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1、原发性醛固酮增多症的组织病理学新分类及其意义2024摘要原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism,PA)是为数不多可以通过手术治愈的继发性高血压，其术后病理对确认诊断及评估预后具有重要意义。近年来针对醛固酮合成酶(CYP11B2)的免疫组化分析发现了多样性的PA病理表现形式，据此由多国家病理学专家组成专家组，提出了原发性醛固酮增多症的组织病理学(histopathologyofprimaryaldosteronism,HISTALDO)国际共识，将PA病理进行了重新定义与归类。本文介绍了HISTALDO分型规则并就PA病理功能学表现与临床表型、手术转归及基因分型的相关性研究
2、进展进行综述。【关键词】原发性醛固酮增多症；免疫组化；HISTALDO共识；体细胞突变；组织病理学前言原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism,PA)是最常见的继发性高血压，精准分型下及时治疗有助于病情的缓解甚至治愈。肾上腺静脉采血(adrenalvenoussampling,AVS)作为PA分型诊断的金标准1,依据双侧肾上腺是否存在优势分泌侧选择治疗方案，但两侧肾上腺激素分泌的差异，并不能直接反映PA的病理生理改变。临床上不乏AVS单侧术后病理非腺瘤的患者,且即使基于AVS单侧手术的患者其临床特征及术后转归也存在差异性2,因此术后病理对确认诊断及评估预后显得尤为重要。遗憾
3、的是目前术后常规开展的苏木精-伊红（HE）染色既不能准确区分腺瘤与增生也无法提供病变的分泌功能信息，限制了PA病理诊断的推进。近十年来，随着醛固酮合成酶（CYP11B2）特异性抗体在PA组织病理诊断中的应用，分泌醛固酮的多种组织病理形式被不断定义与更新，特别是原发性醛固酮增多症组织病理学（Kistopathologyofprimaryaldosteronism,HISTALDO）国际共识的推出为原醛的功能病理学诊断提供了统一标准3本文就PA组织病理学的发展及其与临床表型、预后、基因型的相关重要研究进展进行综述。01正常肾上腺皮质分区演变及功能表达CYP11B2作为球状带特异性表达酶催化醛固酮的
4、最终合成40CYP11B2抗体的运用，促进了肾上腺皮质功能区的进一步研究。除了传统的功能分区外，2010年Nishimoto等5在成人正常肾上腺皮质中首次报道了杂色带的存在,由被膜下球状带样细胞组成的宽2001300m,深100500m的细胞簇，延伸至束状带，HE染色下与正常皮质无法区分，但CYP11B2免疫组化强烈着色，而11-B羟化酶（CYPlIBI）染色阴性招其命名为分泌醛固酮的细胞簇（aldosterone-producingcellclusters,APCCX基于APCC的研究揭示了肾上腺皮质功能生理和病理改变的复杂性，肾上腺皮质重塑在PA的发生发展中可能扮演着重要角色6o02CYP
5、11B2免疫组化染色在PA病理分型中的应用正常肾上腺中，CYP11B2特异性表达于球状带，而CYP11B1在束状带和网状带均表达。由于CYP11B2和CYP11B1的氨基酸序列的高度同源性(95%)7,CYPIlB2特异性抗体制备困难。2014年Gomez-Sanchez等8成功制备CYP11B2单克隆抗体促使PA病理诊断跨入新阶段。醛固酮瘤(aldosterone-producingadenoma,APA)作为单侧PA最典型的病理改变在功能染色中CYP11B2的表达具有显著的异质性，不同腺瘤内CYP11B2染色均一程度不一致，同一腺瘤内不同区域CYP11B2染色强弱也存在差异，其表达水平及分
6、布可能与APA体细胞突变类型相关90不同人群研究报道的临床诊断腺瘤中存在5.0%12.6%的CYP11B2阴性腺瘤，说明部分腺瘤实际上为无功能腺瘤，在这些无功能腺瘤旁常可发现APCC的存在10-11,提示常规病理上的腺瘤并非都是过量醛固酮的来源。特发性醛固酮增多症(idiopathichyperaldosteronism,IHA)是双侧PA最常见的原因，传统观点认为球状带细胞弥漫性增生导致了IHA的发生,但免疫组化表明几乎所有的IHA都存在多发功能结节或微结节(多个APCC)12,与正常肾上腺的APCC相比，IHA表达的APCC数量更多，体积更大13,提示了IHA可能不是或者不完全是双侧肾上腺
7、增生导致，APCC积累也有可能导致IHA。由于IHA切除标本稀缺其具体的病理表现形式仍有待商榷。可见APCC不仅存在于正常肾上腺中，也存在于PA患者的肾上腺中。单侧PA病理中发现的可能的APCC到APA的过渡性病变(possibleAPCC-to-APAtransitionallesions,pAATLs)支持APA可能由APCC发展而来的观点14,但这样的病理改变只存在于少数的病例报道中，尚未证实其普遍性。由于CYP11B2染色结果的差异，不同的研究对于PA的病理表现称呼不尽相同，为了解决命名混乱的现状，实现不同病理学家们对原醛病理诊断的统一性，2021年发表的Histaldo共识将PA的病
8、理分型进行了重新定义与整合3Histaldo共识将组织形态学与cyphB2免疫组化相结合，整理出了6种可诊断的PA组织病理学实体(表1),考虑到术语细胞簇的指意不明，无法与结节明确区分，共识中采用醛固酮生成微结权aldosterone-producingmicronodule,APM取代APCC的描述。为了便于比较，Histaldo共识将PA的病理进一步分为经典型和非经典型。经典型包括孤立性APA和显性醛固酮生成结节(aldosterone-producingnodule,APN)相关的单侧PA病变;非经典型包括APM、多发醛固酮生成结节或多发醛固酮生成微结节(multiplealdoster
9、one-producingnodulesormultiplealdosterone-producingmicronodules,MAPN/MAPM)及醛固酮产生弥漫性病变(aldosterone-producingdiffusehyperplasia,APDH),即HE染色下与周边皮质不易区分的病变。共识中建议在描述APA组成细胞时应该使用病理学专业术语致密嗜酸性细胞或透明细胞，而非球状带样细胞或束状带样细胞。2022年第5版WHO肾上腺皮质肿瘤分类也认识到结构和功能相关的重要性，认可并采纳了Histaldo分型方法，推荐PA术后进行功能病理学评估151Histaldo分型下，经avs证实的单
10、侧PA中经典型与非经典型之比为2：1-3：13,16,故而单侧PA病变中除腺瘤外其他病理改变并不罕见。03病理分型与临床表型及预后的相关性3.1病理分型与临床表现的相关性PA中类固醇生成酶的差异化表达是其临床表现异质性的重要氧也通过McCarthyH评分半定量评估类固醇生成酶的免疫反应性是目前研究中最常用的方法170CYP11B2的表达与腺瘤的大小呈负相关，高表达CYP11B2的腺瘤致密细胞占比更多，经肿瘤面积校正后的CYPIlB2的H评分与血清醛固酮及血浆醛固酮与肾素活性比值(aldosterone/reninratio,ARR)呈正相关，与血钾呈负相关180糖皮质激素过量分泌是PA患者一项
11、不可忽视的特征，单侧手术PA患者中伴发亚临床皮质醇增多症(SubclinicalKypercortisolism,SCH)比例达32%19,追溯病理可以发现CYP11B1的表达水平与腺瘤大小及高皮质醇血症的严重程度呈正相关20-211基于Histaldo分型，不同研究报道的病理类型在临床生化特征有所差异,但总体而言经典型患者表现出更鲜明的PA特征如年龄偏/N10,血清醛固酮及ARR更高10,16,低钾程度更严重3,结节直径更大3,10,16,而非经典型患者往往已知的高血压病程更长3,10AVS中经典型的偏侧化指数(IateraliZationindex,LI)更高，提示其单侧优势更为明显33.
12、2病理分型与治疗转归的相关性Mayo医学中心的一项大型回顾性研究表明经AVS证实的单侧PA在普通病理分型上手术结局并无差异22,但经免疫组化证实的腺瘤较增生具有更高的临床治愈率23J5Histaldo分型下，观察到经典型患者的生化预后优于非经典型3,16,血压的改善程度也更好10,MAPN/MAPM的病理改变增加了自主皮质醇分泌的风险，同时也降低临床生化缓解的可能性19O因此功能病理诊断是正确识别病变类型、改善患者随访的重要工具。04病理与基因突变及代谢表型的相关性编码细胞膜离子通道或离子泵的基因突变可能是PA病理改变异质性的内在原因24oCYP11B2免疫组化引导下的靶向测序中APA的基因突
13、变率高达96%25,其中KCNJ5突变最常见且与其他突变相比CYP11B2的表达降低而CYP11B1表达显著增加9,26体细胞基因突变不仅存在于APA中，也存在于APM中。正常肾上腺中有34%的APM存在突变，最常见的是CACNA1D,并没有发现KCNJ5突变27;APA相邻皮质的APM突变既可与APA突变相同也可不同，且同一肾上腺内的多个APM可呈现不同的突变类型,APA相邻的APM中可存在KCNJ5突变9;IHA中的APM超一半存在突变，其中58%为CACNAlD突变，仅1%为KCNJ5突变13J,研究推测KCNJ5突变诱导的细胞毒性及其对肾上腺皮质细胞生长的影响可能是APM中缺乏KCNJ5突变的原因28至于APM是否确定为APA的前体病理改变仍需可靠研究的支持。综上所述，分子生物学技术的突飞猛进使PA病理诊断与研究得到了长足发展。首先为探索PA的发病机制提供了新思路，肾上腺发生发展过程中伴随着APM数量及大小的增加，突变的积累，最终可能发展为APA及IHA0其次PA的组织学异质性伴随着临床表型的多变性和疾病谱的扩大，需要进一步的探讨合理的PA筛查范围及方法。最后基于肾上腺组织合成醛固酮方式的异质性而定义的新的病理分型结合临床特征有助于建立组织病理学风险预测模型协助判断预后，制定个体化治疗及随访策略。
