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1、膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎的研究进展2023膀胱疼痛综合征指的是膀胱区不明原因的持续性或周期性疼痛不适,常伴有尿频或尿急等泌尿系统症状，其包括许多类型，而间质性膀胱炎是其典型的一种类型，因此文献中常辆为膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎。患者往往病史较长，治疗效果不佳时常常导致焦虑、抑郁症状，夜尿症状常导致患者睡眠质量下降，生活治疗严重下降，目前已经成为一个新的残疾群体，是泌尿外科门诊难治性疾病之一。一、定义及演变历史间质性膀胱炎这一疾病的诊断经历了从十九世纪末开始依赖膀胱镜下特征性表现到二十一世纪初删除膀胱镜检查阳性结果，这一观念的转变经历了大约一百余年。1887年美国医生Skene在Disea
2、sesoftheBladderandUrethrainWomen一书中描述了一种能破坏部分或全部膀胱黏膜并可扩展至肌肉层的膀胱炎症，首次提出了间质性膀胱炎这一疾病名称，间质性膀胱炎即作为一种独立疾病被确定下来。二十世纪早期，在一次美国泌尿协会新英格兰分区会议上GUyHUrmer医生对8例以尿频、尿急、夜尿次数增多伴耻骨上疼痛为主要症状的女性间质性膀胱炎进行膀胱镜检查，提出了膀胱上皮损伤和膀胱溃疡的概念，表现为出现红色的，缺乏正常毛细血管结构的粘膜病变，有良好分界，通常伴有出血，而后被命名为HUnner溃疡以出现Hunner溃疡为特征这一观念影响了间质性膀胱炎诊断达60年，但20世纪末人们才开始
3、认识到Hunner溃疡在间质性膀胱炎患者并不常见。1949年Hand第一次对间质性膀胱炎进行系统回顾研究，指出膀胱黏膜在膀胱水扩张后，可能会出现散在的膀胱黏膜下出血，并对间质性膀胱炎进行分级。1978年Walsh提出水扩张后膀胱镜下红斑症或肾小球样出血为间质性膀胱炎的特征表现，同年Messing及Stamey首次提出该疾病的主要诊断依据症状和红斑症。1987年，美国国立卫生研究院下属的国立糖尿病、消化病、肾病研究所进一步完善了诊断标准：与膀胱相关的疼痛，尿频，膀胱镜检查下极小的出血点，麻醉后80-1OOcm水压冲洗1-2分钟后出现典型的Hunner损伤,并且这些小出血点必须以至少每10分钟扩散
4、四分之一的速度扩散到四分之三膀胱，扩散不是沿着膀胱镜的路径，沿着膀胱镜的扩散可能是人为所致。但此标准过于严格导致许多患者被漏诊，因此2002年国际尿控协会提出了疼痛的膀胱综合征这一概念，指膀胱充盈状态下的耻骨上区疼痛，伴有白天和夜间频率等其他症状，除外泌尿系感染或一些已知病变。国际尿控协会保留了间质性膀胱炎这一概念，用于诊断有典型膀胱镜表现和组织学特征的患者。目前推荐BPS这一名称，从而替代以前的间质性膀胱炎（IC）和膀胱疼痛的说法。二十一世纪初人们认识到膀胱镜检查发现与疾病的相关性差。一些有症状的患者膀胱镜下并没有诊断标准中的阳性发现，从而导致漏诊，因此2008年间质性膀胱炎欧洲研究协会（E
5、SSIC）将BPS的定义中删除了膀胱镜检查阳性结果的诊断标准。将BPS进一步定义为出现与膀胱相关的骨盆疼痛，压迫感或不适，持续至少6个月，伴有尿频或尿急等泌尿系统症状，除外其他相关疾病。由于症状持续6月过长，会导致一部分患者不能得到早期诊断和及时治疗，最近，美国泌尿外学协会进一步修改了症状的持续时间,将其定义为出现与膀胱相关的不适感觉（疼痛,压力，不适），下尿路症状持续时间超过6周，除外泌尿系感染和其他已知疾病。这个定义是更加恰当的，因为其允许在症状出现之后不久就开始治疗。二、流行病学膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎是一个排除诊断，缺乏广泛认可的定义，没有明确的诊断标志物，很难估计其发病率，因此，
6、美国和世界各地的文献报道改变患病率差异非常大。日本，总体患病率是1.2/100000,女性为4.5/1000。美国一项大样本研究发现其患病率在23-6.5%之间，女性是男性2s5倍。大多数的研究表明女性的发病率是男性的5倍及以上，但由于男性的慢性盆腔疼痛综合征和此疾病较难鉴别，不排除男性的实际发病率比目前统计的更高。Geist和Antolak总结了儿童患者的发病情况,儿童发病较罕见，需要与儿童排尿频率异常综合征鉴别，后者为不明原因的自限性疾病，但是也有一些儿童符合膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎，1996年Close及其同事报道了20例儿童膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎患者，发病年龄中位数小于5岁，
7、多数患儿膀胱灌注扩张后可以得到长期缓解。三、病因学膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎目前病因尚不明确有许多关于其发病机制的理论，但都缺乏确切的临床证据。感染学说是较容易被接受的一种学说，1915年Hunner第一次提出了间质性膀胱炎是慢性细菌感染所致的膀胱壁炎症，1973年Harn提出了间质性膀胱炎与链球菌，链球菌后炎症之间的关系，但目前感染病因学说仍无确切的临床数据证实，一项纳入92名诊断为BPS患者的研究表明，疾病本身并不与细菌或DNA病毒相关，膀胱粘膜活检提示并不含有腺病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒I型和II型，人乳头瘤病毒（所有亚型）和沙眼衣原体。这些结果排除了该病是病原体慢性感染所致。另一
8、项纳入87例女性BPS的研究显示：12%的患者有泌尿系衣原体感染的病史，因此，衣原体感染应引起适当的重视。自身免疫炎症学说也是被深入研究的病因学说，多年以来，一直有人坚持认为间质性膀胱炎可能是一种自身免疫障碍，一种新型免疫调节剂甲磺司特在间质性膀胱炎的研究中证明是有效的，但自身免疫炎症在间质性膀胱炎中的确切作用仍有争议。肥大细胞学说指出间质性膀胱炎粘膜中存在肥大细胞，分泌组胺等促炎症反应介质，导致疼痛，充血，纤维化，这些都是间质性膀胱炎的重要特征。此外还有上皮渗透性学说，神经炎症学说等众多病因学说，但均未得到科学的证据支持。四、病理目前已经描述了BPS患者的病理特征,非特异性病变包括炎性浸润,
9、逼尿肌肥大细胞增多症，肉芽组织和纤维化。膀胱活检的任何特异性病理改变均不能诊断或排除BPS,目前认为这些病理改变并非诊断所必须的。在一项对108例BPS患者的研究中，发现组织学病变和膀胱镜改变之间没有相关性。在一项更早期的对50例患者进行的研究中发现，膀胱容量减少，炎症和肥大细胞计数有相关性，然而，膀胱镜和组织学发现往往存在较大的变异.五、诊断（一）鉴别诊断由于BPS是一个排除性诊断,因此需要排除泌尿系感染,膀胱原位癌，嗜酸性膀胱炎，膀胱软化斑等其他疾病。娱乐场所氯胺酮的滥用导致氯胺酮膀胱炎并不少见，表现为膀胱溃疡和纤维化，出现尿频、尿急、血尿等泌尿道症状，伴有肾损伤。许多妇科疾病也可引起类似
10、的盆腔区疼痛不适。因此诊断前应当详细的询问病史、体格检查，必要的尿培养及膀胱镜检查,排除泌尿系感染及其他相关病变。（二）病史采集采集如下病史：既往盆腔手术，尿路感染，性传播疾病，膀胱疾病和其他与BPS相关的疾病，如肠易激综合征，外阴痛，子宫内膜异位症，纤维肌痛，慢性疲劳综合征以及系统性红斑狼疮和Sjogren综合征等自身免疫性疾病。应该询问她们是否有身体或性虐待的经历，因为这些经历可能与盆腔疼痛相关。一项系统研究显示口服避孕药可能与BPS症状相关，因此应当采集既往和目前口自艮避孕药的情况。同时应当明确疼痛的部位，及其与膀胱充盈和排空的关系，疼痛的性质,特征，包括诱发发因素和发作时情况，及其与其
11、他症状的关系。体检应当排除尿潴留及腹股沟疝引起的疼痛。外生殖器专科检查以排除萎缩性改变，脏器脱垂，阴道炎和尿道、前庭腺、外阴皮肤或膀胱的继发性疼痛，寻找外阴或前庭皮肤病的特征。（三）辅助检查目前尚缺乏特异性的诊断实验，辅助检杳主要用于排除诊断，在尿动力学研究中，膀胱充盈时的疼痛，膀胱排空时的第一感觉和降低的膀胱容量存在相关性，然而，目前尚没有诊断BPS的尿动力学标准。约14%的BPS患者中可见膀胱逼尿肌过度活动，但这并不排除BPS的诊断。当合并排尿期症状时，可以考虑行压力-流量测试，但其并不推荐作为BPS的诊断标准。钾敏感性试验，尿动力学检查和尿生物标志物不用于BPS的诊断。当BPS合并膀胱过
12、度活动症时，治疗效果不佳，可以考虑尿动力学检查。推荐膀胱镜检查用于大多数BPS患者。（四）诊断标准1987年，美国国立糖尿病、消化病、肾病研究所制定了间质性膀胱炎诊断标准，该标准因过于严格而导致许多患者被漏诊,因此2008年间质性膀胱炎欧洲研究协会（ESSIC）删除了膀胱镜检查阳性结果的诊断标准。2011年，美国泌尿外学协会进一步修改了症状的持续时间为超过6周，很多患者因此得到早期诊断和治疗而获益。六、治疗当诊断明确后，患者应该开始一线保守治疗，如镇痛，减压，调整饮食结构，运动和物理治疗，这些保守措施需要采用3至6个月才能可能改善症状。若患者进行3-6个月的保守治疗后症状仍然持续，如果一线保守
13、治疗失败，应考虑口服药物，膀胱灌注等进一步治疗。（一）一线保守治疗调整饮食结构、减压治疗，规律的锻炼可以使部分患者症状改善，某些特定的食物，如酒精，柑橘类水果，咖啡，碳酸饮料，茶，巧克力和西红柿会使症状加重，建议避免。Shorter等人1982发表的一篇关于间质性膀胱炎的论文发现，避免食用过敏性食物可以使87.6%的患者症状改善,但该研究没有说明调整饮食的持续时间。一项研究发现，放松后76.4%的患者症状得到改善，转移注意力可以使66.8%患者症状改善，听音乐可以使64.5%患者症状改善，减压可以使80.5%患者症状改善。一项纳入了565名此类患者的研究，旨在寻找加重和缓解病情的因素,57-7
14、3%的患者排空膀胱可以缓解疼痛,61%的患者应激时疼痛加重，50%的患者性交时疼痛加重，49%患者穿紧身衣物时疼痛加重，而疼痛加重患者的比率在喝酸性饮料，喝咖啡，食用辛辣食物时分别为54%,51%和46%o另一项纳入158名合并BPS的间质性膀胱炎患者的前瞻性研究发现，某些特殊的食物和饮料和膀胱充盈可以加重疼痛，97%的患者排尿时疼痛加重。此外，有盆腔或膀胱疼痛的症状的患者推荐镇痛治疗。30%至61%的慢性骨盆痛患者有BPS,所以尽管目前没有具体数据显示在BPS的治疗中各种形式的镇痛治疗的效果，扑热息痛和布洛芬等单纯镇痛治疗在治疗这种疾病的的主要的疼痛症状方面是有用的，但阿片类药物应谨慎使用，
15、目前尚无明确证据表明其对于长期慢性疼痛治疗是有益的。对难治性疼痛的患者可考虑转诊至疼痛门诊。电子问卷显示推拿按摩治疗可以使74.2%的患者症状改善，物理治疗患者的症状改善率为61.5%,深部治疗联合物理治疗患者的症状改善率为66.1%o一项随机研究中，对10例患者进行肌筋膜物理按摩治疗，对照组81名妇女进行保健按摩，结果显示两组的疼痛，尿频，尿急症状均有改善，当两者无统计学差异。一项纳入22例患者的系统回顾研究，表明针灸可以适度改善症状，然而，这些都是小样本实验，仍然需要大量的随机对照试验来正确评价治疗效果。（二）口服药物治疗当一线保守治疗失败后，可考虑口服阿米替林或西咪替丁治疗。西咪替丁目前
16、尚未批准用于治疗BPSe两项随机对照试验(RCT)的系统回顾研究，共包括281例患者，使用阿米替林治疗，剂量由Iomg逐渐增加到10Omg,治疗时间4个月，与未用药的对照组相比，治疗组尿急，尿频和疼痛评分均有明显改善。然而,仅仅48例患者有明显的统计学意义，由于存在口干，便秘，镇静，体重增加和视力模糊等不良反应，部分患者服药依从性较差。另一项小样本随机对照研究，36名患者每日口服西咪替丁400mg,对照组每日服用安慰剂治疗，疗程3个月，结果显示所有患者有症状均有改善，但是治疗组症状改善更为明显，尤其是疼痛和夜尿症状。(三)膀胱镜电刺激和激光治疗膀胱镜而不仅仅是诊断工具，也是一种治疗手段。如果保
17、守和口服药物治疗失败，可以考虑膀胱镜检查以明确是否存在HUnner病变,Hunner病变对口服药物治疗无反应，需要膀胱镜电刺激和激光治疗，以及经尿道切除病变。两项观察性研究表明膀胱镜下使用Nd:YAG激光治疗伴有HUnner病变的BPS患者取得了成功。治疗了51名患者在2-3天后88%的患者症状缓解，然而45%的患者在23个月内仍需要其他辅助治疗。因为这些病变通常对口服药物治疗不敏感，应尽早考虑电灼和切除。膀胱镜下膀胱低压扩张。(四)膀胱内灌注或注射治疗如果保守和口服药物治疗失败,可考虑膀胱内灌注二甲亚飒（DMSOI利多卡因、透明质酸、肝素、硫酸软骨素或注射肉毒杆菌毒素。1利多卡因利多卡因是通
18、过阻断膀胱中的感觉神经纤维而产生局部麻醉剂。-个随机对照研究报道了对102名患者采用利多卡因膀胱内灌注治疗5天,对照组采用Wml安慰剂膀胱内灌注治疗。随访29天，30%治疗者患者的治症状得到改善，而对照组的症状改善率只有9.6%。2透明质酸一项观察性研究评价了每周一次直到每4到10周一次透明质酸膀胱内灌注治疗的效果，研究显示透明质酸的膀胱内灌注治疗是有效的。3.肉毒杆菌三个随机对照实验W七项前瞻性队列研究共纳入260例患者，系统评价了膀胱内注射肉毒杆菌治疗BPS的疗效。其中8项报告患者症状有时改善，但仍有7%的患者治疗后需要自行导管。临床医生和患者在考虑进行肉毒毒素膀胱及三角区注射等侵入性治疗
19、之前都会尝试膀胱灌注治疗。因此，应该由在擅长这一临床领域的专家制定医疗决策。4.二甲亚碉-项实验将33名患者随机分为两组，治疗组行二甲亚飒膀胱灌注治疗，对照组每周两次给予安慰剂膀胱灌注，持续2周。治疗组中，53%的患者症状明显改善，对照组症状改善率18%。部分治疗组患者呼气和皮肤散发出大蒜样的气味以及膀胱痉挛等不良反应，在开始治疗之前需要进行全面检查，需完善6个月内的肝肾功能检查和血常规检查。5月干素-项观察性研究中对48名BPS患者进行肝素膀胱灌注治疗招10OOO单位肝素于10ml无菌注射用水中每周灌注3次持续3个月结果56%的患者症状得到缓解，一年后仍可使50%的患者症状得到有效控制。6.
20、硫酸软骨素一项荟萃分析中，213名患者使用2%硫酸软骨素行膀胱内灌注治疗,部分患者全身症状能够得到改善。一项的小样本观察性研究中，43例患者联合使用透明质酸和硫酸软骨素进行膀胱内灌注治疗，部分患者的症状改善能够持续3年之久。（五）神经调节治疗当保守，口服药物、膀胱内治疗失败，可考虑神经调节（神经刺激）,以胫骨后或能骨神经调节。胫后神经刺激（PTNS）需要在内踝和后胫骨的边缘在后胫神经的部位插入5厘米的细针。一项研究报告了后胫神经刺激在18名患者中的疗效,5项研究报道了150例患者进行了能神经刺激。所有研究均表明患者的症状和QoL有所改善。需要注意，两种形式的神经调节均是侵入性操作并且存在相关的
21、潜在风险。（六）手术治疗对于难治性BPS,手术治疗是的最后一线治疗。全膀胱切除术，Supratrigonal膀胱切除术与膀胱扩容形式的尿流改道，肠或Supratrigonal膀胱切除术，和原位新膀胱成形术，可能需要间歇性自我导尿，并且患者术后可能出现持续性的盆腔疼痛。回肠尿道的尿流改道不需要间歇性自我导尿。回顾性观察性研究中,47例患者例实施了重建手术,包括膀胱切除术，回肠造口术和尿流改道术，平均89个月的随访期，发现82%的Hunner病变患者手术后症状缓解，无病变患者症状缓解率仅仅23%七、不推荐的治疗方法（一）口服羟嗪、口服硫酸戊聚糖多（PPSX一个随机对照研究中,31名患者每天口服精确
22、的10-5Omg羟嗪治疗3周,然后增加至最高有效剂量治疗21周，同时建立对照组。结果显示治疗组有效率31%,对照组有效率为20%,两者没有显著的统计学差异。PPS被认为可以修复损坏的粘多糖层，其有膀胱粘膜的保护机制作用。一项纳入368例患者的随机对照研究表明，口服PPS组和口服安慰剂组之间的有效率没有显著的统计学意义。PPS的不良反应有腹泻，呕吐，直肠出血和脱发。具于此研究及PPS的不良反应，不再推荐PPS作为BPS的治疗方法。（二）长期口服抗生素。长期口服抗生素不应作为可选治疗。一项随机对照研究中报道了50例患者随机接受18周的抗生素治疗（利福平加上一系列抗生素，如多西环素，红霉素，甲硝理，
23、克林霉素，阿莫西林和环丙沙星各3周）或安慰剂治疗。在治疗组中症状改善率为48%,而安慰剂组症状改善率为24%,但两者并无统计学差异。由于治疗组中的不良反应率高达80%,不推荐该治疗方案。（三）膀胱内灌注树脂毒素。在一篇系统综述回顾了8项随机对照研究，评价了膀胱内灌注树脂毒素的有效性，结果未出现明显的症状改善，且可引起疼痛，从而降低了治疗的依从性。（四）膀胱内灌注卡介苗。在两项随机对照研究共纳入282名患者，研究膀胱内灌注卡介苗的有效性，研究设计了对照组。虽然这种方法可能是有效的，但是存在大量的不良反应，如关节痛，头痛和感染。（五）膀胱水扩张。高压，长时间的膀胱水扩张，压力80-100厘米水柱以
24、上，超过10分钟可能导致脓毒症或膀胱破裂。两项观察性研究显示其有效率波动较大，在22%和67%之间，在每项研究中至少有一例发生膀胱破裂。这种治疗风险远远高于其获益。（六）不推荐长期口服糖皮质激素治疗，因为其长期不良反应较大。八长期治疗和预后由于难以将症状控制到患者满意的程度，难以制定随访的具体时间,应当制定个体化的随访计划，随访疗效，对生活质量的和影响，其他合并症的影响。由于此类女性患者常常较为年轻，往往有生育计划，常常担心疾病及治疗手段或药物对妊娠的影响以及妊娠对疾病的影响。因此需要进一步讨论疾病与妊娠的关系，对于有妊娠要求的妇女,应当告知妊娠对BPS症状严重程度的影响是不确定的。关于妊娠期
25、间可能出现的症状改变的相关信息目前较少。IC协会在1989年对患者进行了一项关于症状和妊娠关系的调查，自称症状较轻的患者症状在怀孕期间逐渐缓慢恶化，持续到产后6个月。相比之下，哪些自称症状较重的患者症状从妊娠中期开始明显改善症状，持续达产后6个月，甚至整个母乳喂养期间。BPS不受分娩方式的影响。另一项研究发现只有7%的患者BPS症状在怀孕期间有所改善。目前认为妊娠BPS治疗选择口服阿米替林和膀胱内肝素是安全的。二甲亚飒在动物研究中是致畸的，妊娠期间不应使用二甲亚碉治疗。一项前瞻性研究中，12名患者进行二甲亚飒灌注治疗（每2周一次，持续12周）所有的患者症状均得到缓解。二甲亚飒治疗后6个月至5年
26、后患者妊娠。9名患者在整个怀孕期间症状持续明显缓解。其他3名患者症状加重，其中2名患者因为症状严重而终止了妊娠。因为这些患者病情比-般BPS群体更均一，所有患者膀胱活检均有慢性炎症,运用二甲亚碾治疗后的症状均有明显缓解，但不清楚这项研究的结果是否适用于一般BPS人群。目前已知二甲亚飒在动物实验中是致畸的，但动物研究显示风险较大，被美国食品和药品管理局评级为C级。因此，在常用的口服治疗药物中，阿米替林在妊娠患者中使用风险最低。肝素不能从膀胱或通过胎盘吸收，并且不能通过母乳排泄，目前认为是最安全的膀胱内治疗药物。利多卡因能够穿过胎盘，目前尚没有关于胎儿持续暴露的安全性的信息。目前尚未知皮质类固醇灌注治疗的膀胱内吸收情况,其是否致畸也不明确，但其对下丘脑-垂体-卵巢轴的可能存在长期影响。能神经刺激治疗对胎儿的影响目前尚未知的，因此妊娠期间不应行该治疗。在少数情况下，同一家庭的多人患有BPS,提示该疾病可能有遗传倾向，但是目前尚无确凿证据。目前认为大多数患者不会此疾病遗传给下一代.综上而言膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎是泌尿外科的难治性疾病，制定单一，标准化，可靠的评估量表，寻找可靠的诊断标记物，寻找有效的治疗方法，探索心理治疗在疾病治疗作用，以及寻找预后的治疗都将是进一步研究方向。
