的多基因风险评分。603.3.4I遗传高危儿随访在遗传高危个体中胰岛自身抗体检测的最彳担顷率仍不清楚。临床试验在高遗传风险儿童中采用了不同频率的抗体筛查。-些研究建议在1-5岁之间每3个月进行一次筛窗TEDDY),而一些研究建议每年进行一次抗
16、体筛查另一些研究建议在1-5岁之间至少进行一次。59,61-63鉴于婴儿和幼儿快速进展至3期TlD且严重DKA的风险增加，对其进行更频繁的监测可能有益。然而，必须始终考虑重复筛查的经济和心理影响。3,63.3.5I胰岛自身免疫个体的血糖监测一旦年轻人有多种胰岛自身抗体，应进行血糖分期和持续监测，以确定疾病进展。这些努力的强度应取决于家庭或任何相关研究的目标，并将受到资源可用性的影响。那些寻求分期以潜在纳入预防试验的人通常需要OGTT(见下一节),而强度较低的方法可能适用于在研究环境之外被识别或监测的儿童。在此,目标应是向家属提供：关于3期TlD未来风险和血糖监测方案如何识别高血糖体征和症状为平
17、稳过渡到胰岛素治疗做准备以及预防DKA的建议。3.3.6I口服葡萄糖耐量试验在多种自身抗体的情况下，1.75g/kg(最大75g)口服葡萄糖给药后的标准2小时口服葡萄糖耐量试验(C)GTT)仍然是疾病分期的金标准试验58(参见上文糖尿病分期部分)。此外在研究环境中使用了在葡萄糖给药后30、60和90min获得的11.1mmol/L(200mgdl)的葡萄糖值来了解进展风险。此外，在HbAlC或空腹血糖升高的情况下，OGTT中葡萄糖值11.1mmol/L(200mgdl)可用于正式诊断3期T1D。64,65空腹血糖(FPG)的类别定义如下：FPG5.6mmolL(7.0mmolL(126mgdl
18、)=3期TlDOGTT病后2小时血糖的类别定义如下：两小时血糖7.8mmolL(200mgdl)=3期TID。在存在多种胰岛自身抗体的情况下，联合其他指标(如年龄、性别、C肽、胰岛素瘤相关-2自身抗体(IA-2A)、HbAIc和BMI)可用于计算评分，从而提供进展至3期TID的风险信息。其中包括5个时间点的DPTRS(糖尿病预防试验-1型风险评分/DiabetesPreventionTrial-Type1RiskScore),66,67两个时间点的DPTRS6068Inde6069以及单个时间点的MI20.70这些评分具有相似的表现水平，优于单独使用葡萄糖耐量异常(IGT)评分。68虽然这些评
19、分大多是使用在纵向自然史研究中监测的一级亲属的数据得出的66-72,但最近公布的Fr1Da项目进展可能性评分显示，从普通人群中确定的儿童从2期TID到3期TID的2年进展率为48%o73虽然OGTT被推荐作为儿童分期的金标准，尤其是那些寻求进入干预试验的儿童，但并不总是可行或可接受的。74接下来将讨论替代方法(表1)。3.3.7|糖化血红蛋白(HbAlC)HbAlC是早发性糖尿病的特异性但不敏感的指标。77进展风险在以下情况下增加：间隔3-12个月连续两次采集的非糖尿病范围内HbA1c升高10%(达到临床诊断的中位时间11年，危险比5.7)75;(2)两个HbAIc值41mmol/mol(5.
20、9%)(达到临床诊断的中位时间：0.9年，危险比11.9);(3)HbA1c39mmol/mol(5.7%),这是进展的独立预测因子。3幼儿在依赖HbA1c解释时需要谨慎，因为幼儿可能进展迅速，在观察到HbAIc升高之前，或者在未确诊的血红蛋白病或其他影响红细胞周转的情况下，可能会错误解释HbA1c783.3.8I持续血糖监测从胰岛自身抗体阴性的儿童、青少年和成人采集的标准数据表明，使用连续葡萄糖监测(CGM)时，葡萄糖的可变性较窄。79CGM提供实时数据，可能有助于识别除血糖水平升高外还具有葡萄糖可变性增加的儿童。80在迄今为止最大的儿童研究中评估CGM作为预测进展工具的情况，在7.8mmo
21、l/L(140mg/dl)时10%时间的界限值显示，1年内进展至3期T1D的风险为80%(特异性91%,NPV97%,敏感性88%,PPV67%)076然而，需要进一步验证，尤其是在极年幼的儿童中，以提供更好的证据证明何时及如何开始胰岛素治疗。3.3.91随机静脉血糖及自我监测指血血糖在芬兰DlPP研究中在1期儿童中Jl机血糖27.8mmoL/L(140mgdl)后的中位诊断时间为10年71。随机血糖是一种简单且低成本的测量方法,其预测特性与OGTT得出的2h葡萄糖值相当,但敏感性相对较差为21%(95%C116%i27%),特异性为94%(95%CI91%,96%CI)71o令人惊讶的是，几
22、乎没有证据表明毛细管自监测指血血糖(SMBG)在儿童期症状前T1D中的准确性，但这是一种简单的方法，可单独使用或与其他指标一起使用。成人数据表明，在OGTT期间，毛细血管葡萄糖是静脉葡萄糖浓度（糖尿病或IGT病的准确率为85290%）的可靠比较参数。81,823.3.10（分期和监测推荐推荐将OGTT试验作为招募儿童参加临床试验的金标准。当OGTT不可行时，替代方法可能包括每6-12月一次HbAIC和餐后2小时血糖或随机血糖，具体取决于风险分层。对进展风险高的儿童（如2岁前血清转换、IA-2A高或胰岛自身抗体A3的儿童）可进行更频繁的监测。3,6如果可用，如果发现血糖异常可增加CGMeHbAI
23、c和CGM数据可在约12个月内提供进展至胰岛素需求者的信息为个人/照护人员提供咨询和作为门诊患者开始接受教育的机会。SMBG测量可为家庭提供实时数据，以便早期检测高血糖和预防DKAo3.4|心理负担筛查的一个主要问题是在需要胰岛素前产生焦虑并造成疾病监测负担，特别是考虑到目前尚无经批准的预防性治疗（注意本指南后FDA已有相关批准I被筛查为遗传风险增加的大多数儿童永远不会发展为TIDl6,19,对于早期T1D的儿童，潜伏期可能持续数年。64阳性遗传和胰岛自身抗体筛查结果与父母压力增加有关，3,47,83,84特别是在母亲中3,84;然而，这种情况在3-12个月内迅速下降。3,83此外，已对具有高
24、遗传风险的儿童和通过胰岛自身抗体监测项目鉴定的儿童进行监测的研究项目报告3,与社区对照相比，在需要胰岛素治疗时，儿童及其父母的总体压力降低。Frlda研究表明，与多种自身抗体相关的初始压力，仅是在筛查程序之外诊断出儿童的家庭中所见压力的约50%3这些发现很可能是由于T1D被诊断出且需要紧急胰岛素治疗时,抑郁和父母养育压力的发生率较高所致。85持续接受血糖监测且数年内未发展为第3期TlD的儿童和父母的心理负担仍不确定。3.5I成本效益一个主要考虑因素是筛查、教育和监测项目的总成本和增量成本效益。在美国进行的仅针对胰岛自身抗体筛查的成本效益分析表明,在诊断时DKA减少20%,终生HbA1c减少0.
25、1%(1.1mmol/mol)的情况下，筛查可能具有成本效益。86,87需要进行进一步的经济建模，包括评估不同的筛查和监测模式以及在个别国家由于不同的卫生系统、T1D负担和当地治疗成本而产生的照护成本。未来，批准预防性治疗将产生额外的治疗成本,但也可能大幅节约医疗成本口改善健康效益,从而进一步提高增量成本效在一些88-90但不是所有91资源较低的国家，胰岛自身免疫和遗传风险的异质性可能更高，这进一步增加了筛查的复杂性。资源较低的国家通常具有较高的DKA和DKA相关死亡率，然而，在大多数这些国家中，较低的TlD发病率可能会降低筛查工作的成本效益Il这些国家的优先事项仍然是正确的病因诊断以及获得和
26、改善3期TlD的临床诊治。3.6I努力减缓疾病进展3.6.1I一级和二级预防工作历史上，预防自身免疫发展的努力被称为一级预防，而延迟1期或2期至3期糖尿病进展的努力被称为二级预防（表2）尽管已研究了多种推荐的治疗方法，但针对T细胞表面标志物CD3的单克隆抗体替利珠单抗teplizumab是迄今为止唯-种在延迟从2期到3期TID进展方面显示出疗效的治疗方法。92,93相关随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在8-50岁TID患者的一级或二级亲属中，在招募为2期患者时，该患者3期TID发病延迟中位值2年。92,93随后的分析表明，与安慰剂相比，接受替利珠单抗Zteplizumab治疗的受试者的中位延迟
27、实际上可能长达3年。93美国FDA目前正在审查替利珠单抗/teplizumab。如果获得批准（CK注：实际上在2022年已经获得FDA批准）,替利珠单抗/teplizumab将成为首个针对有T1D风险的个体的此类指定免疫治疗药物。其他靶向药物的试验也正在进行中，靶向：(1)自身免疫应答;(2)抗原呈递；(3)血糖调节异常；(4)B细胞应激/功能障碍。3.6.21第3期TID干预3期干预或新发疾病研究旨在终止疾病，保留残余细胞功能，并可能延迟或预防新诊断为(6-12周)3期TlD的儿童和成人的T1D并发症。由于很容易确定仍可娈得受益的个体，因此在疾病的这一期对较晚阶段进行了大量干预工作。134最
28、终，相对较少的药剂被认为已证明具有延迟3期疾病中C肽下降的能力；即环抱霉素、替利珠单抗/teplizumab、abatacept,alefacept利妥昔单抗、golimumab和低剂量抗胸腺细胞球蛋白。94,122,126,127,135,136然而，越来越多的研究继续关注3期。这些研究不仅有望为新诊断的患者提供直接获益，还可提供所需的安全性数据,特别是在C肽下降速度快于成人的儿童中，以支持将治疗转入1期或2期疾病。最终，在个体患者遗传风险和应答生物标志物的驱动下，使用靶向联合治疗和治疗时机的个性化药物方法可能是干预疾病过程的最有效手段。136低收入国家历来没有处于疾病3期的临床试验I.当前
29、试验纳入以白人为主的研究人群，部分原因是研究点主要位于美国、加拿大、英国、欧洲和澳大利亚。到目前为止，在已发表的3期试验中，没有证据表明疗效或风险因种族/民族背景而异；然而，由于白人参与者占优势，这种差异可能会被忽略。此外，有新的证据表明，GRS没有种族差异。4I结论和推荐过去5年中，筛查和干预网络迅速扩大，总体目标是防止进展为3期糖尿病并保护细胞功能。基因风险预测方面的技术进步、低血量自身抗体检测以及减缓佟田胞功能障碍进展的干预试验的进展，推动了T1D的一般人群筛查。通过强化临床试验招募，筛查高危儿童有望在发病时预防DKA,并加速发现预防性干预措施。因此，筛查应伴随临床诊治路径，以首先降低D
30、KA风险，其次，为年轻人或成年人提供适合年龄和阶段的方案，以接受经证实的干预或进入可用的干预试验。如果延迟进展和保护P细胞功能的有效免疫疗法获得监管机构的批准,并且与筛查相关的成本/效益比得到优化，预计筛查将日益成为普通人群的标准做法。已计划或正在对婴儿和学龄前儿童进行一级预防试验，以培养免疫耐受、补充益生菌或接种疫苗抵抗推定的肠道病毒（柯萨奇B）基因型。1期、2期和3期正在进行的试验正在评估直接或间接作用于T细胞的免疫调节剂和抗原特异性治疗的效果。据认为联合治疗可能是最有益的。监管机构正在考虑使用第一种治疗药物（抗CD3单克隆抗体替利珠单抗teplizumab）来延缓从2期到3期TID的进展。越来越多的治疗将变得更加个体化，以针对疾病途径中的不同机制，类似于对红斑狼疮和类风湿性关节炎等其他自身免疫性疾病的治疗。
